Generali In studi clinici controllati, eventi avversi ritenuti dagli sperimentatori essere correlati al BOTOX sono stati riferiti nel 35% dei pazienti affetti da blefarospasmo, nel 28% dei pazienti affetti da distonia cervicale, nel 17% dei pazienti affetti da paralisi cerebrale infantile, nell’11% dei pazienti affetti da iperidrosi ascellare primaria, nel 16% dei pazienti affetti da spasticità focale degli arti superiori associata a ictus cerebrale e nel 15% dei pazienti affetti da spasticità focale degli arti inferiori associata a ictus cerebrale. Nelle sperimentazioni cliniche per vescica iperattiva, l’incidenza è stata del 26% con il primo trattamento e del 22% con un secondo trattamento. Nelle sperimentazioni cliniche per incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore della vescica, l’incidenza è stata del 32% con il primo trattamento e si è ridotta al 18% con un secondo trattamento. Nelle sperimentazioni cliniche per emicrania cronica, l’incidenza è stata del 26% con il primo trattamento e si è ridotta all’11% con il secondo trattamento. In generale, le reazioni avverse si verificano entro i primi giorni dopo l’iniezione e, generalmente transitorie, possono avere una durata di diversi mesi o, in rari casi, più lunga. La debolezza muscolare localizzata rappresenta l’effetto farmacologico atteso della tossina botulinica nel tessuto muscolare. Tuttavia, è stata riportata debolezza dei muscoli adiacenti e/o dei muscoli distanti dal sito di iniezione. Come è da attendersi per qualsiasi procedura di iniezione, dolore localizzato, infiammazione, parestesie, ipoestesie, indolenzimento, gonfiore/edema, eritema, infezione localizzata, sanguinamento e/o ecchimosi sono state associate all’iniezione. Il dolore e/o ansia da ago può determinare una risposta vasovagale, inclusa transitoria sintomatica ipotensione e sincope. Sono state riportate anche febbre e sindrome influenzale dopo inoculi di tossina botulinica. Le reazioni avverse sono classificate nelle seguenti categorie, sulla base della loro frequenza:

Molto comune	Si verifica in più di 1 paziente su 10
Comune	Si verifica da 1 a 10 pazienti su 100
Non comune	Si verifica da 1 a 10 pazienti su 1.000
Raro	Si verifica da 1 a 10 pazienti su 10.000
Molto raro	Si verifica in meno di 1 paziente su 10.000

Di seguito sono elencati gli eventi avversi che variano a seconda della parte del corpo dove BOTOX è iniettato. DISFUNZIONI NEUROLOGICHE: Spasticità focale associata a paralisi cerebrale infantile

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione virale, infezione dell’orecchio	Molto comune
Patologie del sistema nervoso	Sonnolenza, deambulazione non coordinata, parestesie	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, debolezza muscolare, dolore delle estremità	Comune
Patologie renali e urinarie	Incontinenza urinaria	Comune
Traumatismo, avvelenamenti e complicazioni procedurali	Cadute	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Malessere, dolore al sito di inoculo, astenia	Comune

Spasticità focale dell’arto superiore associata a ictus cerebrale

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Disturbi psichiatrici	Depressione, insonnia	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Ipertonia	Comune
	Ipoestesie, cefalea, parestesie, mancata coordinazione, amnesia	Non comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Vertigine	Non comune
Patologie vascolari	Ipotensione ortostatica	Non comune
Patologie gastrointestinali	Nausea, parestesie orali	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi, porpora	Comune
	Dermatite, prurito, eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore delle estremità, debolezza muscolare	Comune
	Artralgie, borsiti	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore al sito di inoculo, febbre, sindrome influenzale, emorragia ed irritazione al sito d’inoculo.	Comune
	Astenia, dolore, ipersensibilità al sito d’inoculo, malessere, edema periferico	Non comune

Alcuni degli eventi non comuni possono essere correlati alla malattia. Spasticità focale dell’arto inferiore associata a ictus cerebrale

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, Indolenzimento muscoloscheletrico	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema periferico	Comune

In studi clinici nei quali i pazienti venivano trattati per la spasticità dell’arto inferiore, l’incidenza di cadute era del 5,9% e del 5,3% nei gruppi BOTOX e placebo, rispettivamente. Non è stata osservata nessuna variazione nel profilo di sicurezza complessivo con le dosi ripetute. Blefarospasmo, spasmo emifacciale e distonie associate

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Patologie del sistema nervoso	Vertigini, paresi facciale e paralisi facciale	Non comune
Patologie dell’occhio	Ptosi palpebrale	Molto comune
	Cheratite puntata, lagoftalmo, occhio secco, fotofobia, irritazione oculare, aumento della lacrimazione.	Comune
	Cheratite, ectropion, diplopia, entropion, disturbi visivi, offuscamento della vista	Non comune
	Edema della palpebra	Raro
	Cheratite ulcerativa, alterazione dell’epitelio corneale, perforazione corneale	Molto raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi	Comune
	Eruzione cutanea/dermatite	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Irritazione, edema facciale	Comune
	Spossatezza	Non comune

Distonia cervicale

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Rinite, infezione delle vie respiratorie superiori	Comune
Patologie del sistema nervoso	Vertigini, ipertonia, ipoestesie, sonnolenza, cefalea	Comune
Patologie dell’occhio	Diplopia, ptosi palpebrale	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, disfonia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Disfagia	Molto comune
	Bocca secca, nausea	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Debolezza muscolare	Molto comune
	Rigidità, indolenzimento muscoloscheletrico	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore	Molto comune
	Astenia, sintomi di tipo influenzale, malessere	Comune
	Febbre	Non comune

Emicrania cronica

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, emicrania, paresi facciale	Comune
Patologie dell'occhio	Ptosi palpebrale	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, eruzione cutanea	Comune
	Dolore cutaneo	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Cervicalgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, indolenzimento muscoloscheletrico, spasmi muscolari, rigidità muscolare e debolezza muscolare.	Comune
	Dolore alla mandibola	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore nella sede di iniezione	Comune
Patologie gastrointestinali	Disfagia	Non comune

Il tasso di interruzione a causa di eventi avversi in questi studi di Fase III è stato del 3,8% per BOTOX e dell’1,2% per il placebo. DISFUNZIONI DELLA VESCICA: Vescica iperattiva

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezioni delle vie urinarie	Molto comune
	Batteriuria	Comune
Patologie renali e urinarie	Disuria	Molto comune
	Ritenzione urinaria, pollachiuria, leucocituria	Comune
Esami diagnostici	Volume residuo urinario *	Comune

*elevato volume residuo urinario post-minzionale (PVR, post-void residual urine) che non richiede cateterizzazione Reazioni avverse correlate alla procedura che si sono verificate con frequenza comune sono state la disuria e la ematuria. È stata avviata una cateterizzazione intermittente con tecnica pulita nel 6,5% dei pazienti dopo il trattamento con BOTOX 100 Unità rispetto allo 0,4% nel gruppo placebo. Negli studi clinici controllati con placebo, su un numero di 1242 pazienti, il 41,4% (n = 514) era di età≥65 anni e il 14,7% (n = 182) era di età ≥75 anni. In questi studi non è stata osservata alcuna differenza complessiva relativamente al profilo di sicurezza in seguito al trattamento con BOTOX tra i pazienti ≥65 anni in confronto ai pazienti <65 anni, eccezion fatta per le infezioni delle vie urinarie, dove l’incidenza è stata superiore nei pazienti anziani in entrambi i gruppi BOTOX e placebo rispetto ai pazienti più giovani. Non è stata osservata nessuna variazione nel profilo di sicurezza complessivo con le dosi ripetute. Incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore della vescica

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezioni delle vie urinarie a,b, batteriuriab	Molto comune
Esami diagnostici	Volume residuo urinario **b	Molto comune
Disturbi psichiatrici	Insonnia a	Comune
Patologie gastrointestinali	Stipsi a	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Debolezza muscolare a, spasmo muscolare a	Comune
Patologie renali e urinarie	Ritenzione urinaria a,b	Molto comune
	Ematuria* a,b, disuria* a,b, diverticolo vescicale a	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Spossatezza a, disturbi della deambulazione a	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Disreflessia autonomica* a, cadute a	Comune

