Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato in due ampi studi clinici di fase 3 (PLATO e PEGASUS) che hanno incluso più di 39.000 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Nello studio PLATO, i pazienti in trattamento con ticagrelor hanno mostrato una più alta incidenza di interruzione di terapia a causa di eventi avversi rispetto a clopidogrel (7,4% vs 5,4%). Nello studio PEGASUS, i pazienti in trattamento con ticagrelor hanno mostrato una più alta incidenza di interruzione di terapia a causa di eventi avversi rispetto alla terapia con solo ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg con ASA vs 8,5% per la terapia con solo ASA). Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con ticagrelor erano sanguinamento e dispnea (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate a seguito degli studi effettuati con ticagrelor o sono state riportate nell’esperienza post-marketing (Tabella 1). Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. All’interno di ciascuna SOC le reazioni avverse sono raggruppate per categoria di frequenza. Le classi di frequenza sono definite in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Tabella 1 - Reazioni avverse secondo la frequenza e la classificazione per sistemi e organi (SOC)

SOC	Molto comune	Comune	Non comune	Non nota
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)			Sanguinamento da tumore a
Patologie del sistema emolinfopoietico	Sanguinamenti da malattia del sangueb			Porpora trombotica trombocitopenica c
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità incluso angioedema c
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperuricemiad	Gotta/Artrite, Gottosa
Disturbi psichiatrici			Confusione
Patologie del sistema nervoso		Capogiro, Sincope, Cefalea	Emorragia intracranica
Patologie dell'occhio			Emorragia ocularee
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Vertigine	Otorragia
Patologie vascolari		Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Emorragie delle vie respiratorief
Patologie gastrointestinali		Emorragia gastrointestinaleg, Diarrea, Nausea, Dispepsia, Stipsi	Emorragia retroperitoneale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Sanguinamento sottocutaneo o cutaneoh, Eruzione cutanea, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa			Emorragia muscolarei
Patologie renali e urinarie		Sanguinamento delle vie urinariej
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Emorragie dell’apparato riproduttivok
Esami diagnostici		Creatinina ematica aumentatad
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Emorragia post procedurale, Sanguinamento traumaticol

^aper es. sanguinamento per cancro alla vescica, cancro gastrico e cancro al colon ^bper es. maggiore tendenza alla contusione, ematoma spontaneo, diatesi emorragica ^cIdentificato nell’esperienza post-marketing ^dFrequenza derivata da osservazioni di laboratorio (L’acido urico aumenta oltre il limite superiore normale rispetto al basale al di sotto ed entro il range di riferimento. La creatinina aumenta oltre il 50% rispetto al basale e non dalla segnalazione dell’evento avverso. ^eper es. sanguinamento congiuntivale, retinico, intraoculare ^fper es. epistassi, emottisi ^gper es. sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica ^hper es. ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie ⁱ per es. emartrosi, emorragia muscolare ^j per es. ematuria, cistite emorragica ^k per es. emorragia vaginale, ematospermia, emorragia postmenopausa ^l per es. contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica Descrizione di reazioni avverse selezionate Sanguinamento Eventi di sanguinamento nello studio PLATO Gli esiti globali degli eventi di sanguinamento dello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2. Tabella 2 - Analisi degli eventi di sanguinamento globali, valutati secondo Kaplan-Meier riportati a 12 mesi (PLATO)

	Ticagrelor 90 mg due volte al giorno N=9.235	Clopidogrel N=9.186	p-value*
Totali Maggiori secondo i criteri PLATO	11,6	11,2	0,4336
Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO	5,8	5,8	0,6988
Maggiori Non correlati a CABG, secondo i criteri PLATO	4,5	3,8	0,0264
