ENDOXAN BAXTER INIET 1FL 1G -Avvertenze e precauzioni

I fattori di rischio per le tossicità della ciclofosfamide e le loro conseguenze descritte in questo e negli altri paragrafi possono costituire delle controindicazioni se il medicinale non è utilizzato per trattamenti di condizioni a rischio vita. In queste situazioni è necessario una valutazione individuale del rapporto rischi/benefici attesi. AVVERTENZE Tossicità renali e delle vie urinarie • Durante la terapia con ciclofosfamide sono state segnalate cistite emorragica, pielite, uretrite ed ematuria. Si possono sviluppare anche ulcerazione/necrosi della vescica, fibrosi/contrattura e tumori secondari. • L’urotossicità può richiedere l’interruzione del trattamento. • In caso di fibrosi, emorragia o tumori secondari può essere necessaria una cistectomia. • Sono stati segnalati casi di urotossicità con esiti fatali. • Può manifestarsi urotossicità in trattamenti con ciclofosfamide sia a breve che a lungo termine. E’ stata segnalata cistite emorragica dopo una dose singola di ciclofosfamide. • Una radioterapia o un trattamento con busulfano successivo o concomitante possono aumentare il rischio di cistite emorragica indotta da ciclofosfamide. • Generalmente la cistite è inizialmente sterile ma può verificarsi una colonizzazione microbica secondaria. • Prima di iniziare la terapia, sarà necessario eliminare o correggere le ostruzioni del tratto urinario efferente, cistiti e infezioni. • Un’adeguata terapia con Uromitexan (INN: mesna) o una forte idratazione possono ridurre considerevolmente la frequenza e la gravità della tossicità per la vescica. Assicurarsi che i pazienti svuotino la vescica ad intervalli regolari. • Se durante il trattamento con Endoxan Baxter dovesse comparire una cistite associata a micro o macroematuria, sospendere la terapia con Endoxan Baxter fino a normalizzazione. Generalmente questo accade dopo pochi giorni dalla sospensione del medicinale ma la cistite può anche persistere. • Generalmente in caso di cistite emorragica grave è necessario interrompere il trattamento con Endoxan Baxter. • La ciclofosfamide è stata anche associata con nefrotossicità compresa necrosi tubulare. • In associazione con la somministrazione di ciclofosfamide sono stati segnalati iponatremia associata ad un aumento dell’acqua corporea totale, intossicazione acuta da acqua ed una sindrome simile alla SIADH (sindrome di secrezione insufficiente dell’ormone antidiuretico). Sono stati segnalati anche esiti fatali. • I pazienti con funzione renale compromessa dovranno essere controllati attentamente durante il trattamento con Endoxan Baxter per la presenza di eritrociti e altri segni di uro/nefrotossicità (far riferimento anche alle "Raccomandazioni per la correzione del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica o renale" al paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione"). Mielosoppressione, Immunosuppressione, Infezioni In generale, Endoxan Baxter, come tutti gli altri citostatici, dovrà essere impiegato con la massima attenzione in soggetti deboli o anziani, e in soggetti che sono stati precedentemente sottoposti a radioterapia. Anche i soggetti con sistema immunitario indebolito, per esempio soggetti con diabete mellito, alterazioni epatiche o renali croniche, devono essere tenuti sotto stretta osservazione. • Il trattamento con la ciclofosfamide può causare mielosoppressione e una significativa soppressione della risposta immunitaria. • E’ prevedibile una forte mielosoppressione, soprattutto in pazienti che hanno precedentemente subito trattamenti chemioterapici e/o radioterapia o in pazienti con funzione renale compromessa. • La mielosoppressione indotta dalla ciclofosfamide può causare leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associata ad un rischio più elevato di fenomeni emorragici) e anemia. • Una grave immunosoppressione ha portato ad infezioni gravi, talvolta fatali. Sono stati segnalati anche sepsi e shock settico. Le infezioni segnalate con la ciclofosfamide includono sia polmoniti che altre infezioni di origine batterica, fungina, virale, protozoica e parassitica. • Infezioni latenti possono essere riattivate. E’ stata segnalata riattivazione per varie infezioni di origine batterica, fungina, virale, protozoica e parassitica. • Le infezioni devono essere trattate in modo appropriato. • A discrezione del medico curante, in alcuni casi