BENEFIXIV 1FL 500UI+SIR5ML+SE

Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti affetti da emofilia B (deficit congenito di fattore IX). BeneFIX può essere usato in pazienti di tutte le fasce di età.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono state segnalate interazioni di prodotti a base del fattore di coagulazione umano IX (rDNA) con altri medicinali.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

BeneFIX 250 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 250 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 50 UI di nonacog alfa. BeneFIX 500 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 100 UI di nonacog alfa. BeneFIX 1000 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 200 UI di nonacog alfa. BeneFIX 1500 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 1500 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 300 UI di nonacog alfa. BeneFIX 2000 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 400 UI di nonacog alfa. BeneFIX 3000 UI, polvere e solvente per soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene nominalmente 3000 UI di nonacog alfa (fattore IX ricombinante della coagulazione). Dopo ricostituzione con 5 ml di soluzione per preparazioni iniettabili di cloruro di sodio (0,234%), fornita con la confezione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 600 UI di nonacog alfa. La potenza (UI) è determinata usando un one-stage clotting assay della Farmacopea Europea. L’attività specifica del BeneFIX non è inferiore a 200 UI/mg di proteina. BeneFIX contiene il fattore IX della coagulazione ricombinante, (INN = nonacog alfa). Il Nonacog alfa è una proteina purificata costituita da 415 aminoacidi in una singola catena. Essa consiste di una sequenza aminoacidica primaria che è comparabile alla forma allelica Ala¹⁴⁸ del fattore IX plasmatico ed alcune modificazioni post-translazionali della molecola ricombinante sono diverse da quelle della molecola di origine plasmatica. Il fattore IX della coagulazione ricombinante è una glicoproteina secreta da cellule di mammifero, geneticamente modificate, derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto Cinese (CHO). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alle proteine di criceto.

Posologia

Il trattamento deve avvenire sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia. Monitoraggio del trattamento Durante il ciclo di trattamento, è consigliabile eseguire una adeguata misurazione dei livelli plasmatici di fattore IX per calcolare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. La risposta individuale al fattore IX può variare, mostrando livelli differenti di recupero e di emivita. Il calcolo del dosaggio basato sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o sovrappeso. In caso di interventi chirurgici maggiori in particolare, è indispensabile eseguire un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo di analisi della coagulazione (attività plasmatica di fattore IX). Quando si utilizza un one-stage clotting assay in vitro basato sul tempo di tromboplastina (aPTT) per la determinazione dell’attività del fattore IX nei campioni ematici dei pazienti, i risultati dell’attività del fattore IX plasmatico possono essere influenzati in maniera significativa sia dal tipo di reagente aPTT che dallo standard di riferimento utilizzato nel test. Ciò è importante in particolare quando si cambia il laboratorio e/o i reagenti utilizzati nel test.Posologia Dose e durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della deficienza di fattore IX, dalla localizzazione e dalla estensione dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unità di fattore IX somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), relativo all'attuale standard OMS per i prodotti a base di fattore IX. L'attività plasmatica di fattore IX viene espressa in percentuale (relativa al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (relative a uno standard internazionale per il fattore IX nel plasma). Una Unità Internazionale (UI) di fattore IX è equivalente alla quantità di fattore IX contenuta in un ml di plasma umano normale. Trattamento al bisogno Il calcolo della dose richiesta di BeneFIX può essere basato sulla considerazione che per una unità di attività di fattore IX per kg di peso corporeo ci si attende un incremento del livello di fattore IX circolante, in media, di 0,8 UI/dl (range da 0,4 a 1,4 UI/dl) in pazienti di età ≥ 12 anni (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). La dose necessaria viene determinata per mezzo della seguente formula: Numero di UI di fattore IX richiesto= Peso corporeo (in kg) X aumento di fattore IX desiderato (%) o (UI/dl) X reciproco del recupero osservato Esempio: per un incremento di 0,8 UI/dl, la formula da utilizzare è: Numero di UI di fattore IX richiesto= Peso corporeo (in kg) X aumento di fattore IX desiderato (%) o (UI/dl) X 1,3 UI/kg La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nel singolo caso. In presenza dei seguenti eventi emorragici, l'attività di fattore IX non deve scendere al di sotto dei livelli di attività plasmatica determinati (in% del normale o in UI/dl) nel periodo corrispondente. La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per le dosi negli episodi emorragici ed in chirurgia:

