Più di 700 pazienti sono state trattate con il prodotto durante studi clinici. Circa 10-17% delle pazienti trattate con DERMESTRIL-Septem in studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche che sono state lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata segnalata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservate nel 10-25% delle pazienti. Reazioni avverse gravi associate all’uso della TOS sono inoltre menzionate nel paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. La tabella che segue riporta le reazioni avverse che sono state osservate nelle utilizzatrici di TOS in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).

Classificazione per sistemi e organi	Comuni (≥1/100, < 1/10)	Non comuni (≥1/1.000, <1/100)	Rare (<1/1.000)	Non Nota*
Infezioni e infestazioni		Candidiasi della vagina
Disturbi del sistema immunitario		Reazione di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento o diminuzione del peso corporeo
Disturbi psichiatrici		Depressione	Ansia Diminuzione o aumento della libido
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Capogiro	Emicrania	Probabile demenza sopra i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4) Corea Esacerbazione dell’epilessia
Patologie dell’occhio		Disturbi della vista	Intolleranza alle lenti a contatto
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale Nausea	Dispepsia	Gonfiore Vomito	Pancreatite (in donne con ipertrigliceridemia pre-esistente) Malattia da reflusso gastroesofageo
Patologie epatobiliari		Patologia dalla colecisti		Funzione epatica anormale, a volte accompagnata da ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash Prurito	Eritema nodoso Orticaria	Irsutismo Acne	Angioedema Eritema multiforme Porpora vascolare Cloasma Reazioni nel sito di applicazione: eritema con o senza prurito
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo			Crampi muscolari
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Metrorragia, Sanguinamento uterino/vaginale incluso Spotting	Dolore mammario Tensione mammaria	Dismenorrea Secrezione vaginale Sindrome premestruale Aumento del volume del seno	Mastopatia fibrocistica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema	Affaticamento
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)				Cancro della mammella Neoplasie estrogeno -dipendenti benigne e maligne, e.g. cancro endometriale, cancro dell’ovaio, aumento di dimensione del leiomioma
Patologie vascolari				Ictus Tromboembolismo arterioso i.e. angina e infarto miocardico. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Tromboembolia venosa, i.e. trombosi venosa profonda della gamba o della pelvi, embolia polmonare. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4.
Patologie renali e urinarie				Incontinenza urinaria

Il termine MedDRA più appropriato è utilizzato per descrivere una determinata reazione ed i suoi sinonimi e le relative condizioni. * Effetti indesiderati provenienti da segnalazione post-marketing spontanee, che non sono state osservate durante gli studi clinici. Rischio di cancro al seno. • Un aumento del rischio fino a 2 volte di diagnosi di cancro al seno viene riportato nelle donne che assumono la terapia estrogeno-progestinica combinata per oltre 5 anni. • Un aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estrogeno-progestiniche. • Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4). • Vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato vs. placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS). Million Women study - Rischio addizionale stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Ulteriori casi per 1000 donne che non hanno mai assunto la TOS per un periodo di 5 anni*2	Rapporto di rischio &95% CI #	Ulteriori casi per 1000 donne che hanno assunto la TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Estrogeno-progestinici combinati
50-65	9-12	1,7	6(5-7)

^*2 Ripreso dall’incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati ^# Rapporto di rischio complessivo. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata. Nota: poichè l’incidenza di background del cancro al seno differisce per paese UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà in proporzione. Studi WHI per gli Stati Uniti - Rischio addizionale di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio &95%CI	Ulteriori casi per 1000 donne che hanno assunto la TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
Terapia a base di estrogeni (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 -1,0)	-4 (-6 - 0)*3
Terapia estrogeno-progestinica combinata (CEE + MPA)#
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

^*3 Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno ^# Quando l’analisi si è limitata a donne che non hanno assunto la TOS prima dello studio, non si è evidenziato alcun aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle donne che non l’avevano assunta. Rischio di cancro dell’Endometrio Donne in postmenopausa con utero Il rischio di cancro endometriale è di circa 5 casi su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro endometriale (vedere paragrafo 4.4). A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi aggiuntivi diagnosticati in ogni 1000 donne di età tra 50 e 65 anni. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study, l’uso per cinque anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1.0 (0.8-1.2)). Cancro ovarico L’uso della TOS a base di soli estrogeni o della TOS combinata estrogeno-progestinica è stato associato a un leggero aumento del rischio di avere una diagnosi di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riportato un aumento del rischio di cancro ovarico nelle donne che attualmente utilizzano la terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non hanno mai usato la terapia ormonale sostitutiva (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni in trattamento da 5 anni con la terapia ormonale sostitutiva, questo si traduce in circa 1 caso in più su 2000 utilizzatrici. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non sono in trattamento con la terapia ormonale sostitutiva, circa 2 donne su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro ovarico nel corso di un periodo di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3-3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La manifestazione di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedere sezione 4.4). Sono stati presentati i risultati degli studi WHI: Studi WHI - Rischio addizionale di TEV per più di 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio &95%CI	Ulteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS
Terapia a base di soli estrogeni per uso orale *4
50-59	7	1,2 (0,6 -2,4)	1 (3 - 10)
Terapia orale estrogeno-progestinica combinata
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)
*4 Studio sulle donne senza utero

Rischio di malattia coronarica • Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estrogeno-progestinica in età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico • L’uso della terapia a base di soli estrogeni ed estrogeno-progestinica è associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. • Questo rischio relativo non dipende né dall’età né dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio nelle condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4. Studi WHI combinati - Rischio addizionale di ictus ischemico*5 per più di 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio &95%CI	Ulteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS per più di 5 anni
50-59	8	1,3 (1,1 -1,6)	3 (1 - 5)
*5 Non è stata fatta alcuna differenziazione tra l’ictus ischemico e l’ictus emorragico

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse