Caelyx deve essere somministrato solo sotto il controllo di un oncologo specializzato nella somministrazione di agenti citotossici. Caelyx possiede proprietà farmacocinetiche uniche; pertanto non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato. Posologia Tumore mammario/Tumore ovarico Caelyx va somministrato per via endovenosa al dosaggio di 50 mg/m² una volta ogni 4 settimane fino a progressione della malattia e fino a quando la paziente è in grado di tollerare il trattamento. Mieloma multiplo Caelyx è somministrato alla dose di 30 mg/m² il giorno 4 del regime terapeutico di bortezomib della durata di 3 settimane, tramite infusione endovenosa di 1 ora immediatamente dopo l’infusione di bortezomib. Il regime terapeutico di bortezomib è costituito da una dose di 1,3 mg/m² ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane. La terapia deve essere ripetuta fintanto che il paziente evidenzia una risposta soddisfacente ed è in grado di tollerare il trattamento. La dose del giorno 4 di entrambi i farmaci può essere ritardata fino a 48 ore, se necessario dal punto di vista medico. Le dosi di bortezomib devono essere separate di almeno 72 ore. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS Caelyx va somministrato per via endovenosa a dosi di 20 mg/m² ogni due - tre settimane. Evitare intervalli inferiori a 10 giorni, in quanto non si può escludere un accumulo del prodotto ed un aumento della tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica si raccomanda di trattare i pazienti per un periodo di due - tre mesi. Continuare il trattamento secondo necessità per mantenere la risposta terapeutica. Per tutti i pazienti Se il paziente manifesta segni o sintomi precoci di reazione all’infusione (vedere paragrafo 4.4 e 4.8), sospendere immediatamente l’infusione, somministrare appropriate premedicazioni (antistaminici e/o corticosteroidi a breve durata d’azione) e riprendere l’infusione ad una minore velocità. Linee guida per l’aggiustamento posologico di Caelyx Per la gestione degli eventi avversi quali la eritrodisestesia palmo-plantare (PPE), la stomatite o la tossicità ematologica, la dose può essere ridotta o la somministrazione posticipata. Le linee guida per l’aggiustamento posologico di Caelyx a seguito di questi eventi avversi sono riportate nelle tabelle sottostanti. La classificazione della tossicità riportata in queste tabelle si basa sui Criteri Comuni di Tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro (NCI-CTC). Le tabelle per la PPE (Tabella 1) e la stomatite (Tabella 2) forniscono lo schema seguito per aggiustare la dose durante gli studi clinici sul trattamento del tumore mammario o ovarico (modifica del ciclo raccomandato di trattamento di 4 settimane): se queste tossicità si verificano in pazienti con KS-AIDS, il ciclo raccomandato di trattamento di 2-3 settimane può essere modificato in modo analogo. La tabella per la tossicità ematologica (Tabella 3) fornisce lo schema seguito per modificare la dose durante gli studi clinici condotti solo nelle pazienti con tumore mammario o ovarico. Per l’aggiustamento della dose in pazienti con KS-AIDS si rimanda al paragrafo 4.8. Tabella 1. ERITRODISESTESIA PALMO-PLANTARE

	Settimane dopo la dose precedente di Caelyx
Grado di tossicità alla valutazione attuale	4 Settimane	5 Settimane	6 Settimane
Grado 1 (eritema lieve, gonfiore o desquamazione che non interferiscono con le attività giornaliere)	Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana	Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana	Ridurre la dose del 25%; ritornare all’intervallo di4 settimane
Grado 2 (eritema, desquamazione o gonfiore che interferiscono, ma non precludono le normali attività fisiche; piccole vescicole o ulcerazioni di diametro inferiore a 2 cm)	Attendere un’altra settimana	Attendere un’altra settimana	Ridurre la dose del25%; ritornare all’intervallo di 4 settimane
Grado 3 (vescicazione, ulcerazione o gonfiore che interferiscono con la deambulazione o le normali attività giornaliere; non si possono indossare abiti normali)	Attendere un’altra settimana	Attendere un’altra settimana	Sospendere definitivamente il trattamento
Grado 4 (processo diffuso o locale che causa complicanze infettive o uno stato che richieda di stare a letto o ospedalizzazione)	Attendere un’altra settimana	Attendere un’altra settimana	Sospendere definitivamente il trattamento

Tabella 2. STOMATITE

	Settimane dopo la dose precedente di Caelyx
Grado di tossicità secondo il grado attuale di valutazione	4 Settimane	5 Settimane	6 Settimane
Grado 1 (ulcere indolori, eritema o lieve irritazione)	Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una stomatite di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana	Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una stomatite di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana	Ridurre la dose del 25%; ritornare all’intervallo di4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico
Grado 2 (eritema doloroso, edema o ulcere, ma possibilità di alimentarsi)	Attendere un’altra settimana	Attendere un’altra settimana	Ridurre la dose del 25%; ritornare all’intervallo di4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico
Grado 3 (eritema doloroso, edema o ulcere, ma impossibilità a alimentarsi)	Attendere un’altra settimana	Attendere un’altra settimana	Sospendere definitivamente il trattamento
Grado 4 (è necessario un supporto parenterale o enterale)	Attendere un’altra settimana	Attendere un’altra settimana	Sospendere definitivamente il trattamento

Tabella 3. TOSSICITÀ EMATOLOGICA (ANC O PIASTRINE) - GESTIONE DELLE PAZIENTI CON TUMORE MAMMARIO O OVARICO

GRADO	ANC	PIASTRINE	MODIFICA
Grado 1	1.500 - 1.900	75.000 - 150.000	Riprendere il trattamento senza riduzione della dose.
Grado 2	1.000 - < 1.500	50.000 - < 75.000	Attendere fino a che ANC ≥ 1.500 e le piastrine ≥ 75.000; ritrattare senza riduzione della dose.
Grado 3	500 - < 1.000	25.000 - < 50.000	Attendere fino a che ANC ≥ 1.500 e le piastrine ≥ 75.000; ritrattare senza riduzione della dose.
Grado 4	< 500	< 25.000	Attendere fino a che ANC ≥ 1.500 e le piastrine ≥ 75.000; ridurre la dose del 25% o continuare la dose completa con supporto del fattore di crescita.

