Il trattamento con la doxorubicina causa spesso effetti indesiderati, alcuni dei quali sufficientemente gravi da richiedere un attento monitoraggio del paziente. La frequenza e il tipo di effetti indesiderati dipendono dalla velocità di somministrazione e dal dosaggio. La soppressione del midollo osseo è un effetto avverso acuto dose–limitante, ma perlopiù transitorio. Le conseguenze cliniche della mielosoppressione/tossicità ematologica indotta dalla doxorubicina comprendono febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragie, ipossia o necrosi tissutale. Nausea, vomito e alopecia sono stati osservati in quasi tutti i pazienti. La somministrazione intravescicale può causare le seguenti reazioni avverse: ematuria, irritazione della vescica e dell’uretra, stranguria e pollachiuria. Queste reazioni sono generalmente di gravità moderata e di breve durata. Talvolta la somministrazione intravescicale della doxorubicina può causare cistite emorragica, ciò può provocare una riduzione della capacità della vescica. Lo stravaso può portare a grave cellulite, formazione di vesciche, tromboflebiti, linfagite e necrosi tissutale localizzata, che possono richiedere misure chirurgiche (compresi innesti cutanei). La stima della frequenza: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a < 1/100), rara (≥1/10.000, < 1/1000), molto rara (≤1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

	Molto comune	Comune	Non comune	Rara	Molto rara	Non nota
Infezioni ed infestazioni		sepsi, setticemia
Tumori benigni e maligni			leucemia linfocitica acuta, leucemia mielogena acuta	leucemia secondaria quando in associazione a farmaci antineoplastici che danneggiano il DNA (vedere paragrafo 4.4), sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico	mielosoppressione inclusa leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e anemia *)
Disturbi del sistema immunitario				reazioni anafilattiche
Patologie endocrine					vampate di calore
Patologie dell’occhio				congiuntivite		aumento della lacrimazione
Patologie cardiache	cardiotossicità**)	cardiomiopatia congestizia (dilatativa) fatale pericolosa per la vita (dopo dosi cumulative di 550 mg/m²); tachicardia del seno, tachicardia ventricolare, tachiaritmia, extrasistoli sopraventricolari e ventricolari, bradicardia, aritmia; riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra			alterazioni non specifiche del tracciato ECG (alterazioni del tratto ST, basso voltaggio, intervalli QT lunghi); casi isolati di aritmie pericolose per la vita; insufficienza ventricolare sinistra acuta, pericardite, sindrome della pericardite–miocardite fatale; blocco atrio–ventricolare,blocco di branca)
Patologie vascolari		emorragia	flebite		trombo–embolismo
Patologie gastrointestinali	disturbi gastrointestinali***) diarrea, nausea e vomito, mucosite, stomatite, esofagite	anoressia	Possono manifestarsi emorragia gastrointestinale, ulcerazione delle mucose della bocca, della faringe, dell’esofago e del tratto gastrointestinale; in associazione a citarabina sono stati segnalati ulcerazione e necrosi del colon, in particolare del cieco (vedere paragrafo 4.5)		iperpigmentazione della membrana della muscosa orale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche						broncospamo, polmonite da radiazioni
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	alopecia (dose–dipendente e in molti casi reversibile); arrossamento; fotosensibilizzazione	reazione di ipersensibilità locale nel campo di irradiazione (fenomeno di recall); prurito		orticaria, esantema, iperpigmentazione della cute e delle unghie, onicolisi, stravaso (può causare grave cellulite, formazione di vesciche, tromboflebite, linfagite e necrosi tissutale locale)	eritema acrale, formazione di vescicole, eritrodistesia palmo–plantare	cheratosi attinica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo						Artralgia
