Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in più di 44.000 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici, di cui oltre 12.000 trattati per 1 anno o più. Nello studio CAPRIE clopidogrel, alla dose di 75 mg/die, è risultato, nel complesso, comparabile a ASA 325 mg/die indipendentemente dall’età, sesso e razza dei pazienti. Le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE–A sono discusse di seguito. In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse. Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza post–marketing, in cui è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE tanto nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi è stata simile per clopidogrel e ASA. Nello studio CURE, non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi ad intervento di bypass coronarico nei pazienti che hanno interrotto la terapia per più di 5 giorni prima dell’intervento. Nei pazienti invece che sono rimasti in terapia nei 5 giorni precedenti l’intervento di bypass, l’incidenza è stata del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA. Nello studio CLARITY, si è verificato un aumento complessivo di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo più ASA. L’incidenza di sanguinamenti maggiori è risultata simile nei gruppi. Questo risultato è stato coerente nei sottogruppi di pazienti definiti sulla base delle caratteristiche al basale e per tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamenti maggiori non cerebrali o di sanguinamenti cerebrali è risultato basso e simile nei due gruppi. Nello studio ACTIVE–A, il tasso di sanguinamenti maggiori è stato maggiore nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (6,7% vs. 4,3%). I sanguinamenti maggiori sono stati in gran parte di origine extracraniale in entrambi i gruppi (5,3% nel gruppo trattato con clopidogrel + ASA; 3,5% nel gruppo placebo + ASA), principalmente dal tratto gastrointestinale (3,5% vs 1,8%). Nel gruppo di trattamento clopidogrel + ASA vi è stato un eccesso di sanguinamento intracranico rispetto al gruppo placebo + ASA (rispettivamente 1,4% vs. 0,8%). Non c’è stata differenza statisticamente significativa nei tassi di sanguinamenti fatali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA) e ictus emorragico (rispettivamente 0,8% e 0,6%) tra i gruppi. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici o che sono state segnalate spontaneamente sono riportate nella tabella sottostante. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per Sistemi e Organi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia.	Neutropenia, inclusa neutropenia grave.	Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita, granulocitopenia, anemia.
Disturbi del sistema immunitario				Malattia da siero, reazioni anafilattoidi.	Ipersensibilità crociata tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi psichiatrici				Allucinazioni, confusione.
Patologie del sistema nervoso		Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiro.		Alterazioni del gusto.
Patologie dell’occhio		Sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico).
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigine.
Patologie vascolari	Ematoma.			Emorragia grave, emorragia da ferita chirurgica, vasculite, ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi.			Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila.
Patologie gastrointestinali	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia.	Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza.	Emorragia retroperitoneale.	Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite.
Patologie epatobiliari				Insufficienza epatica acuta, epatite, test di funzionalità epatica anormale.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Contusioni.	Rash, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora).		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), pustulosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) angioedema, sindrome di ipersensibilità indotta da farmaci, rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), rash eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichen planus.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Ginecomastia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo				Sanguinamento muscoloscheletrico (emartro), artrite, artralgia, mialgia.
Patologie renali e urinarie		Ematuria.		Glomerulonefrite, aumento della creatininemia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sanguinamento in sede di iniezione.			Febbre.
Esami diagnostici		Aumento del tempo di sanguinamento, diminuzione dei neutrofili, diminuzione delle piastrine.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.