Per i pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx in associazione a bortezomib che sviluppano PPE o stomatite, la dose di Caelyx deve essere modificata come descritto nelle tabelle 1 e 2 sopra riportate. La Tabella 4 sotto riportata fornisce lo schema seguito per altri aggiustamenti di dose nel corso dello studio clinico nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto Caelyx e bortezomib in terapia di combinazione. Per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di bortezomib. Tabella 4. AGGIUSTAMENTO DEL DOSAGGIO DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE CAELYX + BORTEZOMIB - PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO

Condizioni del paziente	Caelyx	Bortezomib
Febbre ≥ 38°C e ANC < 1.000/mm³	Non somministrare questo ciclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25%.	Ridurre la dose successiva del 25%.
In qualsiasi giorno di terapia dopo il giorno 1 di ogni ciclo: Conta piastrinica < 25.000/mm³ Emoglobina < 8 g/dl ANC < 500/mm³	Non somministrare questo ciclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25% nei cicli seguenti se il bortezomib viene ridotto a causa di tossicità ematologica.*	Non somministrare; se 2 o più dosi non vengono somministrate in un ciclo, ridurre la dose del 25% nei cicli successivi.
Tossicità non ematologica farmaco correlata di grado 3 o 4	Non somministrare fino a riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25% tutte le dosi successive.	Non somministrare fino a riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25% tutte le dosi successive.
Dolore neuropatico o neuropatia periferica	Nessun aggiustamento del dosaggio.	Vedere il RCP di bortezomib.

*per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib vedere il RCP di bortezomib Pazienti con insufficienza epatica La farmacocinetica di Caelyx, determinata in un numero ristretto di pazienti con livelli di bilirubina totale elevati, non differisce da quella di pazienti con bilirubina totale normale; tuttavia finché non saranno disponibili maggiori informazioni, il dosaggio di Caelyx in pazienti con insufficienza epatica deve essere ridotto sulla base dell’esperienza derivante dagli studi clinici sul tumore mammario e ovarico, come segue: all’inizio della terapia, se la bilirubina è compresa tra 1,2 e 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 25%. Se la bilirubina è > 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 50%. Se il paziente tollera la prima dose senza un aumento della bilirubina sierica o degli enzimi epatici, la dose del secondo ciclo può essere aumentata al successivo livello, cioè se la prima dose è stata ridotta del 25%, portare al dosaggio pieno al secondo ciclo; se la prima dose è stata ridotta del 50%, portare al 75% del dosaggio pieno al secondo ciclo. Se tollerato, il dosaggio può essere aumentato al dosaggio pieno ai cicli successivi. Caelyx può essere somministrato a pazienti con metastasi epatiche e concomitante incremento della bilirubina e degli enzimi epatici fino a 4 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Prima della somministrazione di Caelyx, valutare la funzionalità epatica con i convenzionali test clinici di laboratorio come ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina. Pazienti con insufficienza renale Poiché la doxorubicina viene metabolizzata dal fegato ed escreta nella bile, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. I dati di farmacocinetica nella popolazione (in un intervallo testato di clearance della creatinina di 30 - 156 ml/min) dimostrano che l’eliminazione di Caelyx non è influenzata dalla funzionalità renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. Pazienti con KS-AIDS splenectomizzati Poiché non si ha alcuna esperienza sull’uso di Caelyx in pazienti sottoposti a splenectomia, non se ne raccomanda l’uso. Pazienti pediatrici L’esperienza nei bambini è limitata. Caelyx non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Pazienti anziani Un’analisi della popolazione dimostra che l’età, nell’intervallo testato (21 - 75 anni), non altera in modo significativo la farmacocinetica di Caelyx. Modo di somministrazione Caelyx è somministrato come infusione endovenosa. Per ulteriori istruzioni sulla preparazione e precauzioni particolari per la manipolazione vedere paragrafo 6.6. Non somministrare Caelyx come bolo o soluzione non diluita. Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Caelyx all’ingresso laterale di un’infusione endovenosa di glucosio al 5% (50 mg/ml), al fine di diluire ulteriormente la soluzione e ridurre al minimo il rischio di trombosi e di stravaso. L’infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea. Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea (vedere paragrafo 6.6). Per dosi < 90 mg: diluire Caelyx in 250 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione endovenosa. Per dosi ≥ 90 mg: diluire Caelyx in 500 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione endovenosa. Tumore mammario/Tumore ovarico/Mieloma multiplo Per ridurre al minimo il rischio di reazioni legate all’infusione, la dose iniziale va somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Se non si osservano reazioni, le successive infusioni di Caelyx possono essere somministrate durante 60 minuti. In quei pazienti che sperimentano una reazione in seguito alla somministrazione, la modalità di infusione deve essere modificata come segue: il 5% della dose totale deve essere somministrata lentamente durante i primi 15 minuti. Se tollerata senza reazioni, la velocità di infusione può essere raddoppiata per i successivi 15 minuti. Se tollerata, l’infusione può essere completata nell’ora successiva per un tempo di infusione totale di 90 minuti. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS La dose di Caelyx va diluita in 250 ml di soluzione glucosata al 5% (50 mg/ml) per infusione endovenosa e somministrata mediante infusione endovenosa durante 30 minuti.