Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più comunemente per tacrolimus (verificatesi in > 10% dei pazienti) sono tremore, compromissione renale, stato di iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia, infezioni, ipertensione e insonnia. Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Infezioni ed infestazioni Spesso i pazienti che ricevono tacrolimus sono maggiormente a rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi). Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi in forma sia generalizzata che localizzata. Casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC, sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei. Disturbi del sistema immunitario In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza delle reazioni avverse
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico		anemia, trombocitopenia, leucopenia, anomalie nell'ematocrito, leucocitosi	coagulopatie, pancitopenia, neutropenia, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento	porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia, microangio patia trombotica		aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica
Patologie endocrine				irsutismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	diabete mellito, condizioni iperglicemiche, iperkaliemia	anoressia, acidosi metabolica, altre alterazioni degli elettroliti, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, ipomagnesemia, ipokaliemia, ipocalcemia, calo dell'appetito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipofosfatemia	disidratazione, ipoglicemia, ipoproteinemia, iperfosfatemia
Disturbi psichiatrici	insonnia	stato confusionale e disorientamento, depressione, sintomi di ansia, allucinazioni, disturbi mentali, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubi	disturbi psicotici
Patologie del sistema nervoso	cefalea, tremore	disturbi del sistema nervoso, convulsioni, alterazioni della coscienza, neuropatie periferiche, capogiri, parestesia e disestesia, compromissione della capacità di scrivere	encefalopatia, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, coma, alterazioni dell'espressione verbale e del linguaggio, paralisi e paresi, amnesie	ipertono	miastenia
Patologie dell’occhio		disturbi oculari, visione offuscata, fotofobia	cataratta	cecità		neuropatia ottica
Patologie dell’orecchio e del labirinto		tinnito	ipoacusia	sordità neurosensoriale	compromissione dell'udito
Patologie cardiache		coronaropatia ischemica, tachicardia	insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari e arresto cardiaco, aritmie sopraventricolari, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, palpitazioni	versamento pericardico
Patologie vascolari	ipertensione	eventi tromboembolici e ischemici, disturbi ipotensivi vascolari, emorragia, disturbi vascolari periferici	trombosi venosa profonda dell'arto, shock, infarto
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		disturbi del parenchima polmonare, dispnea, versamento pleurico, tosse, faringite, congestione nasale e infiammazione	insufficienza respiratoria, disturbi dell'apparato respiratorio, asma	sindrome da distress respiratorio acuta
Patologie gastrointestinali	diarrea, nausea	segni e sintomi gastrointestinali, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, ascite, stomatite e ulcera, stipsi, segni e sintomi di dispepsia, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli	pancreatite acuta e cronica, peritonite, ileo paralitico, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico	pseudocisti pancreatica, ileo subocclusivo
Patologie epatobiliari		disordini delle vie biliari, danno epatocellulare ed epatite, colestasi e ittero		malattia venoocclusiva epatica, trombosi dell'arteria epatica	insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		rash, prurito, alopecia, acne, aumentata sudorazione	dermatite, fotosensibilità	necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)	sindrome di Stevens-Johnson
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		artralgia, lombalgia, crampi muscolari, dolore agli arti	artropatie	diminuzione della mobilità
Patologie renali e urinarie	danno renale	Insufficienza renale, insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, necrosi tubulorenale, anomalie urinarie, oliguria, sintomi uretrali e vescicali	sindrome emolitica uremica, anuria		nefropatia, cistite emorragica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			dismenorrea e sanguinamento uterino
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		disturbi febbrili, dolore e sensazione di fastidio, stati di astenia, edema, alterazione della percezione della temperatura corporea	sindrome similinfluenzale, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, insufficienza multiorgano, sensazione di oppressione toracica, intolleranza alla temperatura	cadute, ulcera, costrizione toracica, sete	aumento del tessuto adiposo
Esami diagnostici	anomalie nei test di funzionalità epatica	aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento ponderale	aumento dell'amilasi, esami ECG alterati, esami del polso e della frequenza cardiaca alterati, calo ponderale, aumento della lattato deidrogenasi ematica		anomalie nell'ecocardiogramma
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		disfunzione da trapianto primario

Sono stati osservati errori di terapia, compresa la sostituzione involontaria non intenzionale o senza supervisione di formulazioni di tacrolimus a rilascio immediato o a rilascio prolungato. Sono stati segnalati alcuni casi associati di rigetto del trapianto. Negli studi clinici fra pazienti sottoposti a trapianto di rene in terapia con Envarsus, le reazioni avverse più frequenti (insorte il almeno il 2% dei pazienti) sono state: tremori, diabete mellito, aumento della creatinina ematica, infezione alle vie urinarie, ipertensione, infezione da virus BK, compromissione renale, diarrea, tossicità a vari agenti e tossicità nefrotossica. È noto il verificarsi di tutte queste reazioni nella rispettiva popolazione di pazienti in terapia immunosoppressiva. Nel complesso, non sembrano esservi differenze significative nell'andamento degli eventi avversi con sospetto rapporto causale con il farmaco in studio, fra Envarsus in monosomministrazione giornaliera e tacrolimus capsule a rilascio immediato (Prograf). Tra le reazioni avverse insorte con maggior frequenza (in almeno il 2% dei pazienti) negli studi clinici su pazienti sottoposti a trapianto epatico in terapia con Envarsus vi sono state: tremori, cefalea, spossatezza, ipekaliemia, ipertensione, insufficienza renale, aumento della creatinina ematica, capogiro, epatite C, spasmi muscolari, infezione da tigne, leucopenia, sinusite e infezione delle vie respiratorie superiori (upper respiratory tract infections, URTI). È noto il verificarsi di tutte queste reazioni nella rispettiva popolazione di pazienti in terapia immunosoppressiva. Come nel caso dei pazienti sottoposti a trapianto di rene, non sembrano esservi differenze di rilievo nell'andamento delle reazioni avverse sospette, fra Envarsus in monosomministrazione giornaliera e tacrolimus capsule a rilascio immediato (Prograf). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.