di neutropenia può essere indicata una profilassi antimicrobica. • In caso di febbre neutropenica e/o leucopenia, come profilassi dovranno essere somministrati antibiotici e/o antimicotici. • Se necessario, la ciclofosfamide deve essere usata con cautela nei pazienti con una grave insufficienza della funzione del midollo osseo e nei pazienti con grave immunosoppressione. • Il trattamento con ciclofosfamide può non essere indicato o dovrebbe essere interrotto o il dosaggio ridotto nei pazienti che abbiano o sviluppino una grave infezione. • Teoricamente, la diminuzione della conta delle cellule ematiche periferiche e delle piastrine e il tempo necessario per il recupero è tanto maggiore quanto più è elevato il dosaggio. • La conta minore di leucociti e piastrine si ha normalmente a una–due settimane dall’inizio del trattamento. Il midollo osseo recupera con relativa rapidità e normalmente i valori ematici si normalizzano dopo circa 20 giorni. • Pertanto è opportuno che, durante il trattamento, tutti i pazienti eseguano un attento controllo ematologico con conta ematica eseguita regolarmente. – Prima di ogni somministrazione e ad appropriati intervalli, se necessario ogni giorno, dovranno essere controllati la conta dei globuli bianchi e delle piastrine e i valori di emoglobina. – I controlli leucocitari devono essere effettuati regolarmente durante il trattamento, ad intervalli di 5–7 giorni all’inizio del trattamento e ogni 2 giorni se la conta scende sotto 3000/mm³ (far riferimento anche al paragrafo 4.2 "Posologia e modo di somministrazione"). • Se non strettamente necessario Endoxan Baxter non dovrebbe essere somministrato a pazienti con una conta leucocitaria inferiore a 2.500/mcl e/o una conta piastrinica inferiore a 50.000/mcl. • Si raccomanda inoltre un regolare controllo del sedimento urinario per rilevare l’eventuale presenza di eritrociti.Cardiotossicità, Uso in pazienti con malattie cardiache • Durante il trattamento con ciclofosfamide sono state segnalate miocardite e miopericardite che possono essere accompagnate da significativa effusione pericardiaca e tamponamento cardiaco e che hanno portato ad insufficienza cardiaca congestizia grave, talvolta fatale. • L’esame istopatologico ha mostrato principalmente miocardite emorragica. Come effetto secondario a miocardite emorragica e necrosi miocardica si è verificato emopericardio.• E’ stata rilevata tossicità acuta cardiaca con una dose singola di meno di 20 mg/kg di ciclofosfamide. • A seguito dell’esposizione a regimi di trattamento che comprendono la ciclofosfamide, sono state segnalate aritmie supraventricolari (comprese fibrillazione e flutter atriale) così come aritmie ventricolari (incluse gravi allungamenti del QT associati a tachiaritmia ventricolare) in pazienti con o senza altri sintomi di cardiotossicità. • E’ stato dimostrato che l’utilizzo di alte dosi di ciclofosfamide in pazienti di età avanzata e in pazienti che avevano effettuato una precedente radioterapia alla regione cardiaca e/o il concomitante trattamento con antracicline e pentostatina o altri agenti cardiotossici (far riferimento al par. 4.5) possono intensificare l’effetto cardiotossico di Endoxan Baxter. In tale contesto, sarà necessario effettuare regolarmente un controllo elettrolitico e prestare particolare attenzione ai pazienti con un’anamnesi di disturbi cardiaci. Tossicità polmonare • In concomitanza o successivamente al trattamento con ciclofosfamide sono state segnalate polmonite e fibrosi polmonare. Sono state segnalate anche patologie veno–occlusive polmonari e altre forme di tossicità polmonare. E’ stata segnalata tossicità polmonare che ha portato a insufficienza respiratoria. • Mentre l’incidenza della tossicità polmonare associata alla ciclofosfamide è bassa, la prognosi dei pazienti affetti è infausta. • L’insorgenza tardiva di polmoniti (più di 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con ciclofosfamide) sembra essere associata ad una mortalità particolarmente alta. La polmonite può insorgere anche anni dopo il trattamento con ciclofosfamide. • E’ stata segnalata tossicità polmonare acuta dopo una singola dose di ciclofosfamide. Tumori secondari • Come per la terapia citostatica in generale, anche il trattamento con ciclofosfamide comporta il rischio di tumori secondari e dei relativi precursori quali conseguenze tardive. • Aumenta il rischio di sviluppo di carcinoma del