Maggiori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO	3,1	2,3	0,0058
Totali Maggiori + Minori, secondo i criteri PLATO	16,1	14,6	0,0084
Maggiori + Minori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Maggiori, secondo la scala TIMI	7,9	7,7	0,5669
Maggiori + Minori, secondo la scala TIMI	11,4	10,9	0,3272

Definizioni delle categorie dei sanguinamenti: Sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la vita: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina >50 g/L o trasfusione ≥ 4 unità di globuli rossi; o fatale; o intracranica; o intrapericardica con tamponamento cardiaco; o con shock ipovolemico o severa ipotensione che richiede trattamento ipertensivo o intervento chirurgico. Altro sanguinamento Maggiore: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 30-50 g/L o trasfusione di 2-3 unità di globuli rossi; o significativamente disabilitante. Sanguinamento Minore: Richiede l’intervento medico per l’arresto o il trattamento dell’emorragia. Sanguinamento Maggiore secondo la scala TIMI: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina >50 g/L o emorragia intracranica. Sanguinamento Minore secondo la scala TIMI: Clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 30-50 g/L. *p-value calcolato sulla base dal modello dei rischi proporzionali di Cox tenendo il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa Ticagrelor e clopidogrel non differiscono nelle percentuali di sanguinamenti Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO, sanguinamenti totali Maggiori secondo i criteri PLATO, sanguinamenti Maggiori secondo la scala TIMI o Minori secondo la scala TIMI (Tabella 2). Tuttavia, più sanguinamenti Maggiori + Minori combinati secondo i criteri PLATO si sono verificati con ticagrelor rispetto a clopidogrel. Pochi pazienti nello studio PLATO hanno avuto sanguinamenti fatali: 20 (0,2%) per ticagrelor e 23 (0,3%) per clopidogrel (vedere paragrafo 4.4). Fattori quali età, sesso, peso, razza, posizione geografica, condizioni fisiche concomitanti, terapia concomitante e storia clinica, compresi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio, non sono risultati predittivi nè di sanguinamenti Totali, nè di sanguinamenti Maggiori non correlati alla procedura, definiti secondo i criteri PLATO. Conseguentemente, nessun gruppo particolare è stato identificato come a rischio per una specifica categoria di sanguinamento. Sanguinamento correlato a CABG: Nello studio PLATO, il 42% dei 1.584 pazienti (12% della coorte) sottoposti ad intervento di impianto di bypass aorto-coronarico (CABG) ha avuto un sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la Vita, secondo i criteri PLATO, senza differenze tra i gruppi di trattamento. Un sanguinamento Fatale correlato a CABG si è verificato in 6 pazienti in ogni gruppo di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Sanguinamento non correlato a CABG e sanguinamento non correlato ad alcuna procedura: Ticagrelor e clopidogrel non differiscono per i sanguinamenti non correlati a CABG Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, definiti secondo i criteri PLATO, mentre i sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO, Maggiori secondo la scala TIMI e Maggiori + Minori secondo la scala TIMI, sono stati più comuni con ticagrelor. Allo stesso modo, quando si eliminano i sanguinamenti correlati alle procedure, si sono osservati più sanguinamenti con ticagrelor rispetto a clopidogrel (Tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di sanguinamento non-procedurale è risultata più comune per ticagrelor (2,9%) che per clopidogrel (1,2%; p<0,001). Emorragia intracranica: Si è verificato un numero maggiore di sanguinamenti intracranici non-procedurali con ticagrelor (n=27 sanguinamenti in 26 pazienti, 0,3%) che con clopidogrel (n=14 sanguinamenti, 0,2%), di cui 11 sanguinamenti con ticagrelor ed 1 con clopidogrel hanno avuto esito fatale. Non ci sono state differenze nei sanguinamenti fatali globali. Eventi di sanguinamento nello studio PEGASUS L’esito globale degli eventi di sanguinamento nello studio PEGASUS sono riportati nella Tabella 3. Tabella 3 - Analisi degli eventi di sanguinamento globali, valutati secondo Kaplan-Meier riportati a 36 mesi (PEGASUS)