* reazioni avverse correlate alla procedura ** elevato PVR che non richiede cateterizzazione ^a Reazioni avverse osservate negli studi clinici di Fase 2 e pivotal di Fase 3 ^b Reazioni avverse osservate nello studio post-autorizzativo di BOTOX 100 Unità in pazienti SM non cateterizzati al basale Negli studi clinici sono state riferite infezioni delle vie urinarie nel 49,2% dei pazienti trattati con 200 Unità di BOTOX e nel 35,7% dei pazienti trattati con placebo (53,0% di pazienti con sclerosi multipla trattati con 200 Unità rispetto al 29,3% trattato con placebo; 45,4% di pazienti con lesioni del midollo spinale trattati con 200 Unità rispetto al 41,7% trattato con placebo). È stata riferita ritenzione urinaria nel 17,2% dei pazienti trattati con 200 Unità di BOTOX e nel 2,9% dei pazienti trattati con placebo (28,8% di pazienti con sclerosi multipla trattati con 200 Unità rispetto al 4,5% trattato con placebo; 5,4% di pazienti con lesioni del midollo spinale trattati con 200 Unità rispetto all’1,4% trattato con placebo). Non è stata osservata alcuna variazione nella tipologia delle reazioni avverse con la ripetizione del dosaggio. Non è stata osservata alcuna differenza nel tasso annualizzato di riacutizzazioni di sclerosi multipla (SM) (ovvero il numero di eventi di riacutizzazione di SM per paziente-anno) (BOTOX = 0,23, placebo = 0,20) nei pazienti affetti da SM negli studi pivotal, né nello studio post-autorizzativo di BOTOX 100 Unità in pazienti SM non cateterizzati al basale (BOTOX=0, placebo=0.07). Negli studi pivotal, tra i pazienti non cateterizzati al basale prima del trattamento, la cateterizzazione è stata iniziata nel 38,9% dopo il trattamento con 200 Unità di BOTOX rispetto al 17,3% con placebo. Nello studio post-autorizzativo di BOTOX 100 Unità in pazienti SM non cateterizzati al basale la cateterizzazione è stata iniziata nel 15.2% dei pazienti dopo il trattamento con BOTOX 100 Unità rispetto al 2.6% di quelli trattati con placebo (vedere paragrafo 5.1). DISFUNZIONI DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI CUTANEI: Iperidrosi primaria delle ascelle

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito	Frequenza
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, parestesie	Comune
Patologie vascolari	Vampate di calore	Comune
Patologie gastrointestinali	Nausea	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Iperidrosi (sudorazione non ascellare), anomalo odore della pelle, prurito, nodulo subcutaneo e alopecia	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore delle estremità	Comune
	Debolezza muscolare, mialgia, artropatia	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore al sito d’inoculo	Molto Comune
	Dolore, edema al sito d’inoculo, emorragia al sito di inoculo, ipersensibilità al sito d’inoculo, irritazione al sito d’inoculo, astenia e reazioni al sito d’inoculo.	Comune

Nel trattamento dell’iperidrosi primaria ascellare, l’aumento del sudore non ascellare è stato riportato nel 4,5% dei pazienti, entro 1 mese dall’inoculo, senza riferimento diretto ai siti anatomici coinvolti. Questo effetto si risolveva in circa il 30% dei pazienti entro 4 mesi. La debolezza degli arti superiori è stata anche riportata come non comune (0,7%) di lieve entità, transitoria, tale da non richiedere trattamento e da risolversi senza sequele. Questa reazione avversa può essere relativa al trattamento, alla tecnica d’inoculo, o ad entrambi. Nel caso non comune di debolezza muscolare riportata dopo il trattamento, può rendersi necessaria una visita neurologica. Inoltre, può essere necessaria una rivalutazione della tecnica di inoculo nei successivi trattamenti in modo da assicurare un posizionamento intradermico dell’inoculo. In uno studio di sicurezza non controllato con BOTOX (50 Unità per ascella) in pazienti pediatrici dai 12 ai 17 anni di età (n=144), le reazioni avverse che si sono osservate in più di un singolo paziente (ogni 2 pazienti) comprendevano dolore al sito d’inoculo e iperidrosi (sudorazione non ascellare). Ulteriori informazioni La seguente lista include le reazioni avverse al farmaco o altri eventi avversi clinicamente rilevanti che sono stati riportati da quando il medicinale è presente sul mercato, indipendentemente dalle indicazioni, e possono essere in aggiunta a quelle riportate nel paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego) e nel paragrafo 4.8 (Effetti indesiderati).

Classificazione per sistemi e organi	Termine preferito
Disturbi del sistema immunitario	Anafilassi, angioedema, malattia da siero, orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Plessopatia brachiale, disfonia, disartria, paresi facciale, ipoestesie, debolezza muscolare, miastenia grave, neuropatia periferica, parestesie, radicolopatia, convulsioni, sincope, paralisi facciale
Patologie dell’occhio	Glaucoma ad angolo chiuso (nel trattamento del blefarospasmo), strabismo, visione sfocata, disturbi visivi, occhio secco (associato a iniezioni perioculari)
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Ipoacusia, acufeni, vertigini
Patologie cardiache	Aritmia, infarto del miocardio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Polmonite da aspirazione (con esito fatale in alcuni casi), dispnea, depressione respiratoria, insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, diarrea, stipsi, bocca secca, disfagia, nausea, vomito
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, dermatite psoriasiforme, eritema multiforme, iperidrosi, madarosi, prurito, eruzione cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Atrofia muscolare, mialgia, contrazioni muscolari localizzate/contrazioni muscolari involontarie
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Atrofia da denervazione, malessere, febbre

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.