Gli effetti indesiderati gravi associati all’uso di terapia ormonale sostitutiva sono menzionati anche nel paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego". Tabella delle reazioni avverse La tabella che segue riporta gli effetti indesiderati come riportato nelle utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva (HRT) per classificazione sistemica organica MedDRA (MedDRA SOC).

Classificazione per sistemi e organi	Comuni (≥1/100; <1/10)	Non comuni (≥1/1000; <1/100)	Rari (³ 1/10,000;<1/1000)
Disturi del sistema immunitario		Reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento di peso o diminuzione di peso
Disturbi psichiatrici		Umore depresso	Ansia, diminuzione della libido o aumento della libido
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Capogiri	Emicrania
Patologie dell’occhio		Disturbi della vista	Intolleranza alle lenti a contatto
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, nausea	Dispepsia	Gonfiore, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazioni cutanee, pruriti	Eritema nodoso, orticaria	Irsutismo, acne
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Crampi muscolari
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Sanguinamento uterino/vaginale incluso spotting	Dolore al seno, tensione mammaria	Dismenorrea, perdite vaginali, sindrome premestruale– ingrandimento del seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	––	Edema	Fatica

Il termine MedDRA più adatto è usato per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate. Rischio di cancro della mammella • Nelle donne che assumono la terapia combinata estrogeni–progestinici per oltre 5 anni è stato riportato un rischio di diagnosi di cancro della mammella fino a due volte superiore. • Ogni aumento del rischio tra le donne che assumono la terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore a quello osservato in chi assume la combinazione di estrogeni e progestinici. • Il livello di rischio dipende dalla durata e dall’uso (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). • Di seguito sono illustrati i risultati del maggiore studio randomizzato controllato con placebo (lo studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS). Studio Million Women Study - Rischio aggiuntivo stimato di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Casi aggiuntivi ogni 1000 non utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni*	Rischio relativo	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (IC 95%)
TOS a base di soli estrogeni
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
Combinazione di estrogeni e progestinici
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
* Tratto da tassi di incidenza sui dati di riferimento nei paesi sviluppati. # Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta all’aumentare della durata della terapia. Nota: poiché l’incidenza di base del cancro alla mammella è diversa nei paesi della UE, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro alla mammella varierà proporzionalmente.

Studi US WHI - Rischio aggiuntivo di cancro della mammella dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (IC 95%)
Solo estrogeni CEE
50–79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	–4 (–6 - 0)*3
Combinazione di estrogeni e progestinici CEE+MPA§
50–79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)
* Studio WHI in donne senza utero, che non ha mostrato un aumento di cancro al seno.
§Quando l’analisi è stata limitata alle donne che non avevano assunto la TOS prima dello studio, non è emerso un aumento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle non utilizzatrici.

Rischio di carcinoma endometriale Donne in postmenopausa con utero integro Il rischio di carcinoma endometriale è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato in quanto aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). A seconda della durata dell’uso della terapia a base di soli estrogeni, l’aumento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni. Aggiungendo un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni ogni ciclo si può prevenire questo aumento di rischio. Nello studio MWS, l’uso per 5 anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR 1,0 (0,8–1,2)). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni e o di estro–progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta–analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31–1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata a un rischio relativo 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ossia una trombosi venosa profonda o un’embolia polmonare. Il verificarsi di questo tipo di evento è più probabile nel primo anno di TOS (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). Di seguito sono illustrati i risultati degli studi WHI. Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS
Solo estrogeni per via orale*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)
Combinazione di estrogeni e progestinici per via orale
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)
* Studio in donne senza utero.

Rischio di malattia coronarica • Il rischio di malattia coronarica aumenta lievemente nelle utilizzatrici della TOS combinata estrogeni–progestinici di età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). Rischio di ictus ischemico • La terapia a base di soli estrogeni e la terapia combinata con estrogeni–progestinici sono associate a un rischio relativo di ictus ischemico fino a una volta e mezza superiore. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’assunzione della TOS. • Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata della terapia, tuttavia, poiché il rischio basale dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenta con l’età, vedere paragrafo 4.4 "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego". Studi WHI combinati - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico^*dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza ogni 1000 donne del braccio placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo e IC 95%	Casi aggiuntivi ogni 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni
50–59	8	1,3 (1,1 1,6)	3 (1–5)
* Non è stata fatta distinzione tra ictus ischemico ed emorragico.

Sono state riscontrate altre reazioni avverse legate alla terapia a base di estrogeni/progestinici: • Malattie della cistifellea. • Disordini cutanei e sottocutanei: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare. • Probabile demenza oltre i 65 anni di età (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego"). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili