a. Riassunto del profilo di sicurezza In studi clinici su pazienti con malattia epatica compensata, le reazioni avverse più comuni di qualsiasi gravità, con almeno una possibile relazione con entecavir, sono state: cefalea (9%), affaticamento (6%), capogiro (4%) e nausea (3%). E' stata riportata riacutizzazione dell'epatite durante e dopo interruzione della terapia con entecavir (vedere paragrafo 4.4 c. Descrizione di reazioni avverse selezionate). b. Elenco delle reazioni avverse La valutazione delle reazioni avverse si basa sull'esperienza della sorveglianza postmarketing e su quattro studi clinici nei quali 1.720 pazienti con infezione da virus dell'epatite B cronica e malattia epatica compensata sono stati trattati in doppio cieco con entecavir (n = 862) o lamivudina (n = 858) fino a 107 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi studi, i profili di sicurezza, incluse le alterazioni dei parametri di laboratorio, sono risultati simili per entecavir 0,5 mg una volta al giorno (679 pazienti HBeAg positivi o negativi mai trattati con nucleosidi per una mediana di 53 settimane), entecavir 1 mg una volta al giorno (183 pazienti refrattari alla lamivudina trattati per una mediana di 69 settimane) e lamivudina. Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento con entecavir sono elencate per classificazione sistemica organica. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema immunitario:	raro: reazione anafilattoide
Disturbi psichiatrici:	comune: insonnia
Patologie del sistema nervoso:	comune: cefalea, capogiro, sonnolenza
Patologie gastrointestinali:	comune: vomito, diarrea, nausea, dispepsia
Patologie epatobiliari	comune: innalzamento delle transaminasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:	non comune: rash, alopecia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:	comune: affaticamento

Sono stati riportati casi di acidosi lattica, spesso associati a scompenso epatico, altre gravi condizioni mediche o esposizione a farmaci (vedere sezione 4.4). Trattamento oltre le 48 settimane: il trattamento con entecavir continuato per una durata mediana di 96 settimane non ha mostrato alcun nuovo segnale sulla sicurezza. c. Descrizione di reazioni avverse selezionate Alterazioni dei test di laboratorio: in studi clinici in pazienti mai trattati con nucleosidi il 5% ha avuto innalzamenti delle ALT > 3 volte rispetto ai valori basali e una percentuale di pazienti <1% ha avuto innalzamenti delle ALT >2 volte rispetto ai valori basali insieme alla bilirubina totale > 2 volte i limiti superiori della norma (Upper Limit of Normal, ULN) e > 2 volte rispetto ai valori basali. Livelli di albumina < 2,5 g/dl si sono verificati in < 1% dei pazienti, livelli di amilasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 2%, livelli di lipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nell' 11% e piastrine < 50.000/mm³ nell'1%. In studi clinici in pazienti refrattari alla lamivudina, il 4% ha avuto innalzamenti delle ALT > 3 volte rispetto ai valori basali e una percentuale di pazienti < 1% ha avuto innalzamenti delle ALT > 2 volte rispetto ai valori basali insieme alla bilirubina totale > 2 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali. I livelli di amilasi > 3 volte rispetto ai valori basali si sono verificati nel 2% dei pazienti, livelli di lipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 18% e piastrine < 50.000/mm³ nell'1%. Riacutizzazioni durante il trattamento: in studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT > 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso il 4% di pazienti trattati con lamivudina. In studi su pazienti refrattari alla lamivudina, durante il trattamento si sono verificati innalzamenti delle ALT > 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte rispetto ai valori basali nel 2% dei pazienti trattati con entecavir verso l'11% di pazienti trattati con lamivudina. Tra i pazienti trattati con entecavir, durante il trattamento gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo medio di elevazione di 4 - 5 settimane, generalmente risolti nel proseguimento del trattamento e, nella maggior parte dei casi, sono stati associati con una riduzione della carica virale ≥ 2 log₁₀/ml che ha preceduto o è coinciso con l'innalzamento delle ALT. Durante il trattamento, si raccomanda un controllo periodico della funzione epatica. Riacutizzazioni dopo l'interruzione del trattamento: nei pazienti che