tratto urinario nonché di alterazioni mielodisplastiche che in parte progrediscono verso leucemie acute. Altri tumori segnalati dopo l’utilizzo di ciclofosfamide o trattamenti con ciclofosfamide comprendono linfoma, cancro alla tiroide e sarcomi. • In alcuni casi, il tumore secondario si è sviluppato vari anni dopo che il trattamento con ciclofosfamide era stato terminato. Sono stati segnalati tumori anche in seguito ad esposizione in utero. • Il rischio di tumore alla vescica può essere significativamente ridotto mediante prevenzione della cistite emorragica. Patologia veno–occlusiva del fegato • E’ stata segnalata una patologia veno–occlusiva del fegato (VOLD) in pazienti a cui è stato somministrata ciclofosfamide. • Il trattamento citoriduttivo in preparazione del trapianto di midollo osseo, che consiste in ciclofosfamide in combinazione con irradiazione integrale, busulfano o altri agenti, è stato identificato come il fattore maggiore di rischio di sviluppo della VOLD (far riferimento al par. 4.5). A seguito della terapia citoriduttiva, la sindrome clinica si sviluppa clinicamente da 1 a 2 settimane dopo il trapianto ed è caratterizzata da un rapido incremento ponderale, epatomegalia dolorosa, asciti e iperbilirubinemia/ittero. • Comunque è stato segnalato lo sviluppo graduale di VOLD in pazienti trattati a lungo termine con dosi immunosuppresive a basso dosaggio di ciclofosfamide. • Come complicazione della VOLD, si può sviluppare sindrome epatorenale ed insufficienza multiorganica. E’ stato segnalato un esito fatale per VOLD associata a ciclofosfamide. • I fattori di rischio che predispongono un paziente a sviluppare la VOLD con alte dosi di terapie citoriduttive comprendono: – disturbi preesistenti della funzione epatica – terapia radiante dell’addome e – basso punteggio di performance Genotossicità • Endoxan Baxter è genotossico e mutageno sia nelle cellule somatiche che in quelle germinali maschili e femminili. Pertanto, durante il trattamento con Endoxan Baxter le donne dovranno evitare gravidanze e gli uomini dovranno evitare di concepire bambini. • Gli uomini dovranno evitare di concepire bambini fino a 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento. • Gli studi sugli animali indicano che l’esposizione degli ovociti durante lo sviluppo follicolare può risultare in una minore percentuale di impianto e di gravidanze non a rischio ed in un maggior rischio di malformazioni. Questo effetto dovrebbe essere tenuto in considerazione in caso di fecondazione o gravidanza volontaria dopo il termine del trattamento con ciclofosfamide. La durata esatta dello sviluppo follicolare negli umani non è noto, ma può essere più lunga di 12 mesi. • Gli uomini e le donne sessualmente attivi dovranno utilizzare efficaci metodi di contraccezione durante tale periodo. Far riferimento anche al paragrafo 4.6. Effetto sulla fertilità • La ciclofosfamide interferisce con l’ovogenesi e la spermatogenesi. Potrebbe causare sterilità in entrambi i sessi. • Lo sviluppo della sterilità sembra dipendere dalla dose di ciclofosfamide, dalla durata della terapia e dallo stato della funzione gonadica al tempo del trattamento. • La sterilità indotta dalla ciclofosfamide può essere irreversibile in alcuni pazienti. Pazienti femminili • In una proporzione significativa di donne trattate con ciclofosfamide si sviluppa amenorrea, transitoria o permanente, associata a diminuzione di secrezione degli estrogeni e aumento della secrezione delle gonadotropine. • In particolare per le donne più mature l’amenorrea può essere permanente. • In associazione al trattamento con ciclofosfamide è stata segnalata anche oligomenorrea. • Le ragazze trattate con ciclofosfamide nella prepubescenza generalmente sviluppano normalmente le caratteristiche sessuali secondarie e hanno cicli regolari. • Le ragazze trattate con ciclofosfamide nella prepubescenza hanno successivamente concepito bambini. • Ragazze trattate con ciclofosfamide che hanno mantenuto la funzione ovarica dopo l’interruzione del trattamento hanno un rischio maggiore di sviluppare una menopausa prematura (interruzione del ciclo prima dei 40 anni). Pazienti maschili • Gli uomini trattati con ciclofosfamide possono sviluppare oligospermia o azospermia che sono normalmente associate ad un aumento della secrezione delle gonadotropine ma a secrezione normale di testosterone. • La potenza sessuale e la libido generalmente