CABOMETYX 30CPR RIV 60MG FL -Avvertenze e precauzioni

Poiché la maggior parte degli eventi si verifica nella fase iniziale del trattamento, il medico deve valutare il paziente attentamente nel corso delle prime 8 settimane di trattamento per stabilire la necessità di modifiche della dose. Gli eventi che normalmente hanno un esordio precoce includono ipocalcemia, ipokaliemia, trombocitopenia, ipertensione, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, proteinuria ed eventi gastrointestinali (dolore addominale, infiammazione delle mucose, costipazione, diarrea, vomito). Nel carcinoma a cellule renali precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), le riduzioni del dosaggio e le interruzioni delle somministrazioni a causa di un evento avverso si sono verificate rispettivamente nel 59,8% e nel 70% dei pazienti trattati con cabozantinib nello studio clinico principale (METEOR). Nel 19,3% dei pazienti sono state richieste due riduzioni della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose era di 55 giorni e di 38 giorni per la prima interruzione della somministrazione.Nel carcinoma a cellule renali naÃ^-ve al trattamento, le riduzioni e le interruzioni della dose si sono verificate rispettivamente nel 46% e 73% dei pazienti trattati con cabozantinib durante la sperimentazione clinica (CABOSUN). Nel carcinoma epatocellulare dopo una precedente terapia sistemica, la riduzione e l’interruzione della dose si sono verificate rispettivamente nel 62% e nell’84% dei pazienti trattati con cabozantinib durante la sperimentazione clinica (CELESTIAL). Sono state necessarie due riduzioni di dose nel 33% dei pazienti. Il tempo mediano per la prima riduzione di dose è stato di 38 giorni e per la prima interruzione di dose è stato di 28 giorni. Un monitoraggio più attento è consigliato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Effetti epatici Anomalie nei test di funzionalità epatica (aumenti di alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) sono stati frequentemente osservati in pazienti trattati con cabozantinib. Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con cabozantinib e di monitorarli attentamente durante il trattamento. Per i pazienti con peggioramento dei test di funzionalità epatica, considerato correlato al trattamento con cabozantinib (cioè dove nessuna causa alternativa è evidente), si consiglia di seguire le raccomandazioni di modifica della dose in Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2). Il cabozantinib viene eliminato principalmente attraverso la via epatica. Un monitoraggio più attento della sicurezza generale è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) in trattamento con cabozantinib si è sviluppata encefalopatia epatica in una percentuale relativa più alta. CABOMETYX non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) poiché cabozantinib non è stato studiato in questa popolazione e l’esposizione al farmaco potrebbe aumentare in questi pazienti. Encefalopatia epatica Nello studio nel HCC (CELESTIAL), l’encefalopatia epatica è stata riportata più frequentemente nel braccio in terapia con cabozantinib rispetto a quello con placebo. Cabozantinib è stato associato a diarrea, vomito, diminuzione dell’appetito e anomalie elettrolitiche. Nei pazienti con HCC con compromissione epatica, questi effetti non-epatici possono essere fattori scatenanti per lo sviluppo di encefalopatia epatica. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di encefalopatia epatica. Perforazioni e fistole Con cabozantinib sono state osservate gravi perforazioni e fistole gastrointestinali, talvolta fatali. I pazienti che presentano malattia infiammatoria intestinale (ad es. malattia di Crohn, colite ulcerosa, peritonite, diverticolite o appendicite), infiltrazione neoplastica del tratto gastrointestinale o complicanze dovute a una precedente chirurgia gastrointestinale (in particolare, quando associate ad una guarigione ritardata o incompleta), devono essere valutati in maniera accurata prima di iniziare una terapia con cabozantinib e, successivamente, devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali sintomi di perforazioni o fistole, compresi gli ascessi e la sepsi. La comparsa di diarrea persistente o ricorrente durante il trattamento può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di fistole anali. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti con perforazione o fistola gastrointestinale che non possono essere gestite in modo adeguato. Disturbi gastrointestinali (GI) Alcune delle reazioni avverse GI più comunemente segnalate sono state diarrea, nausea / vomito, diminuzione dell’appetito e stomatite/dolore orale (vedere paragrafo 4.8). Per prevenire la disidratazione, gli squilibri elettrolitici e la perdita di peso è necessario intraprendere tempestivamente una gestione medica, compresa la terapia di supporto con antiemetici, antidiarroici o antiacidi. In caso di reazioni avverse GI persistenti o ricorrenti deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose o l’interruzione permanente di cabozantinib (vedere Tabella 1). Eventi tromboembolici Con cabozantinib sono stati osservati eventi di tromboembolia venosa, compresa embolia polmonare, e tromboembolia arteriosa, in qualche caso fatale. Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a rischio per questi eventi o che hanno anamnesi positiva per tali eventi. Nello studio nel HCC (CELESTIAL), è stata osservata trombosi della vena porta con cabozantinib, incluso un evento fatale. I pazienti con anamnesi positiva per invasione portale hanno mostrato di essere a maggior rischio di sviluppo di trombosi della vena porta. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un infarto miocardico acuto o altre complicanze tromboemboliche clinicamente significative. Emorragia Con cabozantinib sono stati osservati eventi emorragici severi, in qualche caso fatali. I pazienti con precedenti di sanguinamento severo prima dell’inizio del trattamento devono essere valutati attentamente prima di iniziare la terapia con cabozantinib. Cabozantinib non deve essere somministrato ai pazienti che presentano o che sono a rischio di emorragia severa. Nello studio nel HCC (CELESTIAL), eventi emorragici fatali sono stati riportati con una maggiore incidenza con cabozantinib rispetto al placebo. I fattori di rischio predisponenti per emorragia severa nella popolazione con HCC avanzato possono includere l’invasione tumorale dei principali vasi sanguigni e la presenza di cirrosi epatica già presente con conseguente varici esofagee, ipertensione portale e trombocitopenia. Lo studio CELESTIAL ha escluso i pazienti con concomitante trattamento anticoagulante o antiaggregante. Sono stati inoltre esclusi da questo studio i soggetti con varici non trattate o trattate in modo incompleto, con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento.Trombocitopenia Nello studio nel HCC (CELESTIAL), sono stati riportati trombocitopenia e riduzione piastrinica. I livelli piastrinici devono essere monitorati durante il trattamento con cabozantinib e la dose modificata in base alla severità della trombocitopenia (vedere Tabella 1). Complicanze correlate alla guarigione di ferite Con cabozantinib sono state osservate complicanze correlate alla guarigione di ferite. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto almeno 28 giorni prima di un intervento chirurgico programmato, compreso un intervento di chirurgia dentale, laddove possibile. La decisione di riprendere la terapia con cabozantinib dopo l’intervento deve essere basata sulla valutazione clinica dell’adeguata guarigione della ferita. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti con complicanze nel processo di cicatrizzazione che richiedono un intervento medico. Ipertensione È stata osservata ipertensione in corso di trattamento con cabozantinib. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare la terapia con cabozantinib. Durante il trattamento con cabozantinib tutti i pazienti devono essere monitorati per l’ipertensione e sottoposti a una terapia antipertensiva standard, se necessario. In caso di ipertensione persistente nonostante l’uso di antipertensivi, la dose di cabozantinib deve essere ridotta. La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta in caso di ipertensione severa e persistente nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di cabozantinib. Nel caso di una crisi ipertensiva, la somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta. Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Con cabozantinib è stata osservata sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (Palmar-Plantar Erythrodysesthesia syndrome, PPES). In casi di PPES severa, occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con cabozantinib. Il trattamento con cabozantinib deve essere ripreso a una dose più bassa quando la PPES si è ridotta al grado 1. Proteinuria Con cabozantinib è stata osservata proteinuria. Le proteine nelle urine devono essere monitorate regolarmente durante il trattamento con cabozantinib. L’assunzione di cabozantinib deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica. Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile Con cabozantinib è stata osservata sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS), conosciuta anche come sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Questa sindrome deve essere considerata in qualsiasi paziente che presenti sintomi multipli, compresi crisi convulsive, cefalea, disturbi visivi, stato confusionale o alterazioni della funzione mentale. Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto in pazienti con RPLS. Prolungamento dell’intervallo QT Cabozantinib deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT, pazienti che assumono antiaritmici o pazienti con malattie cardiache preesistenti, bradicardia o disturbi degli elettroliti. Quando si utilizza cabozantinib, deve essere preso in considerazione il monitoraggio periodico in corso di trattamento con elettrocardiogramma (ECG) e degli elettroliti sierici (calcio, potassio e magnesio). Anomalie dei test biochimici di laboratorio Il cabozantinib è stato associato ad un’aumentata incidenza di alterazioni elettrolitiche (inclusi ipo e iperkaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia). Si raccomanda di monitorare i parametri biochimici durante il trattamento con cabozantinib e di intraprendere una terapia sostitutiva appropriata secondo la pratica clinica standard, se necessario. I casi di encefalopatia epatica nei pazienti con HCC possono essere attribuiti allo sviluppo di disturbi elettrolitici. In caso di significative anomalie persistenti o ricorrenti deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose o l’interruzione permanente di cabozantinib (vedere Tabella 1) Induttori e inibitori di CYP3A4 Cabozantinib è un substrato di CYP3A4. La somministrazione concomitante di cabozantinib e ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha causato un aumento dell’esposizione plasmatica a cabozantinib. Si richiede cautela durante la somministrazione di cabozantinib con agenti che sono potenti inibitori di CYP3A4. La somministrazione concomitante di cabozantinib e rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha provocato una diminuzione dell’esposizione plasmatica a cabozantinib. Ne consegue che la somministrazione cronica di agenti che sono potenti induttori di CYP3A4 con cabozantinib deve essere evitata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Substrati della glicoproteina P Cabozantinib è un inibitore (IC₅₀ = 7,0 mcM), ma non un substrato, delle attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp) in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1. Pertanto, cabozantinib potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp somministrati contemporaneamente. I pazienti devono essere informati sui rischi dell’assunzione di substrati della P-gp (ad es. fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 4.5). Inibitori di MRP2 La somministrazione di inibitori di MRP2 può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib. Pertanto, l’uso concomitante di inibitori di MRP2 (ad es. ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) deve essere valutato con cautela (vedere paragrafo 4.5). Avvertenze relative agli eccipienti I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit diLapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.