Il trattamento con doxorubicina causa spesso effetti indesiderati, alcuni dei quali sono di gravità tale da richiedere un attento monitoraggio del paziente. La frequenza ed il tipo di effetti indesiderati sono influenzati dalla velocità di somministrazione e dalla dose. La soppressione del midollo osseo è un effetto avverso acuto limitante la dose, ma è generalmente transitoria. Le conseguenze cliniche della tossicità ematologica a carico del midollo osseo provocata da doxorubicina possono includere febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragie, ipossia tissutale o decesso. Nella quasi totalità dei pazienti si osservano nausea, vomito e alopecia. La somministrazione endovescicale può causare le seguenti reazioni avverse: ematuria, irritazione vescicale e uretrale, stranguria and pollachiuria. Queste reazioni hanno generalmente gravità moderata e breve durata. La somministrazione endovescicale di doxorubicina può talvolta causare la cistite emorragica, che può provocare una diminuzione della capacità della vescica. Lo stravaso può condurre a grave cellulite, vescicazione, tromboflebiti, linfangite e necrosi tissutale locale che può richiedere misure chirurgiche (inclusi innesti cutanei). Le frequenze sono definite usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Rara (≥1/10.000, <1/1.000) Molto rara (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

	Molto comune	Comune	Non comune	Rara	Molto rara	Non nota
Infezioni ed infestazioni			Sepsi. Setticemia.
Neoplasmi benigni e maligni			Leucemia linfocitica acuta. Leucemia mielogenica acuta. ****	Leucemia secondaria quando in combinazione con farmaci antineoplastici che danneggiano il DNA (vedi paragrafo 4.4). Sindrome da lisi tumorale
Disturbi del sangue e del sistema linfatico:	Mielosoppressione inclusa leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, anemia. *
Disordini del sistema immunitario				Reazioni anafilattiche
Disturbi endocrini					Amenorrea. Vampate. Oligospermia. Azoospermia.
Disordini del metabolismo e della nutrizione					Iperuricemia.
Disturbi oculari						Congiuntiviti/ cheratiti. Aumento della lacrimazione.
Patologie cardiache	Cardiotossicità.**	Cardiomiopatia congestizia (dilatativa) potenzialmente fatale (dopo una dose cumulativa di 550 mg/m²). tachicardia sinusale, tachicardia ventricolare tachi–aritmia, sopra–ventricolare e extra sistole ventricolare, bradicardia, aritmia. Riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra.			Modifiche aspecifiche dell’ECG (variazioni del tratto ST, basso voltaggio, intervalli QT prolungati). Casi isolati di aritmie potenzialmente fatali; insufficienza ventricolare sinistra acuta, pericardite, sindrome della pericardite–miocardite fatale. Blocco atrioventricolare, blocco di branca.
Patologie vascolari		Emorragie	Flebiti.		Tromboembolismo
Patologie Gastrointestinali	Disturbo gastrointestinale. *** Diarrea. Nausea e vomito. Mucositi, stomatiti, esofagiti.	Anoressia	Emorragia Gastrointestinale. Dolore addominale. Necrosi dell’intestino crasso con emorragia massiva e gravi infezioni.		Erosioni/ulcere gastriche. Ulcerazioni delle membrane mucose (bocca, faringe, esofago, tratto gastrointestinale). Iperpigmentazione delle membrane della mucosa orale.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche						Broncospasmo.
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo	Alopecia (dose–dipendente e nella maggior parte dei casi reversibile). Arrossamento. Foto–sensibilizzazione.	Reazioni di ipersensibilità locali nel campo delle radiazioni (âE.£reazione di recall da radiazioneâE._) Prurito.		Orticaria Esantema, Iperpigmentazione della pelle e delle unghie. Onicolisi. Stravaso (che può causare grave cellulite, vescicazione, tromboflebite, linfangite, e necrosi locale dei tessuti).	Eritemi acrali. Formazione di vescicole Eritrodisestesia palmo–plantare.	Cheratosi actinica.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo						Artralgia.
Patologie renali e urinarie	Colorazione rossa delle urine	Disuria. Cistite chimica a seguito di somministrazione endovescicale (con disturbi disurici, come irritazione vescicale, irritazione uretrale, disuria, stranguria, pollachiuria, ematuria, spasmi ventricolari, cistite emorragica).			Insufficienza renale acuta (casi isolati). Iper–uricemia e successiva nefropatia da acido urico a seguito della forte lisi tumorale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre.		Disidratazione	Brividi. Vertigini. Reazioni nel sito di iniezione (reazioni eritematose locali lungo la vena, dolore, flebite, flebo–sclerosi).
