Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse gravi al farmaco più comuni nella popolazione con RCC (incidenza ≥ 1%) sono diarrea, ipertensione, disidratazione, iponatriemia, nausea, diminuzione dell’appetito, embolia, affaticamento, ipomagnesiemia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES). Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado (manifestatesi in almeno il 25% dei pazienti) in popolazione con RCC includono diarrea, ipertensione, affaticamento, incremento AST, incremento ALT, nausea, diminuzione dell’appetito, PPES, disgeusia, riduzione della conta piastrinica, stomatite, anemia, vomito, diminuzione del peso, dispepsia e costipazione. L’ipertensione è stata osservata più frequentemente nella popolazione di pazienti con RCC naÃ^-ve al trattamento (67%) rispetto ai pazienti con RCC precedentemente trattati con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (37%). Le reazioni avverse gravi al farmaco più comuni nella popolazione con HCC (incidenza ≥ 1%) sono encefalopatia epatica, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, astenia e diarrea.Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado (manifestatesi in almeno il 25% dei pazienti) nella popolazione con HCC comprendono diarrea, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, affaticamento, diminuzione dell’appetito, ipertensione e nausea. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 2 in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alle categorie di frequenza. Le frequenze sono basate su tutti i gradi e sono definite come: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10) e non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate durante le sperimentazioni cliniche in pazienti trattati con cabozantinib

Classificazione per sistemi e organi MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Infezioni e infestazioni		ascesso
Patologie del sistema emolinfopoietico	anemia	trombocitopenia, neutropenia	linfopenia
Patologie endocrine	ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	diminuzione dell’appetito, ipomagnesiemia, ipokaliemia	disidratazione, ipoalbuminemia, ipofosfatemia, iponatriemia, ipocalcemia, iperkaliemia, iperbilirubinemia, iperglicemia, ipoglicemia
Patologie del sistema nervoso	disgeusia, cefalea, capogiro	neuropatia sensoriale periferica	convulsione	accidente cerebrovascolare
Patologie dell’orecchio e del labirinto		tinnito
Patologie cardiache				infarto miocardico
Patologie vascolari	ipertensione, emorragia	trombosi venosa trombosi arteriosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	disfonia, dispnea, tosse	embolia polmonare
Patologie gastrointestinali	diarrea, nausea, vomito, stomatite, costipazione, dolore addominale, dispepsia, dolore addominale superiore	perforazione gastrointestinale, fistola, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, dolore orale, bocca secca	pancreatite, glossodinia
Patologie epatobiliari		encefalopatia epatica	epatite colestatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanea	prurito, alopecia, cute secca, dermatite acneiforme, cambiamento del colore dei capelli
Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo	dolore alle estremità	spasmi muscolari, artralgia	osteonecrosi della mandibola/mascell a
Patologie renali e urinarie		proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	affaticamento, infiammazione della mucosa, astenia, edema periferico
Esami diagnostici	riduzione di peso, aumento sierico di alanina aminotransferasi (ALT), aumento di aspartato aminotransferasi (AST)	aumentata fosfatasi alcalina (ALP) ematica, aumentata gamma glutamil transferasi (GGT), aumentata creatinina ematica, aumentata amilasi, aumentata lipasi, aumentato colesterolo ematico, conta leucocitaria ematica diminuita	aumentati trigliceridi ematici
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura			complicazioni di ferita

Descrizione di reazioni avverse selezionate I dati relativi alle seguenti reazioni sono basati su pazienti a cui è stato somministrato CABOMETYX 60 mg una volta al giorno per via orale negli studi principali sul RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF),nel RCC naÃ^-ve al trattamento e nel HCC in seguito a precedente terapia sistemica (vedere paragrafo 5.1). Perforazione gastrointestinale Nello studio sul RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR), sono state segnalate perforazioni gastrointestinali nello 0,9% (3/331) dei pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib. Tali eventi erano di grado 2 o 3. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 10,0 settimane. Nello studio nel RCC naÃ^-ve al trattamento (CABOSUN), le perforazioni GI sono state riportate nel 2,6% (2/78) dei pazienti trattati con cabozantinib. Gli eventi erano di grado 4 e 5. Nello studio nel HCC (CELESTIAL), le perforazioni GI sono state riportate nello 0,9% dei pazienti trattati con cabozantinib (4/467). Tutti gli eventi erano di Grado 3 o 4. Il tempo mediano di insorgenza era di 5,9 settimane. Nel programma clinico su cabozantinib si sono verificate perforazioni con esito fatale. Encefalopatia epatica Nello studio nel HCC (CELESTIAL), l’encefalopatia epatica (encefalopatia epatica, encefalopatia, encefalopatia iperammoniemica) è stata riportata nel 5,6% dei pazienti trattati con cabozantinib (26/467); eventi sono stati di grado 3-4 nel 2,8% e un evento (0,2%) di grado 5. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,9 settimane. Non sono stati riportati casi di encefalopatia epatica negli studi nel RCC (METEOR e CABOSUN). Diarrea Nello studio sul RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR), la diarrea è stata riportata nel 74% dei pazienti con RCC trattati con cabozantinib (245/331); gli eventi sono stati di grado 3-4 nell’11%. Il tempo mediano di insorgenza era di 4,9 settimane. Nello studio nel RCC naÃ^-ve al trattamento (CABOSUN), la diarrea è stata segnalata nel 73% dei pazienti trattati con cabozantinib (57/78); gli eventi sono stati di grado 3-4 nel 10%. Nello studio nel HCC (CELESTIAL), la diarrea è stata riportata nel 54% dei pazienti trattati con cabozantinib (251/467); gli eventi sono stati di grado 3- 4 nel 9,9%. Il tempo mediano di insorgenza di tutti gli eventi è stato di 4,1 settimane. La diarrea ha portato a modifiche della dose, sospensioni e interruzioni permanenti rispettivamente in 84/467 (18%), 69/467 (15%) e 5/467 (1%) dei soggetti. Fistole Nello studio sul RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR), sono state segnalate fistole nell’1,2% (4/331) dei pazienti trattati con cabozantinib, tra cui fistole anali nello 0,6% (2/331) dei pazienti trattati con cabozantinib. Un evento era di grado 3, i restanti erano di grado 2. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 30,3 settimane. Nello studio nel RCC naÃ^-ve al trattamento (CABOSUN), non sono stati segnalati casi di fistole. Nello studio nel HCC (CELESTIAL), le fistole sono state riportate nel 1,5% (7/467) dei pazienti con HCC. Il tempo mediano di insorgenza era di 14 settimane. Fistole a esito fatale si sono verificate nel programma clinico su cabozantinib Emorragia Nello studio sul RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (METEOR), l’incidenza di eventi emorragici severi (grado ≥ 3) nei pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib è stata del 2,1% (7/331). Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 20,9 settimane. Nello studio nel RCC naÃ^-ve al trattamento (CABOSUN), l’incidenza di eventi emorragici severi (Grado ≥ 3) è stata del 5,1% (4/78) in pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib. Nello studio nel HCC (CELESTIAL), l’incidenza di eventi emorragici severi (Grado ≥ 3) è stata del 7,3% nei pazienti trattati con cabozantinib (34/467). Il tempo mediano di insorgenza era di 9,1 settimane. Nel programma clinico su cabozantinib si sono verificate emorragie con esito fatale. Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) Negli studi METEOR, CABOSUN e CELESTIAL non sono stati segnalati casi di RPLS, ma sono stati riportati raramente in altri studi clinici con cabozantinib (in 2/4872 soggetti; 0,04%) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.