Everolimus è ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e, in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substrato per la glicoproteina-P (PgP), pompa di eliminazione multifarmaco. Di conseguenza, l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali che interagiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina-P. Non è raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del CYP3A4. Gli inibitori della glicoproteina-P possono ridurre l’eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioni ematiche. In vitro, everolimus si è dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore di tipo misto del CYP2D6. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazione concomitante di ciclosporina. Tabella 3 Effetti di altre sostanze attive su everolimus

Sostanza attiva per tipo di interazione	Interazione - Modifica diAUC/Cmax di everolimus. Rapporto della media geometrica (intervallo osservato)	Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione
Potenti inibitori di CYP3A4/PgP
Ketoconazolo	AUC ↑15,3 volte (intervallo 11,2- 22,5)	La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4/PgP non è raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi.
	Cmax ↑4,1 volte (intervallo 2,6-7,0)
Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus.
Telitromicina, claritromicina
Nefazodone
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Moderati inibitori di CYP3A4/PgP
Eritromicina	AUC ↑4,4 volte (intervallo 2,0- 12,6)	Si devono monitorare le concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi inibitori del CYP3A4/PgP vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione. Usare cautela quando non può essere evitata la cosomministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o di inibitori di PgP.
	Cmax ↑2,0-volte (intervallo 0,93,5)
Imatinib	AUC ↑3,7 volte
	Cmax ↑2,2 volte
Verapamil	AUC ↑3,5 volte (intervallo 2,2- 6,3)
	Cmax ↑2,3 volte (intervallo1,3-3,8)
Ciclosporina orale	AUC ↑2,7 volte (intervallo 1,54,7)
	Cmax ↑1,8 volte (intervallo 1,3-2,6)
Fluconazolo	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Diltiazem, nicardipina
Dronedarone	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Amprenavir, fosamprenavir	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione.
Succo di pompelmo o altricibi che influenzanoCYP3A4/PgP	Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia ampiamente).	La combinazione deve essere evitata.
Potenti e moderati induttori del CYP3A4
Rifampicina	AUC ↓63% (intervallo 0-80%)	La co-somministrazione con potenti induttori di CYP3A4 non è raccomandata a meno che i benefici non superino i rischi.
	Cmax ↓58% (intervallo 10-70%)
Rifabutina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Carbamazepina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Fenitoina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Fenobarbitale	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione	Si devono monitorare le concentrazioni ematiche minime di everolimus ogni volta che questi induttori del CYP3A4 vengono somministrati in concomitanza e dopo la loro sospensione
Efavirenz, nevirapina	Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione.
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione.	Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus.

Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus: Octreotide La co-somministrazione di everolimus (10 mg al giorno) e octreotide depot ha aumentato la C_min di octreotide con un rapporto medio geometrico (everolimus/placebo) di 1,47 volte. Ciclosporina Certican ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione. Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP) La somministrazione in soggetti sani di Certican, in dose singola, in associazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell’atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattività biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi descritti nel “Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto” dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi. Substrati del CYP3A4 somministrati per via orale Sulla base di risultati in vitro, le concentrazioni sistemiche ottenute dopo una dose orale giornaliera di 10 mg rendono improbabile l’inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia non può essere esclusa l’inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione per via orale di una dose di midazolam, un substrato bersaglio sensibile al CYP3A4, e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della C_max di midazolam e ad un aumento del 30% dell’AUC di midazolam. È probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Pertanto everolimus può influenzare la biodisponibilità dei substrati del CYP3A4 cosomministrati per via orale. Tuttavia non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati per via sistemica. Se everolimus è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati per via orale che presentano un basso indice terapeutico (es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell’ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 che è stato somministrato per via orale. Vaccinazioni Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione e la vaccinazione effettuata durante il trattamento con Certican può essere meno efficace. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.