Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di clopidogrel è stata valutata in oltre 44.000 pazienti arruolati in studi clinici, tra cui 12.000 pazienti trattati per 1 anno e oltre. Nel complesso, clopidogrel, alla dose di 75 mg/die è risultato comparabile ad ASA 325 mg/die nello studio CAPRIE, indipendentemente da età, sesso e razza dei pazienti. Di seguito sono discusse le reazioni avverse clinicamente rilevanti osservate negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A. In aggiunta all’esperienza degli studi clinici, sono state segnalate spontaneamente reazioni avverse. Il sanguinamento è la reazione più comunemente segnalata sia negli studi clinici che nell’esperienza post-marketing ed è stato segnalato principalmente durante il primo mese di trattamento. Nello studio CAPRIE, sia nei pazienti trattati con clopidogrel che in quelli trattati con ASA, l’incidenza complessiva di ogni tipo di sanguinamento è stata del 9,3%. L’incidenza dei casi gravi era simile per clopidogrel e per ASA. Nello studio CURE, non si è verificato eccesso di sanguinamenti maggiori con clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi a intervento di bypass coronarico in pazienti che avevano interrotto la terapia per più di cinque giorni prima dell’intervento. Nei pazienti rimasti in terapia nei cinque giorni precedenti l’intervento di bypass, la frequenza di eventi è stata del 9,6% per clopidogrel + ASA e del 6,3% per placebo + ASA. Nello studio CLARITY è stato osservato un aumento complessivo del sanguinamento nel gruppo con clopidogrel + ASA, rispetto al gruppo con placebo + ASA. L’incidenza di sanguinamento maggiore è stata simile fra i gruppi. Il risultato è stato coerente tra i sottogruppi di pazienti definiti in base alle caratteristiche iniziali e al tipo di terapia fibrinolitica o eparinica. Nello studio COMMIT, il tasso complessivo di sanguinamento maggiore non cerebrale o di sanguinamento cerebrale è stato basso e simile in entrambi i gruppi. Nello studio ACTIVE-A, il tasso di sanguinamento maggiore è stato maggiore nel gruppo con clopidogrel + ASA, rispetto al gruppo con placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). Il sanguinamento maggiore è stato prevalentemente di origine extracranica in entrambi i gruppi (5,3% nel gruppo con clopidogrel + ASA, e 3,5% nel gruppo con placebo + ASA), principalmente dal tratto gastrointestinale (3,5% contro 1,8%). Nel gruppo con clopidogrel + ASA vi è stato un eccesso di sanguinamento intracranico rispetto al gruppo con placebo + ASA (1,4% contro 0,8%, rispettivamente). Tra i gruppi non ci sono state differenze statisticamente significative nei tassi di sanguinamento fatale (1,1% nel gruppo con clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo con placebo + ASA) e di ictus emorragico (0,8% e 0,6%, rispettivamente). Tabella delle reazioni averse La seguente tabella riporta le reazioni avverse manifestate durante gli studi clinici o segnalate spontaneamente. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/ 10.000). non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro, non nota*
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, inclusa neutropenia grave	Porpora trombocitopenica trombotica (PTT) (vedere paragrafo 4.4), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita, granulocitopenia, anemia
Patologie cardiache				Sindrome di Kounis (angina allergica vasospastica / infarto miocardico allergico) nel contesto di una reazione di ipersensibilità dovuta a clopidogrel *
Disturbi del sistema immunitario				Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, reazione crociata di ipersensibilità tra le tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo 4.4) *
Disturbi psichiatrici				Allucinazioni, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso		Sanguinamento intracranico (sono stati segnalati alcuni casi ad esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri		Alterazioni del gusto, ageusia
Patologie dell’occhio		Sanguinamento intraoculare (congiuntivale, oculare, retinico)
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Vertigini
Patologie vascolari	Ematoma			Emorragia grave, emorragia della ferita chirurgica, vasculite, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Epistassi			Sanguinamento del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia	Ulcera gastrica e ulcera duodenale, gastrite, vomito, nausea, costipazione, flatulenza	Emorragia retroperitoneale	Emorragia gastrointestinale e retroperitoneale ad esito fatale, pancreatite, colite (compresa colite ulcerosa o linfocitica), stomatite
Patologie epatobiliari				Insufficienza epatica acuta, epatite, test della funzione epatica anormali
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ecchimosi	Eruzioni cutanee, prurito, sanguinamento cutaneo (porpora)		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson, eritema multiforme), pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)), angioedema, sindrome di ipersensibilità indotta da farmaci, eruzioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eruzione eritematoso o esfoliativo, orticaria, eczema, lichen planus
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Ginecomastia
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo				Sanguinamento muscoloscheletrico (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie		Ematuria		Glomerulonefrite, aumento della creatininemia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sanguinamento in sede di iniezione			Febbre
Esami diagnostici		Prolungamento del tempo di sanguinamento,
		conta neutrofila ridotta, conta piastrinica ridotta

* Informazione relativa a clopidogrel con frequenza "non nota". Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili