| ATC: N05AH02 | Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB. |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE DIVISIBILI |
Presenza Lattosio:
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La Clozapina può causare agranulocitosi. Il suo utilizzo deve essere limitato ai pazienti: con schizofrenia che non rispondono o che sono intolleranti al trattamento con farmaci antipsicotici, o con psicosi in corso di malattia di Parkinson quando altri trattamenti sono stati inefficaci (vedere paragrafo 4.1). che hanno inizialmente una conta leucocitaria normale (conta dei globuli bianchi≥3500 mm³(3,5 x 109/l) e conta assoluta dei neutrofili≥2000 mm³(2,0 x 109/l), e nei quali la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili possono essere effettuate regolarmente nel modo seguente: settimanalmente, durante le prime 18 settimane di terapia e, successivamente, almeno ogni quattro settimane per tutta la durata del trattamento. Il monitoraggio deve continuare per tutto il trattamento e per quattro settimane dopo l’interruzione completa del trattamento con Clozapina. I medici che prescrivono il farmaco devono attenersi totalmente alle misure di sicurezza richieste. Ad ogni visita, occorre ricordare al paziente che riceve la Clozapina di contattare immediatamente il medico curante nel caso in cui compaia un qualunque tipo di infezione. Bisogna porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri sintomi di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia. La Clozapina va somministrata sotto stretto controllo medico secondo le indicazioni autorizzate. Miocardite La Clozapina è associata ad un aumento del rischio di miocardite che è stato, in rari casi, fatale. L’aumento del rischio di miocardite è più elevato durante i primi due mesi di trattamento. Sono stati anche riportati, raramente, casi fatali di cardiomiopatia. Si devono sospettare miocardite o cardiomiopatia nei pazienti con tachicardia a riposo persistente, specialmente nei primi due mesi di trattamento, e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea) o sintomi che assomigliano molto all’infarto miocardico. Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso immediatamente e il paziente deve rivolgersi subito ad un cardiologo. I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina. La Clozapina è indicata nei pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e nei pazienti schizofrenici con effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili dovuti ad altri farmaci antipsicotici, inclusi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento è definita come assenza di un miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. La Clozapina è inoltre indicata per i disturbi psicotici che si verificano nel corso del morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia risultato inefficace.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Controindicazioni all’uso concomitante con altri farmaci I farmaci noti perché potenzialmente in grado di ridurre la funzionalità del midollo osseo non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina (vedere paragrafo 4.3). Gli antipsicotici depot a lunga durata (che hanno un potenziale mielosoppressivo), non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina, perché non possono essere rapidamente rimossi dall’organismo in situazioni in cui ciò si renda necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). È da evitare l’assunzione di alcol in concomitanza con Clozapina, perché è possibile un potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni ( inclusi gli aggiustamenti di dosaggio) La Clozapina può aumentare gli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi. Questi pazienti possono essere soggetti a un rischio maggiore di collasso circolatorio che, in rare occasioni, può essere grave e può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o quello respiratorio possa essere prevenuto con una correzione del dosaggio. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che riducono la funzionalità respiratoria. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, la Clozapina può ridurre l’aumento della pressione sanguigna indotto dalla noradrenalina e da altri agenti prevalentemente a-adrenergici e può invertire l’effetto ipertensivante indotto dall’adrenalina. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di altri farmaci in grado di prolungare il QT ( es. altri antipsicotici) e di farmaci in grado di causare squilibrio elettrolitico (es. diuretici). La somministrazione concomitante di farmaci noti per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può far aumentare i livelli di Clozapina e può rendersi necessario ridurre il dosaggio di Clozapina per prevenire gli effetti indesiderati. Questo è particolarmente importante per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina (vedere più avanti) e l’inibitore selettivo del re-uptake della serotonina, la fluvoxamina. Alcuni degli altri inibitori del re-uptake della serotonina, come la fluoxetina, paroxetina e ad un grado minore la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e, di conseguenza, è meno probabile che abbiano importanti interazioni farmacocinetiche con la Clozapina. Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP 3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se sono stati segnalati alcuni casi. Poiché la concentrazione plasmatica di Clozapina viene aumentata dall’assunzione di caffeina e diminuita di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, può essere necessario modificare il dosaggio di Clozapina quando c’è un cambiamento nelle abitudini di assunzione di bevande che contengono caffeina. In caso di una brusca sospensione del fumo, la concentrazione plasmatica di Clozapina potrebbe aumentare, provocando un aumento degli effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di una interazione tra citalopram e clozapina, che può accrescere il rischio di eventi avversi associati con clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La concomitante somministrazione di farmaci capaci di indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 può far diminuire i livelli plasmatici di Clozapina, riducendone l’efficacia. I farmaci noti per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la Clozapina includono, per esempio, la carbamazepina (da non utilizzare contemporaneamente alla Clozapina a causa del suo potenziale mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci. Altre L’uso concomitante di litio o di altri agenti attivi sul SNC può far aumentare il rischio di insorgenza di sindrome neurolettica maligna (SNM). Sono stati segnalati casi rari, ma gravi, di crisi convulsive, tra cui l’insorgenza di crisi convulsive in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirio quando la Clozapina era stata somministrata contemporaneamente ad acido valproico. Questi effetti potrebbero essere dovuti ad un’interazione farmacodinamica il cui meccanismo non è ancora stato determinato. È richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con altri farmaci che sono o inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Finora, nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata con gli antidepressivi triciclici, con le fenotiazine e con gli antiaritmici di tipo Ic, che legano il citocromo P450 2D6. Nella Tabella 1 è riportato uno schema delle interazioni, che si ritengono essere più importanti, della Clozapina con altri farmaci (non è una lista completa). Tabella 1: Elenco delle più comuni interazioni di farmaci con la Clozapina
| Farmaco | Interazioni | Commenti |
| Farmaci mielosoppressori, ad esempio carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (come il cotrimoxazolo), analgesici pirazolonici (come il fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e iniezioni depot a lunga durata di antipsicotici | Interagiscono aumentando il rischio e/o la gravità della soppressione del midollo osseo | La Clozapina non deve essere utilizzata in concomitanza con altri agenti che hanno un ben noto potenziale mielosoppressore (vedere paragrafo 4.3) |
| Benzodiazepine | L’uso concomitante può far aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio | Sebbene l’incidenza sia rara, si consiglia cautela nell’uso concomitante di questi farmaci. Le segnalazioni indicano che la depressione respiratoria ed il collasso avvengono con maggiore probabilità all’inizio dell’uso combinato dei due farmaci o quando la Clozapina è aggiunta ad una preesistente terapia con benzodiazepine |
| Farmaci in grado di prolungare il QT ( es. altri antipsicotici), farmaci in grado di causare squilibri elettrolitici ( es. diuretici) | L’uso concomitante può aumentare il rischio di prolungamento del QT e di problemi cardiaci | L’uso concomitante deve essere evitato |
| Induttori del CYP1A2 (es. omeprazolo) | L’uso concomitante può diminuire i livelli di Clozapina | Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della Clozapina |
| Anticolinergici | La Clozapina potenzia l’azione di questi farmaci attraverso un effetto additivo anticolinergico | Monitorare i pazienti per effetti indesiderati anticolinergici, ad esempio costipazione, specialmente quando il farmaco è usato per aiutare a controllare l’ipersalivazione |
| Antiipertensivi | La Clozapina può potenziare l’effetto ipotensivo di questi farmaci a causa dei suoi effetti di antagonista simpaticomimetico | Si consiglia cautela se la Clozapina è utilizzata in associazione ad agenti antiipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione del dosaggio |
| Alcol, Inibitori delle MAO, depressori del SNC, tra cui narcotici e benzodiazepine | Aumento degli effetti centrali. Depressione aggiuntiva del SNC ed interferenza con le funzioni cognitive e motorie quando la Clozapina è utilizzata in combinazione con questi farmaci | Si consiglia cautela quando la Clozapina è utilizzata in concomitanza con altri agenti attivi sul SNC. Occorre avvisare i pazienti dei possibili effetti sedativi additivi e invitarli a non guidare o utilizzare macchinari |
