ETINILESTRAD IBSA 25CPR 10MCG -Avvertenze e precauzioni

Valgono per il medicinale, in quanto estrogeno da utilizzarsi preferenzialmente in associazione con progestinici, tutte le precauzioni d’impiego sia degli estrogeni, sia delle associazioni estroprogestiniche. Prima di iniziare il trattamento è necessario escludere la gravidanza. La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari. La TOS non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiaca coronarica. Nel trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS dovrebbe essere iniziata solo se la sintomatologia influisce negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi il rapporto rischio/ beneficio relativo all’utilizzo della TOS deve essere sempre soppesato attentamente tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi ulteriori con il procedere della terapia, e rivalutato almeno annualmente. La terapia dovrebbe essere proseguita solo fino a che i benefici superino i rischi. In particolare, quando viene preso in considerazione l’uso della TOS in donne che non presentino i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative. L’evidenza sui rischi associati con la TOS nel trattamento della menopausa precoce è limitata. Tuttavia, nelle donne più giovani, a causa del basso livello di rischio assoluto, il rapporto rischio/beneficio può essere più favorevole rispetto che in donne più anziane. Esame medico e controlli successivi Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi, seno e mammelle), che tenga in considerazione la storia clinica e le controindicazioni e le avvertenze per l’uso. Durante il trattamento con ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento avvenuto nel loro seno (vedere qui di seguito la sezione "Tumore della mammella"). Indagini cliniche, inclusi adeguati strumenti di imaging come, ad es. la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente adottati e le necessità cliniche del singolo caso. Un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere eseguita periodicamente. Condizioni che richiedono un particolare controllo Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con Etinilestradiolo IBSA Farmaceutici Italia: – leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi; – anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); – fattori di rischio per tumori estrogeno–dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario); – ipertensione; – epatopatie (es. adenoma epatico); – diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; – colelitiasi; – emicrania o cefalea grave; – lupus eritematoso sistemico; – anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito); – epilessia; – asma bronchiale; – otosclerosi; – ipertrigliceridemia; – insufficienza cardiaca o renale. Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: – ittero o deterioramento della funzione epatica; – aumento significativo della pressione arteriosa; – insorgenza di cefalea di tipo emicranico; – improvvisi disturbi della vista o dell’udito o altri disturbi della percezione; – segni e sintomi di tromboembolia arteriosa o venosa; – gravidanza. Iperplasia e carcinoma endometriale Nelle donne con utero intatto il rischio d’iperplasia e di carcinoma endometriale aumenta in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per periodi prolungati. L’incremento riportato di rischio di carcinoma endometriale nelle donne trattate con soli estrogeni aumenta circa dalle 2 alle 12 volte rispetto alle donne non trattate, e ciò sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento tale rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni. L’aggiunta di un progestinico assunto ciclicamente per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia continua combinata estrogeni–progestinici nelle donne non isterectomizzate previene l’eccesso di rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale associato alla TOS con soli estrogeni. Per dosi orali di estradiolo >2 mg, di estrogeni equini coniugati >0.625 mg e cerotti transdermici >50 mcg/die non è stata dimostrata la sicurezza dell’aggiunta di un progestinico a livello endometriale. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio. L’iperplasia adenomatosa atipica dell’endometrio deve essere trattata prima di avviare la terapia estrogenica. Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni è pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad intervento chirurgico per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua. Tumore della mammella L’evidenza complessiva suggerisce un aumentato rischio di tumore mammario in donne che assumono combinazioni estro–progestiniche ed eventualmente anche soli estrogeni come TOS, che dipende dalla durata della terapia. Nel caso della terapia combinata estro–progestinica • lo studio randomizzato–controllato verso placebo Womens’s Health Iniziative (WHI) ed altri studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio aumentato di tumore mammario in donne che hanno ricevuto combinazioni estro–progestiniche come TOS, rischio che diventa evidente dopo circa 3 anni di utilizzo (vedere paragrafo 4.8). Nel caso della terapia con soli estrogeni • lo studio WHI non ha evidenziato un aumento di rischio di tumore mammario in donne isterectomizzate sottoposte a TOS con soli estrogeni. Studi osservazionali hanno soprattutto riportato un piccolo incremento del rischio che venga diagnosticato un carcinoma mammario, che è sostanzialmente minore di quello riscontrato nelle pazienti trattate con combinazioni estro–progestiniche. IL