Patologie epatobiliari						Epatotossicità (che talvolta progredisce in cirrosi). Transitorio aumento degli enzimi epatici.
Procedure mediche e chirurgiche						Il danno dovuto alle radiazioni (pelle, polmoni, esofago, mucosa gastrointestinale,) in fase di guarigione può ricomparire dopo la somministrazione di doxorubicina.

* La mielosoppressione è uno degli effetti indesiderati dose–limitanti e può essere grave. Si manifesta principalmente in una riduzione della conta leucocitaria. La leucopenia è stata osservata in circa il 75% dei pazienti con un’adeguata riserva di midollo osseo che sono stati trattati con 60 mg/m² di BSA ogni 21 giorni. Anche neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono stati osservati, sebbene meno frequentemente. Le superinfezioni (molto frequenti) e le emorragie sono state ampiamente osservate in concomitanza con la comparsa della soppressione del midollo osseo. La mielosoppressione generalmente culmina dai 10 ai 14 giorni dopo la somministrazione della doxorubicina e si riduce tra il 21esimo ed il 28 esimo giorno nella maggior parte dei casi. Se compaiono, la trombocitopenia e l’anemia si verificano nello stesso periodo, ma sono generalmente meno gravi. (vedi paragrafo 4.4). ** La doxorubicina è cardiotossica. Il rischio che gli effetti indesiderati cardiotossici si manifestino è elevato durante e dopo la terapia con radiazioni della regione mediastinica, dopo il pre–trattamento con agenti potenzialmente cardiotossici (es: antracicline, ciclofosfamide), e nei pazienti anziani (con più di 60 anni) e pazienti con ipertensione arteriosa manifesta (vedere paragrafo 4.4). L’effetto cardiotossico della doxorubicina si può manifestare in due tipi: Tipo acuto Gli effetti indesiderati di tipo acuto principalmente si verificano entro le prime 24 – 48 ore dopo l’inizio della terapia, non sono dose dipendenti e sono caratterizzate dai seguenti sintomi: aritmia temporanea (frequente), in particolare tachicardia sinusale (frequente), ed estrasistoli ventricolari e sopraventricolari. Essi sono (molto raramente) caratterizzati da cambiamenti aspecifici dell’ECG (modifiche dell’intervallo ST, basso voltaggio e lunghi intervalli QT). Queste modifiche sono generalmente reversibili, e la loro comparsa non è una controindicazione all’uso ripetuto di doxorubicina. In ogni caso si possono verificare aritmie pericolose per la vita durante o poche ore dopo l’uso della doxorubicina. In casi isolati sono state segnalate insufficienza ventricolare acuta sinistra, pericardite o sindrome da pericardite–miocardite. Di tipo ritardato Gli effetti indesiderati di tipo ritardato sono manifestazioni di tossicità cumulative agli organi dose–dipendenti, che sono generalmente irreversibili e spesso fatali. Frequentemente si manifestano con una cardiomiopatia congestizia (dilatativa) con sintomi di insufficienza ventricolare sinistra entro pochi mesi dal termine della terapia. La cardiotossicità può tuttavia manifestarsi la prima volta parecchi anni dopo la cessazione della terapia; la sua incidenza aumenta con la dose cumulativa totale. (vedere paragrafo 4.4). *** Il potenziale emetogeno della doxorubicina è elevato; in circa l’80% dei pazienti si verificano nausea relativamente grave e vomito il primo giorno o nei giorni successivi (vedere paragrafo 4.4). Successivamente può comparire perdita di appetito (frequente) ed ulcerazione delle membrane mucose nella bocca, faringe, esofago e tratto gastrointestinale. In forme gravi questo può portare ad infezioni. La diarrea (molto frequente) si può verificare secondariamente ad un’inibizione della proliferazione dell’epitelio intestinale. In associazione alla terapia combinata con citarabina è stata segnalata necrosi dell’intestino crasso con emorragia massiva e gravi infezioni (non comune). Dopo la terapia con radiazioni, si possono verificare esofagiti durante la terapia con doxorubicina e possono portare a stenosi esofagee. **** Leucemia secondaria (talvolta) con o senza fase preleucemica è stata osservata in pazienti che erano stati trattati con antracicline (inclusa la doxorubicina). La leucemia secondaria insorge con maggiore frequenza se il farmaco viene somministrato in associazione ad agenti citostatici alternanti il DNA (ad es: sostanze alchilanti, derivati del platino) o alla radioterapia, se i pazienti hanno ricevuto una precedente terapia intensiva con farmaci citotossici o se la dose delle antracicline è stata aumentata. Questo tipo di leucemie può insorgere dopo una latenza di 1–7 anni. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.