a) Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse elencate di seguito derivano dall’analisi dell’incidenza a 12 mesi di eventi riportati in studi controllati, randomizzati multicentrici che valutavano l’associazione di Certican con inibitori della calcineurina (CNI) e corticosteroidi in soggetti adulti trapiantati. Tutti gli studi tranne due (nel trapianto renale) comprendevano bracci di trattamento standard a base di CNI senza Certican. Certican in combinazione con ciclosporina è stato studiato in cinque studi in soggetti trapiantati di rene per un totale di 2497 pazienti (inclusi due studi in assenza di un gruppo di controllo senza Certican) ed in tre studi in soggetti trapiantati di cuore per un totale di 1531 pazienti (popolazioni ITT, vedere paragrafo 5.1). L’associazione di Certican e tacrolimus è stata studiata in uno studio che ha incluso 719 soggetti con trapianto di fegato (popolazione ITT, vedere paragrafo 5.1). Gli eventi avversi più comuni sono: infezioni, anemia, iperlipidemia, diabete mellito di nuova insorgenza, insonnia, mal di testa, ipertensione, tosse, stipsi, nausea, edema periferico, difficoltà di guarigione (incluso versamento pleurico e pericardico). L’insorgenza degli eventi avversi può dipendere dalla terapia immunosoppressiva (es. intensità e durata). Negli studi che associavano Certican e ciclosporina è stato osservato un aumento della creatinina sierica più frequentemente nei pazienti trattati con Certican in associazione a dose piena di ciclosporina in microemulsione rispetto al gruppo di controllo. L’incidenza globale degli eventi avversi è stata inferiore nei pazienti che assumevano dosi ridotte di ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza di Certican somministrato con ciclosporina a dose ridotta è risultato simile a quello descritto nei 3 studi pivotal dove era stata somministrata ciclosporina a dose piena, eccetto che per una minore frequenza dell’aumento di creatinina sierica e per inferiori valori medi e mediani di creatinina sierica rispetto agli studi di fase III. b) Riassunto tabulato delle reazioni avverse La tabella 4 contiene le reazioni avverse al farmaco con correlazione possibile o probabile a Certican, osservate nell’ambito degli studi clinici di fase III. Se non riportato altrimenti, questi disturbi sono stati identificati attraverso un’incidenza aumentata negli studi di Fase III che confrontavano pazienti trattati con Certican verso pazienti in trattamento con regimi di terapia standard senza Certican, o sulla base della stessa incidenza nel caso l’evento fosse una reazione avversa nota del farmaco di confronto MPA negli studi sul trapianto di rene e di cuore (vedere paragrafo 5.1). Tranne dove segnalato diversamente, il profilo delle reazioni avverse è relativamente coerente in tutte le indicazioni di trapianto. Essa è stata compilata secondo la classificazione standard per organi MedDRA. Le reazioni avverse sono elencate secondo la loro frequenza che viene definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 - < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 - < 1/100); raro (≥1/10.000 - < 1/1.000); molto raro <1/10.000). Tabella 4 Reazioni avverse di correlazione possibile o probabile a Certican

Organo o Apparato	Incidenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto comune	Infezioni (virali, batteriche e micotiche), infezione del tratto respiratorio superiore, infezioni del tratto respiratorio inferiore e polmonari (polmonite inclusa)¹, infezioni del tratto urinario²
	Comune	Sepsi, infezione della ferita
Tumori benigni, maligni e non specificati	Comune	Tumori maligni o non specificati, tumori della pelle maligni e non specificati
	Non comune	Linfomi/malattie linfoproliferative post-trapianto (PTDL)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Leucopenia, anemia/eritropenia, trombocitopenia¹
	Comune	Pancitopenia, microangiopatie trombotiche (inclusi porpora trombotica trombocitopenica/ sindrome uremico emolitica)
Patologie endocrine	Non comune	Ipogonadismo maschile (riduzione del testosterone, aumento dell’FSH e dell’LH)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iperlipidemia (colesterolo e trigliceridi), diabete mellito di nuova insorgenza, ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Molto comune	Insonnia, ansia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Mal di testa
Patologie cardiache	Molto comune	Versamento pericardico³
	Comune	Tachicardia
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione, eventi tromboembolici venosi
	Comune	Linfocele4, epistassi, trombosi del rene trapiantato
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Versamento pleurico¹, tosse¹, dispnea¹
	Non comune	Malattia polmonare interstiziale5
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
	Comune	Pancreatite, stomatite/ulcerazioni della bocca, dolore orofaringeo
Patologie epatobiliari	Non comune	Epatite non infettiva, itterizia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Angioedema6, acne, rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia, artralgia
Patologie renali e urinarie	Comune	Proteinuria², necrosi tubulare renale7
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Disfunzione erettile, disturbo mestruale (inclusa amenorrea e menorragia)
	Non comune	Cisti ovarica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Edema periferico, dolore, compromissione della guarigione, piressia
	Comune	Ernia incisionale
Esami diagnostici	Comune	Alterazioni degli enzimi epatici8

¹ comune nel trapianto renale ² comune nel trapianto di cuore ³ nel trapianto di cuore ⁴ nel trapianto di rene e di cuore ⁵ La ricerca secondo SMQ (Standardized MedDRA Queries) per ILD ha mostrato la frequenza di ILD negli studi clinici. Questa ampia ricerca ha anche compreso casi causati da eventi correlati, es. da infezioni. La categoria di frequenza qui riportata deriva da una revisione medica dei casi noti. ⁶ soprattutto in pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori ⁷ nel trapianto di rene ⁸ γ-GT, AST, ALT elevate c) Descrizione di reazioni avverse selezionate Essendo stato dimostrato in studi di tossicologia preclinica che everolimus può ridurre la spermatogenesi, l’infertilità maschile deve essere considerata come un rischio potenziale della terapia prolungata con Certican. In letteratura sono stati riportati casi di azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori di mTOR. In studi clinici controllati in cui un totale di 3256 pazienti trattati con Certican in combinazione con altri immunosoppressori venivano monitorati per almeno 1 anno, un totale di 3,1% ha sviluppato tumori maligni, con l’1,0% di tumori maligni della pelle e lo 0,60% di linfomi o di alterazioni linfoproliferative. Casi di malattia polmonare interstiziale, che ha comportato infiammazione del parenchima polmonare (polmonite) e/o fibrosi di eziologia non infettiva, talora fatali, sono occorsi in pazienti in trattamento con rapamicina e derivati, Certican compreso. Nella maggioranza dei casi la condizione si risolve dopo la sospensione di Certican e/o l’aggiunta di glucocorticoidi. Tuttavia si sono verificati anche casi fatali. d) Reazioni avverse da segnalazioni spontanee post marketing Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post marketing con Certican tramite segnalazioni spontanee e casi in letteratura. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimare in modo sicuro la loro frequenza, che pertanto è classificata come non nota. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate secondo la classificazioni per sistemi e organi secondo di MedDRA. In ciascuna classe per sistema e organo, le ADR sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 5 Reazioni avverse al farmaco da segnalazioni spontanee e letteratura (frequenza non nota)

Sistema d’organo	Incidenza	Reazione avversa
Patologie vascolari	Non nota	Vasculite leucocitoclastica, Linfedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non nota	Proteinosi alveolare polmonare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non nota	Eritroderma

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.