rischio eccessivo diviene evidente entro pochi anni dall’uso e aumenta con la durata del trattamento con TOS, ma ritorna ai valori di base nel corso di pochi anni (al massimo 5) dall’interruzione del trattamento. Nello studio epidemiologico Million Women Study (MWS) il rischio relativo di sviluppare un carcinoma mammario con estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo era maggiore se veniva aggiunto un progestinico sia in modo sequenziale, sia continuo, e indipendentemente dal tipo di progestinico utilizzato. Non si sono evidenziate differenze nel rischio tra le diverse vie di somministrazione. Nel WHI l’utilizzo di una terapia continua combinata con estrogeni equini coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MPA) risultava associata ad un tipo di carcinoma mammario di dimensioni leggermente più grandi e con metastasi linfonodali più frequenti rispetto al placebo. Dagli studi epidemiologici emerge che i tumori mammari insorti in donne che hanno fatto o fanno uso di TOS sembrano di natura meno invasiva di quelli insorti in donne non sottoposte a TOS. Le donne i cui tumori mammari si sviluppano dopo TOS tendono ad avere tumori che sembrano essere meno aggressivi rispetto a quelli sviluppatisi nelle donne che non hanno ricevuto TOS. L’aumento del rischio viene riscontrato principalmente nelle donne di costituzione corporea magra o normale. Sebbene le donne obese siano a maggior rischio di sviluppare un tumore della mammella, la TOS non aumenta ulteriormente questo rischio. La TOS, specialmente se effettuata con un trattamento estro–progestinico determina un aumento della densità delle immagini mammografiche. Ciò può rendere più difficile il riconoscimento radiologico del carcinoma mammario. Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta–analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso il WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso Prima di prescrivere estroprogestinici è necessario effettuare una ricerca sistematica sulla presenza di fattori di rischio di malattia tromboembolica arteriosa e venosa e prendere in considerazione le controindicazioni e le precauzioni d’uso. La terapia deve essere interrotta se si presentano sintomi premonitori di imminenti complicazioni: cefalee intense insolite, disturbi visivi, pressione arteriosa elevata, segni clinici di flebite ed embolia polmonare. La TOS è associata ad un aumento del rischio di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare, pari a 1.3–3 volte. Il verificarsi di tale eventi è più probabile nel primo anno di TOS che in seguito (vedere paragrafo 4.8). Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2–3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2–6 casi (migliore stima = 4) per 1000 donne di età 50–59 anni e 5–15 casi (migliore stima = 9) per 1000 donne di età 60–69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi. Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: – l’uso di estrogeni; – l’età avanzata; – storia familiare o personale di tromboembolismo venoso; – l’obesità grave (BMI>30 kg/m²); – periodo gravidanza/postparto; – l’ipertensione; – l’iperlipemia; – l’abitudine al fumo; il fumo di sigaretta aumenta il rischio relativo di trombosi arteriosa (ictus, infarto del miocardio). Tale rischio aumenta con l’età e con il numero di sigarette fumate. Per questa ragione, le donne di età superiore ai 35 anni che usano estroprogestinici in associazione devono essere fermamente avvertite di non fumare; – immobilizzazione prolungata, grave trauma o interventi chirurgici maggiori; – lupus eritematoso sistemico (LES); – cancro; – anemia falciforme; – diabete mellito. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso. Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti in fase post–operatoria, si deve porre una scrupolosa attenzione all’applicazione di misure di profilassi atte a prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso conseguente ad intervento chirurgico. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale e di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4–6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna. Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso, o stati trombofilici accertati, hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in questi pazienti. In donne che non hanno un’anamnesi personale di tromboembolismo ma che hanno un parente di primo grado con una storia di trombosi in giovane età, o di aborto spontaneo ricorrente devono essere sottoposte a screening per escludere una predisposizione alla trombosi, tenendo in debita considerazione i limiti di tale screening (solo una parte dei difetti trombofilici possono essere identificati mediante screening). Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato (vedere paragrafo 4.3). Se viene identificato un difetto trombofilico all’interno dei membri familiari o se il difetto è "grave" (es. carenze di antitrombina, proteina S o proteina C o combinazioni), la TOS è controindicata. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un’accurata valutazione del rapporto beneficio–rischio della TOS. Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto col proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea). Patologia cardiaca coronarica (CAD) Gli studi randomizzati controllati non hanno evidenziato alcun beneficio cardiovascolare o in termini di protezione nei confronti dell’infarto del miocardio nelle donne, con o senza CAD esistente, che hanno ricevuto TOS combinata estro–progestinica o TOS con soli estrogeni. Studi clinici di grandi dimensioni mostrano un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Terapia combinata estrogeni–progestinici Nella TOS combinata con estrogeni e progestinici il rischio relativo di CAD è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto di CAD è fortemente dipendente dall’età, il numero di nuovi casi di CAD dovuti all’uso combinato di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne in buona salute prossime alla menopausa, ma aumenta con l’età più avanzata. TOS con soli estrogeni Dati ottenuti da studi controllati randomizzati non hanno rivelato nessun aumento del rischio di CAD in donne isterectomizzate in terapia con soli estrogeni. Per altri tipi di medicinali utilizzati nella TOS, i dati da studi randomizzati controllati riguardanti l’eventuale beneficio su morbilità e mortalità cardiovascolare sono limitati. È pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri medicinali. Ictus ischemico La terapia combinata estro–progestinica e quella con soli estrogeni sono associate ad un incremento di rischio di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o con la durata del periodo dall’inizio della menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus è strettamente correlato all’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso di terapia ormonale sostitutiva aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.8). Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI–trial) mostra, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non usano TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi addizionali sia di 0–3 (migliore stima = 1) per 1000 donne di 50–59 anni, e di 1–9 (migliore stima = 4) per 1000 donne di 60–69 anni. Non è noto se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri medicinali. Altre condizioni È stata riportata trombosi della retina in pazienti che assumevano estrogeni. Se si verifica un’improvvisa parziale o completa perdita della vista o un’improvvisa manifestazione di proptosi, diplopia o emicrania o se un esame rivela papilledema o lesioni vascolari della retina, interrompere immediatamente la terapia, in attesa della diagnosi. Un aumento della pressione arteriosa è stato segnalato in donne che assumevano estroprogestinici. Tali valori elevati normalmente si regolarizzano dopo la sospensione del trattamento. Gli estrogeni/progestinici possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con danno della funzionalità epatica. In caso di anamnesi di ittero colestatico associato a gravidanza o ad un precedente trattamento con estrogeni è necessario un attento controllo medico e, in caso di ricomparsa, la terapia va sospesa. Alcuni studi hanno evidenziato un aumento del rischio di malattia della cistifellea, confermata chirurgicamente nelle donne che utilizzano estroprogestinici orali. Tuttavia, studi più recenti dimostrano che il rischio di insorgenza di malattia della colecisti dovrebbe essere minimo. Con l’uso di estroprogestinici è stata segnalata in alcune pazienti l’insorgenza di depressione grave. In queste circostanze è necessario interrompere il trattamento. Donne con storia di depressione devono essere tenute sotto stretto controllo medico e il trattamento deve essere sospeso se si presenta una depressione di grado serio. Poiché il trattamento cronico con estrogeni può influenzare il metabolismo del calcio e del fosforo, ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattie metaboliche delle ossa associate ad ipercalcemia. Una pre–esistente fibromatosi uterina può aggravarsi durante la terapia estrogena, perciò le pazienti devono essere esaminate ad intervalli regolari. Poiché alcuni test di funzionalità epatica ed endocrina possono essere influenzati dalla terapia estrogena, ove ciò avvenga, i test stessi devono essere ripetuti dopo che la somministrazione di estrogeno è stata sospesa per un ciclo. Il trattamento con estroprogestinici andrà segnalato nel caso si rendesse necessaria l’effettuazione di esami istologici. Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutate. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poiché i livelli circolanti di principio attivo si prevedono aumentati. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di importanti aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina che lega l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante misurato tramite la quantificazione dello iodio (sierico) legato alle proteine (PBI test), i livelli di T4 (metodo su colonna o RIA) o di T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T3 e T4 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive rimangono inalterate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa I antitripsina, ceruloplasmina). L’uso di TOS non migliora la funzione cognitiva. C’è qualche evidenza di un aumentato rischio di probabile demenza senile in donne che iniziano un trattamento continuo di TOS con terapia combinata o con soli estrogeni dopo i 65 anni. Non è noto se queste evidenze siano applicabili a donne in postmenopausa più giovani o ad altri prodotti utilizzati per la TOS. Avvertenze relative ad alcuni eccipienti ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 10 mcg compresse gastroresistenti contiene: • lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale. • E110. Può causare reazioni allergiche. ETINILESTRADIOLO IBSA Farmaceutici Italia 50 – 100 – 1000 mcg compresse gastroresistenti contiene: • lattosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.