hanno interrotto il trattamento contro il virus dell'epatite B, inclusa la terapia con entecavir (vedere paragrafo 4.4), sono state riportate riacutizzazioni acute dell'epatite. In studi su pazienti mai trattati con nucleosidi, il 6% dei pazienti trattati con entecavir e il 10% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di innalzamenti delle ALT (> 10 volte i limiti superiori della norma e > 2 volte i valori di riferimento [valori minimi al basale o misurazioni all'ultima dose somministrata]) durante il follow-up successivo al trattamento. Tra i pazienti mai trattati con nucleosidi trattati con entecavir, gli innalzamenti delle ALT hanno avuto un tempo medio di elevazione di 23 - 24 settimane, e l' 86% (24/28) degli innalzamenti delle ALT si sono verificati in pazienti HBeAg negativi. In studi su pazienti refrattari alla lamivudina, solo un numero limitato di pazienti ha avuto un follow-up, l' 11% dei pazienti trattati con entecavir e nessuno dei pazienti trattati con lamivudina ha sviluppato innalzamenti delle ALT durante il follow-up successivo al trattamento. Negli studi clinici il trattamento con entecavir è stato interrotto se i pazienti avevano raggiunto una risposta prespecifica. Se il trattamento è interrotto indifferentemente dalla risposta alla terapia, la percentuale degli innalzamenti delle ALT dopo trattamento potrebbe essere superiore. d. Popolazione pediatrica La sicurezza di entecavir in pazienti pediatrici da 2 fino a 8 anni di età è basata su due studi clinici in corso in soggetti con infezione cronica da HBV; uno studio di Fase 2 di farmacocinetica (studio 028) e uno studio di Fase 3 (studio 189). Questi studi hanno coinvolto 195 soggetti HBeAg positivi mai trattati prima con nucleosidi e in trattamento con entecavir per una durata media di 99 settimane. Le reazioni avverse osservate nei soggetti pediatrici che sono stati in trattamento con entecavir erano coerenti con quelle osservate negli studi clinici di entecavir negli adulti (vedere a.Riassunto del profilo di sicurezza e paragrafo 5.1). e. Altre popolazioni speciali Esperienza in pazienti con malattia epatica scompensata: il profilo di sicurezza di entecavir in pazienti con malattia epatica scompensata è stato valutato in uno studio comparativo, randomizzato, in aperto in cui i pazienti sono stati trattati con entecavir 1 mg/giorno (n = 102) o adefovir dipivoxil 10 mg/giorno (n = 89) (studio 048). Rispetto alle reazioni avverse riportate nella sezione b. Elenco delle reazioni avverse, un'ulteriore reazione avversa [riduzione del bicarbonato ematico (2%)] è stata osservata nei pazienti trattati con entecavir fino alla settimana 48. Il tasso di mortalità cumulativa nel corso dello studio è stato del 23% (23/102), e le cause di morte in genere sono state correlate al fegato, come prevedibile in questa popolazione. Il tasso cumulativo di carcinoma epatocellulare (HCC) nel corso dello studio è stato del 12% (12/102). Eventi avversi gravi sono stati in genere correlati al fegato, con una frequenza cumulativa del 69% nel corso dello studio. Pazienti con un punteggio CTP elevato al basale hanno avuto un rischio maggiore di sviluppare eventi avversi gravi (vedere paragrafo 4.4). Alterazioni dei test di laboratorio: tra i pazienti con malattia epatica scompensata trattati con entecavir fino alla settimana 48, nessuno ha avuto innalzamenti dell'ALT > 10 volte rispetto al limite superiore della norma (ULN) e > 2 volte rispetto ai valori basali, e l'1% dei pazienti ha avuto innalzamenti dell'ALT > 2 volte rispetto ai valori basali insieme alla bilirubina totale > 2 volte rispetto al limite superiore della norma (ULN) e > 2 volte rispetto ai valori basali. Livelli di albumina < 2,5 g/dl si sono verificati nel 30% dei pazienti, livelli di lipasi > 3 volte rispetto ai valori basali nel 10% e piastrine < 50.000/mm³ nel 20%. Esperienza in pazienti co-infettati con HIV: il profilo di sicurezza dell'entecavir in un numero limitato di pazienti co-infettati con HIV/HBV sottoposti ad un trattamento HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) è stato simile al profilo di sicurezza di pazienti monoinfettati con HBV (vedere paragrafo 4.4). Sesso/età: non c'è stata differenza apparente nel profilo di sicurezza di entecavir per quanto riguarda il sesso (≈ 25% donne negli studi clinici) o l'età (≈ 5% dei pazienti > 65 anni di età). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione elencato nell'Appendice V.