Grado di emorragia / tipo di procedura chirurgica	Livello di fattore IX necessario (%) o (UI/dl)	Frequenza delle dosi (h) / durata della terapia (giorni)
Emorragia
Emartro precoce, sanguinamento intramuscolare o sanguinamento orale	20-40	Ripetere ogni 24 h. Almeno 1 giorno, fino a cessazione dell'episodio emorragico come indicato dal dolore, o fino a guarigione.
Emartro più esteso, sanguinamento intramuscolare o ematoma.	30-60	Ripetere l'infusione ogni 24 h per almeno 3-4 giorni fino a cessazione del dolore e della invalidità acuta.
Emorragie a rischio per la vita	60-100	Ripetere l'infusione ogni 8-24 h fino alla scomparsa del rischio.
Interventi chirurgici
Minori: Incluse le avulsioni dentarie	30-60	Ogni 24 h, per almeno 1 giorno, fino a guarigione.
Maggiori	80-100 (pre- e postoperatoriamente)	Ripetere l'infusione ogni 8-24 h fino a raggiungimento di adeguata cicatrizzazione, successivamente continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere un'attività di fattore IX fra il 30% e il 60% (UI/dl).

Profilassi BeneFIX può essere somministrato per la profilassi a lungo termine contro episodi emorragici in pazienti con emofilia B grave. In uno studio clinico per la profilassi secondaria di routine, la dose media per i pazienti precedentemente trattati (PTPs) è stata di 40 UI/kg (range 13-78 UI/kg) somministrata a intervalli di 3-4 giorni. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosaggi superiori. Popolazione pediatrica La documentazione relativa al trattamento al bisogno e agli interventi chirurgici nei pazienti trattati con BeneFIX in età pediatrica inferiore ai 6 anni è limitata. Il dosaggio medio (± deviazione standard) per la profilassi è stato di 63,7 (± 19,1) UI/Kg a intervalli di 3-7 giorni. Per i pazienti più giovani potrebbero essere necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi maggiori. Il consumo di un prodotto a base di fattore IX per la profilassi di routine in 22 pazienti valutabili è stato di 4607 (± 1849) UI/Kg per anno e di 378 (± 152) UI/Kg per mese. Deve essere effettuato un attento monitoraggio dell’attività del fattore IX plasmatico, come indicato clinicamente, così come devono essere effettuati calcoli dei parametri farmacocinetici quali il recupero e l’emivita, al fine di aggiustare le dosi in modo adeguato. Pazienti anziani Gli studi clinici condotti su BeneFIX non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore ai 65 anni per poter determinare se questi rispondano in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani. Come per qualsiasi paziente cui venga somministrato BeneFIX, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere personalizzata. Modo di somministrazione BeneFIX viene somministrato per infusione endovenosa dopo ricostituzione della polvere liofilizzata per soluzioni iniettabili con la soluzione sterile di cloruro di sodio 0,234% (vedere paragrafo 6.6). BeneFIX deve essere somministrato ad una bassa velocità di infusione. Nella maggioranza dei casi è stata utilizzata una velocità di infusione fino a 4 ml al minuto. La velocità di somministrazione deve essere determinata dal livello di comfort per il paziente. Se si verifica qualsiasi reazione sospetta di ipersensibilità che si ritiene possa essere correlata alla somministrazione di BeneFIX, la velocità di infusione deve essere diminuita o l’infusione deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Agglutinazione dei globuli rossi nel tubicino/nella siringa Sono stati segnalati casi di agglutinazione dei globuli rossi nel tubicino/nella siringa durante la somministrazione di BeneFIX. Non sono stati riportati eventi avversi riconducibili a queste segnalazioni. Per ridurre la possibilità di agglutinazione, è importante limitare la quantità di sangue che entra nel tubicino. Il sangue non deve entrare nella siringa. Nel caso in cui si verifichi agglutinazione di globuli rossi nel tubicino/nella siringa, è necessario eliminare tutto questo materiale (tubicini, siringa e soluzione di BeneFIX) e continuare la somministrazione con una nuova confezione. Infusione continua La somministrazione per infusione continua non è stata approvata e non è raccomandata (vedere anche paragrafi 4.4 e 6.6). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Ipersensibilità Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico con BeneFIX. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. Reazioni anafilattiche/anafilattoidi potenzialmente a rischio per la vita sono state riscontrate a seguito di somministrazione di prodotti a base di fattore IX, incluso BeneFIX. Se si verificano sintomi di ipersensibilità, occorre avvisare i pazienti di sospendere immediatamente l’uso del medicinale e contattare il loro medico.I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità che comprendono difficoltà respiratoria, respiro affannoso, gonfiore, orticaria, orticaria generalizzata, prurito, oppressione al petto, broncospasmo, laringospasmo, sibilo, ipotensione, visione offuscata ed anafilassi. In alcuni casi queste reazioni sono sfociate in grave anafilassi. In caso di shock, devono essere osservati gli attuali standard medici per il trattamento dello shock. In caso di reazioni allergiche gravi, devono essere prese in considerazione misure emostatiche alternative. Inibitori Gli inibitori costituiscono un evento non comune in pazienti precedentemente trattati (PTPs) con prodotti contenenti fattore IX. Poiché un PTP in trattamento con BeneFIX ha sviluppato un inibitore a basso titolo clinicamente rilevante nel corso degli studi clinici e poiché l’esperienza sull’antigenicità con fattore IX ricombinante è tuttora limitata, i pazienti in trattamento con BeneFIX devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori del fattore IX che devono essere titolati in Unità Bethesda mediante appropriati esami biologici. Sono state segnalate in letteratura correlazioni fra l’insorgenza di inibitore del fattore IX e reazioni allergiche. Pertanto, i pazienti che sviluppano reazioni allergiche devono essere esaminati per la presenza di un inibitore. Deve essere sottolineato che pazienti con inibitori del fattore IX possono essere ad aumentato rischio di anafilassi in caso di nuovo trattamento con il fattore IX. Le informazioni preliminari suggeriscono che potrebbe esistere una relazione tra la presenza di importanti mutazioni per delezione nel gene del fattore IX del paziente e un aumento del rischio di formazione di inibitori e di reazioni da ipersensibilità acute. I pazienti noti per avere importanti mutazioni per delezione del gene del fattore IX devono essere tenuti sotto attenta osservazione, per rilevare possibili segni e sintomi di reazioni da ipersensibilità acute, in particolare durante le prime fasi di esposizione iniziale al prodotto. A causa del rischio di reazione allergica con concentrati di fattore IX, le prime somministrazioni di fattore IX devono, a giudizio del medico curante, essere effettuate sotto sorveglianza medica in luoghi dove possa essere fornito un appropriato trattamento medico per le reazioni allergiche. Trombosi Benché BeneFIX contenga solo fattore IX, c’è il rischio di trombosi e di coagulazione intravasale disseminata (CID). Poiché, storicamente, la somministrazione di concentrati del complesso di fattore IX è stata associata allo sviluppo di complicanze tromboemboliche, l’impiego di prodotti contenenti fattore IX può essere potenzialmente pericoloso in pazienti con segni di fibrinolisi ed in pazienti con coagulazione intravasale disseminata (CID). A causa del rischio potenziale di complicanze trombotiche, deve essere intrapresa una sorveglianza clinica dei segni premonitori di coagulopatia trombotica e da consumo con idonei esami biologici quando si somministri questo prodotto a pazienti con malattie epatiche, a pazienti in periodo post-operatorio, a neonati o a pazienti a rischio di fenomeni trombotici o di CID. In ciascuna di queste situazioni, deve essere valutato il beneficio del trattamento con BeneFIX contro il rischio di queste complicanze. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di BeneFIX per infusione continua non è stata stabilita (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.8). Sono stati segnalati casi post-marketing di eventi trombotici, tra i quali la sindrome della vena cava superiore (VCS) rischiosa per la vita in neonati gravemente malati, mentre ricevevano BeneFIX per infusione continua attraverso un catetere venoso centrale (vedere anche paragrafo 4.8). Eventi cardiovascolari Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare esistenti, la terapia sostitutiva con FIX può aumentare il rischio cardiovascolare. Sindrome nefrosica E' stata riportata una sindrome nefrosica a seguito di tentata induzione di immunotolleranza in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX ed anamnesi di reazioni allergiche. La sicurezza e l'efficacia dell'impiego di BeneFIX per l'induzione dell’immunotolleranza non sono state stabilite. Popolazioni particolari Non sono stati ottenuti dati sufficienti dagli studi clinici sul trattamento con BeneFIX di pazienti mai trattati in precedenza (PUPs). Registrazione dell’utilizzo Ogni volta che si somministra BeneFIX a un paziente, si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto al fine di mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del medicinale. I pazienti possono applicare una delle etichette rimovibili che si trovano sul flaconcino per documentare il numero di lotto sul loro diario o per segnalare eventuali effetti collaterali.