non sono compromesse in questi pazienti. • I ragazzi trattati con ciclofosfamide nella prepubescenza possono sviluppare normalmente le caratteristiche sessuali secondarie ma possono avere oligospermia o azoospermia. • Può presentarsi atrofia testicolare a vari livelli. • L’azoospermia indotta dalla ciclofosfamide è reversibile in alcuni pazienti, sebbene la reversibilità possa non presentarsi per vari anni dopo l’interruzione della terapia. • Uomini resi temporaneamente sterili dalla ciclofosfamide hanno in seguito concepito bambini. • Poichè il trattamento con Endoxan Baxter può aumentare il rischio di infertilità permanente negli uomini, questi ultimi dovranno essere informati sulla conservazione dello sperma prima del trattamento. Reazioni anafilattiche, sensibilità crociata con altri agenti alchilanti • Sono state segnalate reazioni anafilattiche incluse quelle con esiti fatali in associazione alla ciclofosfamide. • E’ stata segnalata una possibile sensibilità crociata con altri agenti alchilanti. Alterazione del processo di guarigione delle ferite • La ciclofosfamide può interferire con il normale processo di guarigione delle ferite. Alopecia • E’ stata segnalata alopecia che può presentarsi più comunemente all’aumentare del dosaggio. • L’alopecia può progredire a calvizie. • I capelli dovrebbero ricrescere dopo il trattamento con il medicinale o anche durante il trattamento sebbene possano essere differenti in consistenza e colore. Nausea e Vomito • La somministrazione di ciclofosfamide può causare nausea e vomito. • Dovrebbero essere tenute in considerazione le linee guida in vigore sull’uso di antiemetici per la prevenzione e il miglioramento di nausea e vomito. • L’alcool può aumentare gli effetti emetici e la sensazione di nausea indotti da ciclofosfamide; per tali motivi, il consumo di alcool deve essere evitato nei pazienti trattati con ciclofosfamide. Stomatiti • La somministrazione di ciclofosfamide può causare stomatiti (mucosite orale) • Dovrebbero essere tenute in considerazione le linee guida in vigore per la prevenzione e il miglioramento delle stomatiti. • Prestare particolare attenzione all’igiene orale per ridurre l’incidenza di stomatiti. Indagini diagnostiche Il livello di zuccheri nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici per poter tempestivamente adattare la terapia antidiabetica (far riferimento anche al paragrafo 4.5 "Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione") PRECAUZIONI D’USO Somministrazione paravenosa • Dal momento che l’effetto citostatico di Endoxan Baxter si esplica dopo la sua attivazione, che ha luogo principalmente nel fegato, c’è solo un minimo rischio di danneggiare i tessuti in caso di accidentale somministrazione paravenosa. Nota: Nel caso di accidentale somministrazione per iniezione paravenosa, interrompere immediatamente l’infusione, aspirare il liquido travasato con la cannula applicata e intervenire con altre misure appropriate, ad. es. irrigare la zona con soluzione salina ed immobilizzare l’estremità. Uso in pazienti con insufficienza renale In pazienti con insufficienza renale, soprattutto se grave, la minore eliminazione renale può risultare in un aumento dei livelli plasmatici della ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Questo può risultare in un aumento della tossicità e dovrebbe essere tenuto in considerazione nella determinazione del dosaggio per questo tipo di pazienti. Far riferimento anche al paragrafo 4.2. Uso in pazienti con insufficienza epatica Gravi insufficienze epatiche possono essere associate ad una minore attivazione della ciclofosfamide. Questo può alterare l’efficacia della terapia con ciclofosfamide e dovrebbe essere tenuto in considerazione nella determinazione del dosaggio e nell’interpretazione della risposta al dosaggio prescelto. L’abuso di alcol può aumentare il rischio di sviluppare disfunzioni epatiche. Uso in pazienti adrenalectomizzati Pazienti con insufficienza adrenale possono richiedere un aumento del dosaggio di sostituzione dei corticoidi se esposti allo stress derivante dalla tossicità di citostatici, inclusa la ciclofosfamide. Le compresse contengono lattosio, quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio; inoltre contiengono saccarosio, quindi non sono adatte per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome di malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi–isomaltasi.