Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti (≥20%) sono state reazioni in sede di infusione, stanchezza, nausea, diarrea, spasmi muscolari, piressia, tosse, neutropenia, trombocitopenia, anemia, neuropatia sensitiva periferica e infezione delle vie respiratorie superiori. Reazioni avverse gravi sono state polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori, edema polmonare, influenza, piressia, diarrea e fibrillazione atriale. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 5 riassume le reazioni avverse al farmaco comparse in pazienti che hanno ricevuto DARZALEX. I dati riflettono l’esposizione a DARZALEX (16 mg/kg) in 1.166 pazienti con mieloma multiplo tra cui 872 pazienti provenienti da tre sperimentazioni di Fase III con controllo attivo che hanno ricevuto DARZALEX in associazione con lenalidomide e desametasone (DRd; n=283; studio MMY3003), bortezomib e desametasone (DVd; n=243; studio MMY3004) o bortezomib, melfalan e prednisone (D-VMP, n=346: studio MMY3007) e cinque sperimentazioni cliniche in aperto in cui i pazienti hanno ricevuto DARZALEX in associazione con pomalidomide e desametasone (DPd; n=103), in associazione con lenalidomide e desametasone (n=35) o in monoterapia (n=156). Sono incluse anche le reazioni avverse osservate dopo l’immissione in commercio. La frequenza è classificata come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000). All’interno dei gruppi di frequenze, dove rilevante, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con DARZALEX 16 mg/kg

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza	Incidenza (%)
			Tutti i gradi	Grado 3-4
Infezioni ed infestazioni	Polmonitea	Molto comune	16	11
	Infezione delle vie respiratorie superioria		50	5
	Influenza	Comune	4	1*
	Riattivazione del Virus dell’Epatite B	Non comune	-	-
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropeniaa	Molto comune	46	38
	Trombocitopeniaa		40	27
	Anemiaa		30	16
	Linfopeniaa		10	8
Disturbi del sistema immunitario	Reazione anafilatticab	Rara	-	-
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensitiva periferica	Molto comune	22	2
	Mal di testa	Molto comune	11	< 1*
Patologie cardiache	Fibrillazione atriale	Comune	4	1
Patologie vascolari	Ipertensionea	Molto comune	10	5
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tossea	Molto comune	27	< 1*
	Dispneaa		19	3
	Edema polmonarea	Comune	1	1
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune	31	3
	Nausea		22	1*
	Vomito		15	1*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Spasmi muscolari	Molto comune	13	< 1*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Molto comune	28	5
	Piressia		21	1*
	Edema perifericoa		19	1
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Reazione correlata a infusionec	Molto comune	42	5

* Nessuna di Grado 4 ^a Indica raggruppamento di termini ^b Reazione avversa dopo l'immissione in commercio ^c Reazioni correlate all’infusione include i termini che, a giudizio degli sperimentatori, sono correlati all’infusione, vedere di seguito. Reazioni correlate all’infusione Nelle sperimentazioni cliniche (trattamenti in monoterapia e in associazione; N=1.166), l’incidenza di reazioni correlate all’infusione di qualsiasi grado è stata del 40% con la prima infusione (16 mg/kg, Settimana 1) di DARZALEX, del 2% con l’infusione alla Settimana 2 e del 4% con le infusioni successive. Meno dell’1% dei pazienti ha manifestato una reazione correlata all’infusione di Grado 3 con l’infusione alla Settimana 2 o con le infusioni successive. Sono state riportate reazioni in sede di infusione di grado 4 in 2 pazienti su 1.166 (0,2%). Il tempo mediano di comparsa di una reazione è stato di 1,4 ore (intervallo: 0-72,8 ore). L’incidenza di modifiche delle infusioni dovute a reazioni è stata del 37%. La durata mediana delle infusioni da 16 mg/kg per la Settimana 1, la Settimana 2 e le successive infusioni è stata rispettivamente di 7, 4,3 e 3,4 ore. Reazioni severe correlate all’infusione hanno incluso broncospasmo, dispnea, edema laringeo, edema polmonare, ipossia e ipertensione. Altre reazioni avverse correlate all’infusione hanno incluso congestione nasale, tosse, brividi, irritazione della gola, vomito e nausea (vedere paragrafo 4.4). Nello studio MMY1001, i pazienti in terapia con daratumumab in associazione (N=97) hanno ricevuto la prima dose di daratumumab da 16 mg/kg alla Settimana 1 frazionata in due giorni, ovvero 8 mg/kg rispettivamente il Giorno 1 e il Giorno 2. L’incidenza di reazioni di qualsiasi grado correlate all’infusione è stata pari al 42%, con il 36% dei pazienti che ha manifestato reazioni correlate all’infusione al Giorno 1 della Settimana 1, il 4% al Giorno 2 della Settimana 1 e l’8% nelle infusioni successive. Il tempo mediano di comparsa di una reazione è stato di 1,8 ore (range da 0,1 a 5,4 ore). L’incidenza di interruzioni dell’infusione dovute alla comparsa di reazioni è stata pari al 30%. La durata mediana delle infusioni è stata di 4,2 ore per la Settimana 1-Giorno 1, 4,2 ore per la Settimana 1-Giorno 2 e 3,4 ore per le infusioni successive. Infezioni Nei pazienti sottoposti a terapia di associazione con DARZALEX, sono state riportate infezioni di Grado 3 o 4 con le associazioni di DARZALEX e le terapie di base (DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%, DPd: 28%). La polmonite è stata l’infezione severa (Grado 3 o 4) più comunemente riportata negli studi. Interruzioni del trattamento a causa di infezioni sono state riportate nell’1%-5% dei pazienti. Le infezioni fatali sono risultate generalmente equilibrate tra i regimi contenenti DARZALEX e i bracci di controllo attivi (<2%) negli studi controllati ed erano dovute soprattutto a polmonite e sepsi. Emolisi Vi è un rischio teorico di emolisi. Verrà eseguito un continuo monitoraggio di questo segnale di sicurezza negli studi clinici e nei dati di sicurezza post-marketing. Altre popolazioni speciali Nello studio di Fase III MMY3007, che confrontava il trattamento con D-VMP al trattamento con VMP in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto autologo di cellule staminali, l’analisi di sicurezza nei sottogruppi di pazienti con un performance status ECOG di 2 (DVMP: n=89, VMP: n=84), era consistente con la popolazione totale (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.