	Ticagrelor 60 mg due volte al giorno + ASA N=6.958		Solo ASA N=6.996
Endpoint di sicurezza	KM%	Hazard Ratio (95% IC)	KM%	p-value
Categorie di sanguinamento secondo i criteri TIMI
TIMI Maggiori	2,3	2,32 (1,68; 3,21)	1,1	<0,0001
Fatali	0,3	1,00 (0,44;2,27)	0,3	1,0000
Emorragie intracraniche (ICH)	0,6	1,33 (0,77;2,31)	0,5	0,3130
TIMI Maggiori - Altro	1,6	3,61 (2,31; 5,65)	0,5	<0,0001
TIMI Maggiori o Minori	3,4	2,54 (1,93; 3,35)	1,4	<0,0001
TIMI Maggiori o Minori o che richiedono l’attenzione medica	16,6	2,64 (2,35; 2,97)	7,0	<0,0001
Categorie di sanguinamento secondo i criteri PLATO
PLATO Maggiori	3,5	2,57 (1,95; 3,37)	1,4	<0,0001
Fatali/ Pericolosi per la vita	2,4	2,38 (1,73; 3,26)	1,1	<0,0001
PLATO Maggiori - Altro	1,1	3,37 (1,95; 5,83)	0,3	<0,0001
PLATO Maggiori o Minori	15,2	2,71 (2,40;3,08)	6,2	<0,0001

Definizioni delle categorie di sanguinamento: TIMI Maggiori: Sanguinamento fatale, O qualsiasi sanguinamento intracranico, O segni di emorragia clinicamente manifesta associata ad una diminuzione di emoglobina (Hb) ≥50 g/L, o quando Hb non è disponibile, a una riduzione dell’ematocrito (Hct) del 15%. Fatali: Un evento di sanguinamento che conduce direttamente alla morte in 7 giorni. ICH: Emorragia intracranica. TIMI Maggiori-altro: Sanguinamenti non-fatali non-ICH maggiori secondo la scala TIMI. TIMI Minori: Clinicamente manifesti con diminuzione di emoglobina di 30-50 g/L. TIMI che richiedono l’attenzione medica: Richiedono l’intervento del medico, O conducono all’ospedalizzazione, O richiedono una pronta valutazione. Sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la vita secondo i criteri PLATO: sanguinamento fatale, O qualsiasi sanguinamento intracranico, O intrapericardico con tamponamento cardiaco, O con shock ipovolemico o grave ipotensione che richiede trattamento ipertensivo/inotropo o intervento chirurgico, O clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina >50 g/L o trasfusione ≥ 4 unità di globuli rossi. PLATO Maggiori - Altro: Significativamente disabilitante, O clinicamente manifesto con diminuzione di emoglobina di 30-50 g/L, O trasfusione di 2-3 unità di globuli rossi. PLATO Minori: Richiede l’intervento medico per l’arresto o il trattamento del sanguinamento. Nello studio PEGASUS, i sanguinamenti Maggiori secondo il criterio TIMI per ticagrelor 60 mg due volte al giorno erano più alti rispetto al solo ASA. Non sono stati rilevati aumenti nel rischio di sanguinamenti fatali e solo un aumento minore è stato osservato nell’emorragia intracranica rispetto alla terapia con solo ASA. C’è stato un basso numero di sanguinamenti fatali nello studio, 11 (0,3%) nel braccio ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) nel braccio in trattamento con solo ASA. L’aumentato rischio di sanguinamenti maggiori secondo il criterio TIMI con ticagrelor 60 mg era soprattutto dovuto ad una più alta frequenza di Altri Sanguinamenti maggiori secondo il criterio TIMI dovuti ad eventi gastrointestinali secondo la classificazione SOC. Un sanguinamento aumentato con caratteristiche simili ai sanguinamenti TIMI Maggiori è stato osservato per le categorie di sanguinamento TIMI Maggiori o Minori, PLATO Maggiori e PLATO Maggiori o Minori (vedere Tabella 3). L’interruzione del trattamento dovuta al sanguinamento è risultata molto comune con ticagrelor 60 mg rispetto alla terapia con solo ASA (6,2% e 1,5%, rispettivamente). La maggior parte di questi sanguinamenti è stata di gravità minore (classificata come TIMI che richiedono l’intervento del medico), per es. epistassi, ecchimosi ed ematomi. Il profilo di sanguinamento di ticagrelor 60 mg è risultato coerente fra i molteplici sottogruppi predefiniti (per es. secondo età, genere, peso, razza, regione geografica, comorbidità, terapia concomitante e storia clinica) per gli eventi di sanguinamento TIMI Maggiori, TIMI Maggiori o Minori e PLATO Maggiori. Sanguinamento Intracranico: Le emorragie intracraniche (ICH) spontanee sono state riportate con frequenza simile per ticagrelor 60 mg e per la terapia con solo