| Farmaci altamente legati alle proteine (ad esempio warfarin e digossina) | La Clozapina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci per un effetto di rimozione dalle proteine plasmatiche | È opportuno monitorare i pazienti per la comparsa di effetti indesiderati associati a questi farmaci e, se necessario, regolare i livelli di farmaco legato alle proteine |
| Fenitoina | L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Clozapina può causare una diminuzione nella concentrazione plasmatica di Clozapina | Se l’utilizzo di fenitoina è necessario, il paziente deve essere tenuto strettamente sotto controllo per valutare un peggioramento della ricomparsa dei sintomi psicotici |
| Litio | L’uso concomitante può far aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM) | Tenere sotto controllo segni e sintomi di SNM |
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
CLOZAPINA HEXAL 25 mg Una compressa contiene: 25 mg di clozapina CLOZAPINA HEXAL 100 mg Una compressa contiene: 100 mg di clozapina Eccipienti: CLOZAPINA HEXAL 25 mg: 35,2 mg lattosio/compressa CLOZAPINA HEXAL 100 mg: 140,8 mg lattosio/compressa Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti impossibilitati a sottoporsi a regolari controlli ematologici. Anamnesi positiva per granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (con l’eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi causate da precedente chemioterapia). Anamnesi positiva per agranulocitosi indotta da Clozapina. Alterata funzionalità del midollo osseo. Epilessia non controllata. Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualunque origine. Gravi disturbi renali o cardiaci (per esempio miocardite). Malattia epatica attiva associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva, insufficienza epatica. Ileo paralitico. Il trattamento con Clozapina non deve essere iniziato in pazienti già in terapia con farmaci noti per avere una sostanziale capacità di causare agranulocitosi; è da scoraggiare l’uso concomitante di antipsicotici depot.
Posologia
Il dosaggio deve essere aggiustato su base individuale Per ogni paziente occorre utilizzare la dose minima efficace. L’inizio del trattamento con Clozapina deve essere limitato a quei pazienti con conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm³(3,5 x 109/l) e con conta assoluta dei neutrofili ≥2000/mm³(2,0 x 109/l) con valori normali standardizzati. Una regolazione del dosaggio è indicata in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono dal punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con la Clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5 ). Una riduzione del dosaggio è richiesta nei pazienti che presentano prolungamento del QT durante la terapia ( vedere paragrafo 4.4). Si raccomandano i seguenti dosaggi: Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Terapia iniziale Il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte, seguiti da una o due compresse da 25 mg il secondo giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può quindi essere gradualmente aumentata con incrementi di 25-50 mg, per raggiungere un dosaggio fino a 300 mg/die entro 2-3 settimane. Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere ulteriormente aumentata con incrementi di 50-100 mg ad intervalli di 3-4 giorni o, preferibilmente, di una settimana. Uso nell’anziano Si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio particolarmente basso (12,5 mg somministrati una volta il primo giorno), con successivi incrementi di dosaggio non superiori a 25 mg/die. Uso in pediatria La sicurezza e l’efficacia della Clozapina nei bambini di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. È da evitare l’uso del farmaco in questo gruppo di pazienti finché non saranno disponibili ulteriori dati. Intervallo terapeutico Nella maggior parte dei pazienti l’effetto antipsicotico si ottiene con 200-450 mg/die somministrati in dosi frazionate. La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa in modo ineguale, somministrando la porzione maggiore alla sera. Per la dose di mantenimento, si veda più avanti. Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioè non superiori a 100 mg) fino a 900 mg/die. Per dosi superiori ai 450 mg/die, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un aumento degli effetti indesiderati (in particolare delle crisi epilettiche). Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere mantenuti efficacemente con dosaggi inferiori. Si raccomanda pertanto una attenta riduzione del dosaggio. Il trattamento è da protrarre per almeno 6 mesi. Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, è possibile ricorrere ad un’unica somministrazione serale. Termine della terapia Nell’eventualità di una sospensione programmata della terapia con Clozapina, si raccomanda una graduale riduzione della dose per un periodo di 1-2 settimane. Se si rende necessaria una brusca interruzione, il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Ripresa della terapia Nei pazienti in cui il tempo trascorso dall’ultima somministrazione di Clozapina è superiore a due giorni, il trattamento deve essere ripreso con 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) somministrati per una o due volte il primo giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile aumentare il dosaggio ai livelli terapeutici più rapidamente di quanto sia raccomandato per il trattamento iniziale. Tuttavia, in qualunque paziente che ha in precedenza subito un arresto respiratorio o cardiaco con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4), ma che in seguito ha potuto essere trattato con successo alla dose terapeutica, occorre che il nuovo aggiustamento di dosaggio sia effettuato con estrema cautela. Passaggio da una precedente terapia antipsicotica alla Clozapina In generale si raccomanda di non utilizzare la Clozapina in combinazione con altri antipsicotici. Quando si inizia il trattamento con Clozapina in un paziente già in terapia con un antipsicotico orale, si raccomanda innanzitutto di sospendere in modo graduale la somministrazione dell’altro antipsicotico. Disturbi psicotici in corso di Morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia stato inefficace La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg) assunti alla sera. Il successivo aumento di dosaggio si deve effettuare con incrementi di 12,5 mg, con un massimo di due incrementi alla settimana, fino ad una dose massima di 50 mg, che può essere raggiunta solo alla fine della seconda settimana. La dose giornaliera complessiva deve essere somministrata preferibilmente come dose singola alla sera. La dose media efficace è generalmente compresa fra i 25 e i 37,5 mg/die. Nel caso in cui, con un trattamento di almeno una settimana ad una dose di 50 mg, non si ottenga una risposta terapeutica soddisfacente, il dosaggio può essere cautamente aumentato con incrementi di 12,5 mg alla settimana. La dose di 50 mg/die deve essere superata solo in casi eccezionali e la dose massima di 100 mg/die non deve mai essere superata. Gli aumenti di dosaggio devono essere limitati o rimandati se si verificano ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o stati confusionali. È opportuno monitorare la pressione sanguigna durante le prime settimane di trattamento. Qualora vi sia stata completa remissione dei sintomi psicotici per almeno due settimane, compatibilmente con le funzioni motorie del paziente, è possibile aumentare i farmaci anti-parkinsoniani. Se con ciò ricompaiono i sintomi psicotici, il dosaggio di Clozapina può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg alla settimana fino a un massimo di 100 mg al giorno, assunti in una o due dosi suddivise (vedere sopra). Termine della terapia: si raccomanda una graduale riduzione del dosaggio con decrementi di 12,5 mg, per un periodo di tempo di almeno una settimana (preferibilmente due). Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di neutropenia o agranulocitosi come indicato nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”. In tale situazione, è essenziale un attento monitoraggio psichiatrico del paziente in quanto i sintomi potrebbero ripresentarsi rapidamente.
Avvertenze e precauzioni
La Clozapina può causare agranulocitosi. L’incidenza dell’agranulocitosi ed il tasso di mortalità nei pazienti in cui è insorta agranulocitosi sono marcatamente diminuiti da quando sono stati introdotti il monitoraggio dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili. Le seguenti misure precauzionali sono pertanto obbligatorie e devono essere seguite secondo le indicazioni autorizzate. A causa del rischio associato alla Clozapina, il suo utilizzo è limitato a quei pazienti in cui la terapia è indicata come descritto nel paragrafo 4.1 “Indicazioni terapeutiche” e: che hanno inizialmente una conta leucocitaria normale (conta dei globuli bianchi ≥3500/mm³(3,5 x 109/l) e una conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm³(2,0 x 109/l) e in cui una conta regolare dei globuli bianchi e una conta assoluta dei neutrofili possono essere effettuate settimanalmente durante le prime 18 settimane e, successivamente, ad intervalli di almeno 4 settimane. Il monitoraggio deve continuare per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo la completa sospensione della Clozapina. Prima di iniziare la terapia con Clozapina, i pazienti devono effettuare un esame del sangue (vedere “agranulocitosi”), anamnesi ed esame fisico. I pazienti con anamnesi positiva per malattia cardiaca, o con anormalità cardiache riscontrate all’esame fisico, dovranno essere inviati da uno specialista per ulteriori accertamenti, tra i quali un ECG, e trattati