Più di 700 pazienti sono state trattate con il prodotto durante studi clinici. Circa 10-15% delle pazienti trattate con DERMESTRIL negli studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche le quali erano lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata riportata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservati nel 10-25% delle pazienti. Reazioni avverse gravi associate all’uso della TOS sono inoltre menzionate nella sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”. La tabella seguente riporta l’elenco delle reazioni avverse, che sono state osservate nelle utilizzatrici di TOS in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).

Classificazione per sistemi e organi	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (<1/1.000)
Infezioni ed infestazioni		Candidiasi della vagina
Disturbi del sistema immunitario		Reazione di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Aumento o diminuzione del peso corporeo
Disturbi psichiatrici		Depressione	Ansia, Diminuzione o aumento della libido
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Capogiri	Emicrania
Patologie dell’occhio		Disturbi della vista	Intolleranza alle lenti a contatto
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, Nausea	Dispepsia	Gonfiore Vomito
Patologie epatobiliari		Patologia della colecisti
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash, Prurito	Eritema nodoso, Orticaria	Irsutismo Acne
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo			Crampi muscolari
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Metrorragia, Sanguinamento uterini/vaginale incluso spotting	Dolore mammario, Tensione mammaria	Dismenorrea, Secrezione vaginale, Sindrome premestruale, Aumento del volume del seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Edema	Affaticamento

Il termine MedDra più appropriato è utilizzato per descrivere una determinata reazione ed i suoi sinonimi e le relative condizioni. Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estradiolo (frequenza non nota) Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Cancro della mammella^a tumori benigni e maligni estrogeno-dipendenti, per es. cancro dell’endometrio ^b, cancro dell’ovaio ^c Incremento delle dimensioni dei leiomiomi Patologie del sistema nervoso Probabile demenza sopra i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4), Corea, esacerbazione dell’epilessia Patologie vascolari Ictus ^f Tromboembolismo arterioso, come ad esempio angina e infarto del miocardio^e. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Tromboembolismo venoso ^d, come ad esempio trombosi venosa profonda della gamba, trombosi venosa pelvica e embolia polmonare. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Patologie gastrointestinali Pancreatite (in donne con pre-esistente ipertrigliceridemia) Malattia da reflusso gastro-esofageo Patologie epatobiliari Funzione epatica anormale, talvolta con ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema multiforme Cloasma Porpora vascolare Angioedema Reazioni sul sito di applicazione: eritema con e senza prurito Patologie renali e urinarie Incontinenza urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Mastopatia fibrocistica Rischio di cancro al seno • Un aumento del rischio fino a 2 volte di diagnosi di cancro al seno viene riportato nelle donne che assumono la terapia estro-progestinica combinata per oltre 5 anni. • Un aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estro-progestiniche. • Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedi paragrafo 4.4). • Vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato vs. placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS). • Million Women study - Rischio addizionale stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Ulteriori casi per 1000 donne che non hanno mai assunto la TOS per un periodo di 5 anni ¹	Rapporto di rischio #	Ulteriori casi per 1000 donne che hanno assunto la TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS di soli estrogeni
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
Estrogeno-progestinici combinati
50-65	9-12	1,7	6(5-7)
#Rapporto di rischio complessivo. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenta con l’aumentare della durata.
Nota: poiché l’incidenza di background del cancro al seno differisce per paese UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà in proporzione. Abbiamo infine deciso di includere di nuovo i dati della tabella 2 del Million Women study.

1 Ripreso dall’incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati Studi WHI per gli Stati Uniti - Rischio addizionale di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio & 95%CI	Ulteriori casi per 1000 donne che hanno assunto la TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
Terapia a base di estrogeni (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 -1,0)	-4 (6 - 0)²
Terapia estro-progestinica combinata (CEE + MPA)‡
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	+4 (0-9)

^‡ Quando l’analisi si è limitata a donne che non hanno assunto la TOS prima dello studio non si è evidenziato alcun aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle donne che non l’avevano assunta. ² Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno Cancro dell’endometrio Donne in postmenopausa con utero Il rischio di cancro endometriale è circa 5 su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro endometriale (vedi paragrafo 4.4). A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi extra diagnosticati in ogni 1000 donne di età tra 50 e 65 anni. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study l’uso per cinque anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1.0 (0.8 - 1.2)). Cancro dell’ovaio L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registra circa 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3 - 3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’occorrenza di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedi paragrafo 4.4). Sono stati presentati i risultati degli studi WHI: Studi WHI - Rischio addizionale di TEV in un periodo di utilizzo di 5 anni

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio & 95%CI	Ulteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS
Terapia a base di soli estrogeni per uso orale³
50-59	7	1,2 (0,6 -2,4)	1 (3 - 10)
Terapia orale estro-progestinica combinata
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

³ Studio sulle donne senza utero Rischio di malattia coronarica • Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estro-progestinica in età superiore a 60 anni (vedi paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico • L’uso della terapia a base di soli estrogeni ed estro-progestinica è associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. • Questo rischio relativo non dipende né dall’età né dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio nelle condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedi paragrafo 4.4. Studi WHI combinati - Rischio addizionale di ictus ischemico⁴ su 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anni	Rapporto di rischio & 95%CI	Ulteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS per più di 5 anni
50-59	8	1,3 (1,1 -1,6)	3 (1 - 5)

⁴ non è stata fatta alcuna differenziazione tra l’ictus ischemico e l’ictus emorragico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una- sospetta-reazione-avversa