ASA (n=13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). ICH traumatiche e procedurali hanno mostrato un minor incremento nei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg, (n=15, 0,2%) rispetto a quelli trattati con solo ASA (n=10, 0,1%). Sono stati riportati 6 ICH fatali con ticagrelor 60 mg e 5 ICH fatali con solo ASA. L’incidenza dei sanguinamenti intracranici è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento considerate le significative comorbidità e i fattori di rischio CV della popolazione in studio. Dispnea Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata riportata dispnea, una sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO gli eventi avversi (EAs) di tipo dispnoico (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), quando associati, sono stati riportati dal 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e dal 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nel 2,2% dei pazienti che hanno assunto ticagrelor e nello 0,6% dei pazienti trattati con clopidogrel, gli sperimentatori hanno considerato la dispnea con relazione di causalità al trattamento nello studio PLATO e pochi casi sono stati di grado severo (0,14% per ticagrelor; 0,02% per clopidogrel), (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di dispnea più frequentemente segnalati sono stati di intensità da lieve a moderata, e la maggior parte sono stati segnalati come episodio singolo subito dopo l’inizio del trattamento. Rispetto a clopidogrel, i pazienti affetti da asma/BPCO trattati con ticagrelor possono presentare un aumento del rischio di insorgenza di dispnea non grave (3,29% per ticagrelor verso 0,53% per clopidogrel) e di dispnea grave (0,38% per ticagrelor verso 0,00% per clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è risultato maggiore rispetto alla popolazione globale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere somministrato con cautela nei pazienti con una storia di asma e/o BPCO (vedere paragrafo 4.4). Circa il 30% di tutti gli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO comprendeva pazienti che presentavano al basale insufficienza cardiaca congestizia, BPCO o asma; questi pazienti, e gli anziani, hanno riportato più frequentemente episodi di dispnea. Nel gruppo trattato con ticagrelor, lo 0,9% dei pazienti ha interrotto il medicinale in studio a causa della dispnea rispetto allo 0,1% dei pazienti che ricevevano clopidogrel. L’incidenza superiore di dispnea osservata con ticagrelor non è associata all’insorgenza o ad un peggioramento della cardiopatia o della pneumopatia (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor non influenza gli esami relativi alla funzionalità polmonare. Nello studio PEGASUS la dispnea è stata riportata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati con solo ASA. Come nello studio PLATO gli eventi avversi di tipo dispnoico sono stati prevalentemente di intensità da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che hanno riportato dispnea erano tendenzialmente più anziani ed avevano al basale più frequentemente dispnea, BPCO o asma. Esami diagnostici Innalzamento dell’acido urico: Nello studio PLATO, l’acido urico sierico è aumentato oltre il limite superiore di normalità nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. I numeri corrispondenti nel PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente. La concentrazione media di acido urico sierico è aumentata di circa il 15% con ticagrelor rispetto al 7,5% con clopidogrel e dopo l’interruzione del trattamento è diminuita fino a circa il 7% con ticagrelor, mentre nessuna riduzione è stata osservata con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile dei livelli medi di acido urico sierico di 6,3% e 5,6% è stato osservato per ticagrelor 90 mg e 60 mg, rispettivamente, rispetto alla diminuzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO la frequenza di artrite gottosa era dello 0,2% per ticagrelor vs lo 0,1% per clopidogrel. I numeri corrispondenti per gotta/artrite gottosa nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% per ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.