solo se i benefici attesi sono decisamente maggiori dei rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico curante deve considerare l’opportunità di effettuare un ECG prima di iniziare il trattamento (vedere anche “Altre precauzioni” in questo paragrafo) I medici che prescrivono il farmaco devono osservare pienamente le misure di sicurezza richieste. Prima dell’inizio della terapia, i medici devono assicurarsi, per quanto sia loro possibile, che i pazienti non abbiano avuto in precedenza effetti ematologici indesiderati dovuti alla Clozapina, per i quali si è reso necessario interrompere la terapia. Le prescrizioni non devono essere fornite al paziente per periodi più lunghi dell’intervallo tra due conte ematiche. È obbligatoria la sospensione immediata della Clozapina se la conta dei globuli bianchi è inferiore a 3000/mm³(3,0 x 109/l) o se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 1500/mm³ (1,5 x 109/l), in qualunque momento durante il trattamento con Clozapina. I pazienti in cui il farmaco è stato sospeso a causa di una diminuzione della conta dei globuli bianchi o della conta assoluta dei neutrofili non devono essere riesposti alla Clozapina. Ad ogni visita, al paziente che riceve la Clozapina deve essere ricordato di contattare immediatamente il medico curante se si sviluppa un qualunque tipo di infezione. È necessario porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri segni di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia. Occorre informare i pazienti e coloro che li assistono che, nell’eventualità di uno qualunque di questi sintomi, devono effettuare immediatamente una conta delle cellule del sangue. I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco nel futuro. I pazienti con una anamnesi positiva per disturbi primari del midollo osseo possono essere trattati solo se i benefici superano i rischi. Prima di iniziare la terapia con Clozapina devono essere accuratamente valutati da un ematologo. I pazienti che hanno una bassa conta leucocitaria a causa di neutropenia etnica benigna devono essere tenuti in particolare considerazione e possono cominciare la terapia con Clozapina in accordo con un ematologo. Monitoraggio della conta dei globuli bianchi e della conta assoluta dei neutrofili La conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale devono essere effettuati 10 giorni prima dell’inizio del trattamento con Clozapina per assicurare che solo i pazienti con una normale conta dei globuli bianchi e conta assoluta dei neutrofili (conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm³(3,5 x 109/l) e conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm³(2,0 x 109/l) ricevano il farmaco. Dopo l’inizio della terapia con Clozapina, la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili devono essere monitorate settimanalmente per le prime 18 settimane ed almeno ogni 4 settimane successivamente. Occorre continuare il monitoraggio per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo la completa sospensione della Clozapina o finché non si è avuto il recupero dal punto di vista ematologico (vedere più avanti Bassa conta dei globuli bianchi/Conta assoluta dei neutrofili). Ad ogni visita occorre ricordare al paziente di contattare immediatamente il medico curante se insorge un qualunque tipo di infezione, febbre, mal di gola o altri sintomi di tipo influenzale. È necessario effettuare immediatamente la conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale se si manifesta un qualunque sintomo o segno di infezione. Bassa conta dei globuli bianchi/conta assoluta dei neutrofili Se durante la terapia con Clozapina la conta dei globuli bianchi scende a valori compresi tra 3500/mm³(3,5 x 109/l) e 3000/mm³(3,0 x 109/l), o la conta assoluta dei neutrofili scende a valori tra 2000/mm³(2,0 x 109/l) e 1500/mm³(1,5 x 109/l), è necessario effettuare i controlli ematologici almeno 2 volte alla settimana, finché la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili si stabilizzano entro l’intervallo, rispettivamente, di 3000-3500/mm³(3,0-3,5 x 109/l) e di 1500-2000/mm³(1,5-2,0 x 109/l), o a valori superiori. Se durante il trattamento la conta dei globuli bianchi risulta inferiore a 3000/mm³(3,0 x 109/l) o la conta assoluta dei neutrofili risulta inferiore a 1500/mm³(1,5 x 109/l) è obbligatorio sospendere immediatamente il trattamento con Clozapina. In tal caso, la conta dei globuli bianchi e la conta ematica differenziale devono essere effettuate giornalmente ed occorre monitorare attentamente i pazienti per sintomi di tipo influenzale o altri sintomi indice di infezione. Si raccomanda di confermare i valori ematologici effettuando le due conte in due giorni consecutivi; il trattamento con Clozapina va comunque interrotto dopo il primo dei due controlli . In seguito alla sospensione della Clozapina è necessario ripetere i controlli ematologici finché la situazione ematologica non si sia normalizzata.