Interazioni

Non sono state segnalate interazioni di prodotti a base del fattore di coagulazione umano IX (rDNA) con altri medicinali.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Sono state osservate ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, bruciore e sensazione urticante nel sito di infusione, brividi, rossore, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione al torace, formicolio, vomito, sibilo) che possono in taluni casi sfociare in anafilassi grave (compreso lo shock). In alcuni casi, tali reazioni sono sfociate in anafilassi grave e si sono verificate in stretta associazione temporale con lo sviluppo degli inibitori del fattore IX (vedere anche paragrafo 4.4). La sindrome nefrosica è stata segnalata a seguito di tentativo di induzione di immunotolleranza nei pazienti con emofilia B con inibitori del fattore IX e un’anamnesi di reazione allergica. Molto raramente è stato osservato lo sviluppo di anticorpi alle proteine del criceto con reazioni di ipersensibilità correlate. I pazienti con emofilia B possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) per il fattore IX. In caso di presenza di tali inibitori, la malattia si manifesterà come insufficiente risposta clinica. In questi casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato in emofilia. Vi è un rischio potenziale di episodi tromboembolici a seguito della somministrazione di prodotti a base di fattore IX, vedere paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse La tabella presentata di seguito rispecchia la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e terminologia preferita). Le frequenze sono state valutate secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). La tabella elenca le reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche di pazienti precedentemente trattati e identificate nell’uso successivo all’immissione in commercio. Le frequenze si basano sugli eventi avversi per tutte le cause emergenti dal trattamento in sperimentazioni cliniche aggregate con 224 soggetti. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥ 1/100, < 1/10	Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100	Non nota (la frequenza non puòessere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni			Cellulite in sede di infusionea
Patologie del sistema emolinfopoietico			Inibizione del fattore IXb
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilitàc		Reazione anafilattica*
Patologie del sistema nervoso	Cefalead	Capogiro; disgeusia	Sonnolenza; tremore
Patologie dell'occhio			Compromissione della visionee
Patologie cardiache			Tachicardiaf
Patologie vascolari		Flebite; rossoreg	Ipotensioneh	Sindrome della vena cava superiorei,*; trombosi venosa profonda*; trombosi*; tromboflebite*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tossej
Patologie gastrointestinali		Vomito; nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutaneak; orticaria
Patologie renali e urinarie			Infarto renalel
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia	Fastidio al torace°; reazione in sede di infusionen; dolore in sede di infusionem		Risposta terapeutica inadeguata*
Esami diagnostici				Inadeguato recupero di fattore IX p, *
* reazione avversa da farmaco identificata post-marketing
a compresa cellulite
b formazione di inibitori transitori a basso titolo
c compresi ipersensibilità al farmaco, angioedema, broncospasmo, sibilo, dispnea e laringospasmo d comprese emicrania, cefalea sinusale
e compresi scotoma scintillante e visione offuscata
f comprese frequenza cardiaca aumentata, tachicardia sinusale
g compresi vampata di calore, sentire caldo, cute calda
h compresa pressione arteriosa diminuita
i sindrome della vena cava superiore (VCS) in neonati gravemente malati, mentre ricevono un’infusione continua di BeneFIX attraverso un catetere venoso centrale
j compresa tosse produttiva
k compresi esantema maculare, esantema papulare, esantema maculopapulare
l sviluppato in un paziente positivo per l’anticorpo dell’epatite C 12 giorni dopo una dose di BeneFIX per un episodio emorragico.
m compresi dolore in sede di iniezione, fastidio in sede di infusione
n compresi prurito in sede di infusione, eritema in sede di infusione
o compresi dolore toracico e costrizione toracica
p Questo è un termine letterale. Non è stato recuperato alcun termine preferito MedDRA 17.1.

Descrizione di alcune reazioni avverse selezionate Ipersensibilità / reazioni allergiche Se si verifica qualsiasi reazione sospetta di ipersensibilità che si ritiene possa essere correlata alla somministrazione di BeneFIX, vedere i paragrafi 4.2 e 4.4. Sviluppo di inibitori Un inibitore a basso titolo, clinicamente rilevante, venne rilevato in 1 dei 65 pazienti trattati con BeneFIX (ivi inclusi 9 pazienti partecipanti soltanto allo studio chirurgico), che avevano in precedenza ricevuto prodotti derivati da plasma. Questo paziente fu in grado di continuare il trattamento con BeneFIX senza rialzo anamnestico del titolo dell’inibitore o anafilassi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Le reazioni allergiche si possono manifestare più frequentemente nei bambini che negli adulti. I dati a disposizione sono insufficienti per fornire informazioni sull’incidenza dell’inibitore nei pazienti mai trattati in precedenza (PUPs) (vedere anche il paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza e allattamento

Non sono stati eseguiti studi con il fattore IX sulla riproduzione negli animali. Considerando la rara eventualità della emofilia B nelle donne, non sono disponibili esperienze riguardanti l'impiego di fattore IX durante la gravidanza e l'allattamento al seno. Pertanto il fattore IX deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento al seno solo quando chiaramente indicato. L’effetto di BeneFIX sulla fertilità non è stato stabilito.

Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Non congelare.