Patologie renali e urinarie	colorazione rossa delle urine	disuria, cistite chimica dopo la somministrazione nella vescica (con disturbi disurici quali irritazione della vescica e dell’uretra, disuria, stranguria, pollachiuria, ematuria, spasmi vescicali, cistite emorragica)			insufficienza renale acuta (casi isolati); iperuricemia e successiva nefropatia da acido urico a seguito della forte lisi tumorale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella					amenorrea, oligospermia, azoospermia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	febbre		disidratazione	brividi capogiri; reazione intorno al sito di iniezione (reazioni eritematose localizzate lungo la vena, dolore, flebite, flebosclerosi)		malessere/debolezza
Patologie epatobiliari						epatotossicità (che a volte si evolve in cirrosi), aumento transitorio degli enzimi epatici
Procedure mediche e chirurgiche						danni da radiazioni (cute, polmoni, esofago, mucosa gastro–intestinale, cuore) che si stanno risolvendo potrebbero riapparire in seguito alla somministrazione della doxorubicina

*) La mielosoppressione è uno degli effetti dose–limitanti e può essere grave. Si manifesta principalmente con la riduzione della conta di leucociti. Si è osservata leucopenia in almeno il 75% dei pazienti con adeguata riserva midollare, che erano stati trattati con 60 mg/m² BSA ogni 21 giorni. Anche se meno frequentemente sono stati riportati anche trombocitopenia, neutropenia e anemia. Allo stesso modo sono state osservate anche superinfezioni (molto frequentemente) ed emorragia in relazione allo sviluppo di soppressione del midollo osseo. La mielosoppressione comunemente raggiunge il suo apice in 10–14 giorni dopo la somministrazione della doxorubicina e nella maggior parte dei casi si attenua tra il 21° e il 28° giorno. In caso di comparsa, possono manifestarsi contemporaneamente anche trombocitopenia o anemia, ma solitamente in forma meno grave. (Vedere paragrafo 4.4) **) La doxorubicina è cardiotossica. Il rischio che gli effetti indesiderati cardiotossici si manifestino è elevato durante e dopo la radioterapia nella zona mediastinica, dopo un pre–trattamento con agenti potenzialmente cardiotossici (ad esempio antracicline, ciclofosfamide), in pazienti anziani (più di 60 anni) e in pazienti con ipertensione arteriosa conclamata. (Vedere paragrafo 4.4) L’effetto cardiotossico della doxorubicina può essere di due tipi: Acuto Gli effetti indesiderati di tipo acuto si verificano nella maggior parte dei casi entro le prime 24–48 ore successive all’inizio della terapia, non sono dipendenti dalla dose e sono caratterizzati dai seguenti sintomi: aritmia transitoria (frequente), tachicardia soprattutto sinusale (frequente) ed extrasistole ventricolari e sopraventricolari. Sono caratterizzati (molto raramente) da alterazioni non specifiche del tracciato ECG (alterazioni del tratto ST, basso voltaggio, intervallo QT lungo). Queste alterazioni sono generalmente reversibili e la loro comparsa non è una controindicazione per l’utilizzo ripetuto della doxorubicina. Tuttavia, possono manifestarsi aritmie pericolose per la vita durante o poche ore dopo l’impiego della doxorubicina; in alcuni casi isolati sono stati riferiti insufficienza ventricolare sinistra acuta, pericardite o sindrome della pericardite–miocardite fatale. Ritardato Gli effetti indesiderati di tipo ritardato sono manifestazioni di tossicità organica dipendenti dalla dose cumulativa, generalmente irreversibili e spesso pericolose per la vita. Spesso si manifestano come cardiomiopatia congestizia (dilatativa) con segni di insufficienza del ventricolo sinistro nell’arco di alcuni mesi dall’interruzione della terapia. La cardiotossicità può tuttavia manifestarsi per la prima volta dopo diversi anni dalla fine della terapia; la sua incidenza aumenta con la dose cumulativa totale.(Vedere paragrafo 4.4). Il potenziale emetogeno della doxorubicina è elevato; nausea e vomito relativamente gravi si manifestano in circa l’80% dei pazienti durante il primo giorno della terapia, ma anche in seguito. (Vedere paragrafo 4.4).