| Conta delle cellule del sangue | Azione richiesta | |
| Globuli bianchi/mm³(l) | neutrofili/mm³(l) | |
| ≥ 3500 (≥ 3,5 x 109) | ≥ 2000 (≥ 2,0 x 109) | Continuare il trattamento con Clozapina |
| 3000-3500 (3,0 x 109– 3,5 x 109) | 1500-2000 (1,5 x 109– 2,0 x 109) | Continuare il trattamento con Clozapina, controllo ematologico due volte alla settimana fino a stabilizzazione o aumento dei valori |
| < 3000 (< 3,0 x 109) | < 1500 (< 1,5 x 109) | Interrompere immediatamente il trattamento con Clozapina, controllo ematologico giornaliero finché la situazione ematologica non si normalizza, monitorare per l’insorgenza di infezioni. Non riesporre il paziente. |
Interazioni
Controindicazioni all’uso concomitante con altri farmaci I farmaci noti perché potenzialmente in grado di ridurre la funzionalità del midollo osseo non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina (vedere paragrafo 4.3). Gli antipsicotici depot a lunga durata (che hanno un potenziale mielosoppressivo), non devono essere utilizzati contemporaneamente alla Clozapina, perché non possono essere rapidamente rimossi dall’organismo in situazioni in cui ciò si renda necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3). È da evitare l’assunzione di alcol in concomitanza con Clozapina, perché è possibile un potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni ( inclusi gli aggiustamenti di dosaggio) La Clozapina può aumentare gli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e le benzodiazepine. Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi. Questi pazienti possono essere soggetti a un rischio maggiore di collasso circolatorio che, in rare occasioni, può essere grave e può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o quello respiratorio possa essere prevenuto con una correzione del dosaggio. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale usare cautela nella somministrazione concomitante di farmaci con effetti anticolinergici, ipotensivi o che riducono la funzionalità respiratoria. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, la Clozapina può ridurre l’aumento della pressione sanguigna indotto dalla noradrenalina e da altri agenti prevalentemente a-adrenergici e può invertire l’effetto ipertensivante indotto dall’adrenalina. Deve essere evitata la somministrazione concomitante di altri farmaci in grado di prolungare il QT ( es. altri antipsicotici) e di farmaci in grado di causare squilibrio elettrolitico (es. diuretici). La somministrazione concomitante di farmaci noti per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può far aumentare i livelli di Clozapina e può rendersi necessario ridurre il dosaggio di Clozapina per prevenire gli effetti indesiderati. Questo è particolarmente importante per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina (vedere più avanti) e l’inibitore selettivo del re-uptake della serotonina, la fluvoxamina. Alcuni degli altri inibitori del re-uptake della serotonina, come la fluoxetina, paroxetina e ad un grado minore la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e, di conseguenza, è meno probabile che abbiano importanti interazioni farmacocinetiche con la Clozapina. Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP 3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se sono stati segnalati alcuni casi. Poiché la concentrazione plasmatica di Clozapina viene aumentata dall’assunzione di caffeina e diminuita di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, può essere necessario modificare il dosaggio di Clozapina quando c’è un cambiamento nelle abitudini di assunzione di bevande che contengono caffeina. In caso di una brusca sospensione del fumo, la concentrazione plasmatica di Clozapina potrebbe aumentare, provocando un aumento degli effetti indesiderati. Sono stati riportati casi di una interazione tra citalopram e clozapina, che può accrescere il rischio di eventi avversi associati con clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La concomitante somministrazione di farmaci capaci di indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 può far diminuire i livelli plasmatici di Clozapina, riducendone l’efficacia. I farmaci noti per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni con la Clozapina includono, per esempio, la carbamazepina (da non utilizzare contemporaneamente alla Clozapina a causa del suo potenziale mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori del CYP 1A2 conosciuti, come per esempio l’omeprazolo, possono portare ad una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con tali farmaci. Altre L’uso concomitante di litio o di altri agenti attivi sul SNC può far aumentare il rischio di insorgenza di sindrome neurolettica maligna (SNM). Sono stati segnalati casi rari, ma gravi, di crisi convulsive, tra cui l’insorgenza di crisi convulsive in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirio quando la Clozapina era stata somministrata contemporaneamente ad acido valproico. Questi effetti potrebbero essere dovuti ad un’interazione farmacodinamica il cui meccanismo non è ancora stato determinato. È richiesta cautela nei pazienti in terapia concomitante con altri farmaci che sono o inibitori o induttori degli isoenzimi del citocromo P450. Finora, nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata con gli antidepressivi triciclici, con le fenotiazine e con gli antiaritmici di tipo Ic, che legano il citocromo P450 2D6. Nella Tabella 1 è riportato uno schema delle interazioni, che si ritengono essere più importanti, della Clozapina con altri farmaci (non è una lista completa). Tabella 1: Elenco delle più comuni interazioni di farmaci con la Clozapina
| Farmaco | Interazioni | Commenti |
| Farmaci mielosoppressori, ad esempio carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi (come il cotrimoxazolo), analgesici pirazolonici (come il fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e iniezioni depot a lunga durata di antipsicotici | Interagiscono aumentando il rischio e/o la gravità della soppressione del midollo osseo | La Clozapina non deve essere utilizzata in concomitanza con altri agenti che hanno un ben noto potenziale mielosoppressore (vedere paragrafo 4.3) |
| Benzodiazepine | L’uso concomitante può far aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio | Sebbene l’incidenza sia rara, si consiglia cautela nell’uso concomitante di questi farmaci. Le segnalazioni indicano che la depressione respiratoria ed il collasso avvengono con maggiore probabilità all’inizio dell’uso combinato dei due farmaci o quando la Clozapina è aggiunta ad una preesistente terapia con benzodiazepine |
| Farmaci in grado di prolungare il QT ( es. altri antipsicotici), farmaci in grado di causare squilibri elettrolitici ( es. diuretici) | L’uso concomitante può aumentare il rischio di prolungamento del QT e di problemi cardiaci | L’uso concomitante deve essere evitato |
| Induttori del CYP1A2 (es. omeprazolo) | L’uso concomitante può diminuire i livelli di Clozapina | Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della Clozapina |
| Anticolinergici | La Clozapina potenzia l’azione di questi farmaci attraverso un effetto additivo anticolinergico | Monitorare i pazienti per effetti indesiderati anticolinergici, ad esempio costipazione, specialmente quando il farmaco è usato per aiutare a controllare l’ipersalivazione |
| Antiipertensivi | La Clozapina può potenziare l’effetto ipotensivo di questi farmaci a causa dei suoi effetti di antagonista simpaticomimetico | Si consiglia cautela se la Clozapina è utilizzata in associazione ad agenti antiipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione del dosaggio |
| Alcol, Inibitori delle MAO, depressori del SNC, tra cui narcotici e benzodiazepine | Aumento degli effetti centrali. Depressione aggiuntiva del SNC ed interferenza con le funzioni cognitive e motorie quando la Clozapina è utilizzata in combinazione con questi farmaci | Si consiglia cautela quando la Clozapina è utilizzata in concomitanza con altri agenti attivi sul SNC. Occorre avvisare i pazienti dei possibili effetti sedativi additivi e invitarli a non guidare o utilizzare macchinari |
| Farmaci altamente legati alle proteine (ad esempio warfarin e digossina) | La Clozapina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci per un effetto di rimozione dalle proteine plasmatiche | È opportuno monitorare i pazienti per la comparsa di effetti indesiderati associati a questi farmaci e, se necessario, regolare i livelli di farmaco legato alle proteine |
| Fenitoina | L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Clozapina può causare una diminuzione nella concentrazione plasmatica di Clozapina | Se l’utilizzo di fenitoina è necessario, il paziente deve essere tenuto strettamente sotto controllo per valutare un peggioramento della ricomparsa dei sintomi psicotici |
| Litio | L’uso concomitante può far aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM) | Tenere sotto controllo segni e sintomi di SNM |
Effetti indesiderati
Per la maggior parte, il profilo degli effetti indesiderati della Clozapina è prevedibile sulla base delle sue proprietà farmacologiche. Un’ eccezione importante è la tendenza del farmaco a provocare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). A causa di tale rischio, il suo utilizzo è ristretto ai casi di schizofrenia resistente al trattamento e di psicosi in corso di Morbo di Parkinson, quando il trattamento convenzionale non ha avuto successo. Mentre il controllo ematologico è una parte essenziale della cura del paziente che riceve la Clozapina, il medico deve essere al corrente degli altri effetti indesiderati rari, ma gravi, che possono essere diagnosticati nei primi stadi della terapia solo con un’attenta osservazione e interrogazione del paziente, volte ad evitare morbosità e mortalità. Patologie del sistema emolinfopoietico La comparsa di granulocitopenia e di agranulocitosi è un rischio connesso all’uso di Clozapina. Nonostante sia un disturbo generalmente reversibile con la sospensione del trattamento, l’agranulocitosi può avere come esito la sepsi e può risultare fatale. Poiché è richiesta l’immediata sospensione del farmaco per prevenire l’insorgenza di una agranulocitosi potenzialmente letale, è obbligatorio monitorare la conta dei leucociti (vedere paragrafo 4.4). La Tabella 2 di seguito riassume l’incidenza stimata dell’agranulocitosi per ogni periodo di trattamento con Clozapina. Tabella 2: Incidenza stimata di agranulocitosi¹
| Periodo di trattamento | Incidenza di agranulocitosi per 100.000 individui-settimane²di osservazione |
| Settimane 0-18 | 32,0 |
| Settimane 19-52 | 2,3 |
| Settimane 53 e successive | 1,8 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Comune | -Leucopenia/diminuzione della conta dei globuli bianchi/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi |
| Non comune | -Agranulocitosi |
| Raro | - Anemia |
| Molto raro | -Trombocitopenia |
| -Trombocitemia | |
| Patologie endocrine | |
| Raro | - iperprolattinemia |
| Molto raro | - pseudofeocromocitoma |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Comune | -Aumento di peso |
| Rari | -Alterata tolleranza al glucosio, diabete mellito |
| Molto raro | -Chetoacidosi, coma iperosmolare, iperglicemia grave, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia |
| Disturbi psichiatrici | |
| Raro | -Irrequietezza, agitazione |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Molto comune | -Sonnolenza/sedazione, vertigini |
| Comune | -Visione offuscata, cefalea, tremore, rigidità, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convulsioni/contrazioni miocloniche |
| Raro | -Stato confusionale, delirio |
| Molto raro | -Discinesia tardiva |
| Patologie cardiache | |
| Molto comune | -Tachicardia |
| Comune | -Cambiamenti nell’ECG |
| Non comune | - Miocardite |
| Raro | -Collasso circolatorio, aritmie/aritmie ventricolari (VF, VT), pericardite/versamento pericardico |
| Molto rari | -Cardiomiopatia, arresto cardiaco, prolungamento del QT, torsione di punta |
| Patologie vascolari | |
| Comune | -Ipertensione, ipotensione posturale, sincope |
| Raro | -Tromboembolia |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Raro | -Aspirazione del cibo ingerito,versamento pleurico |
| Molto raro | -Depressione/arresto respiratorio |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune | -Stipsi, ipersalivazione |
| Comune | -Nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci |
| Raro | -Disfagia |
| Molto raro | -Ingrossamento parotideo, ostruzione intestinale/ileo paralitico/ ristagno delle feci |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune | -Aumento degli enzimi epatici |
| Raro | -Epatite, ittero colestatico, pancreatite |
| Molto raro | -Necrosi epatica fulminante |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto raro | -Reazioni cutanee |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Raro | - Polisierosite |
| Patologie renali e urinarie | |
| Comune | -Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria |
| Molto raro | -Nefrite interstiziale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo | |
| Molto raro | -Priapismo |
| Patologie sistemiche | |
| Comune | -Astenia, febbre, ipertermia benigna, disturbi della regolazione della sudorazione/temperatura |
| Non comune | -Sindrome neurolettica maligna |
| Molto raro | -Morte improvvisa senza causa apparente |
| Esami diagnostici | |
| Raro | -Elevazione dei valori CPK |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza Per la Clozapina, i dati clinici sull’esposizione durante la gravidanza sono limitati. Studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere 5.3). Si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza. Allattamento Studi effettuati sugli animali suggeriscono che la Clozapina sia escreta nel latte materno e che abbia un effetto sul neonato; pertanto, le madri che assumono Clozapina non devono allattare al seno. Donne in età fertile/ contraccezione Passando alla Clozapina dalla terapia con un altro antipsicotico può verificarsi una ripresa del normale ciclo mestruale. Nelle donne in età fertile occorre quindi siano assicurate adeguate misure contraccettive.
Conservazione
Il prodotto non richiede alcuna condizione speciale di conservazione.