All’inizio del trattamento, quando la mucosa vaginale è ancora atrofica, può manifestarsi un’irritazione locale sotto forma di sensazione di calore, doloree/oprurito ma gli effetti indesiderati sono spesso transitori e di media intensità. Gli effetti indesiderati rilevati sono stati classificati secondo la frequenza con cui si manifestano:

Classificazione per sistemi e organi	Comune (da ≥ 1/100 a <1/10)	Non comune (da ≥1/1000 a <1/100)
Patologie gastrointestinali		Disturbi ano-rettali
Patologie renali e urinarie	Disuria
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Bruciore vulvovaginale, prurito e dolore.	Perdite vaginali

Effetti di associati alla TOS sistemica I seguenti rischi sono stati associati alla TOS sistemica e si applicano in misura minore ai prodotti a base di estrogeni per uso vaginale di cui l’esposizione sistemica agli estrogeni rimane molto bassa. Rischio di cancro al seno Nelle donne che assumono la terapia combinata con estrogeni-progestinici per più di 5 anni è riportato un rischio aumentato fino a 2 volte di avere un carcinoma mammario diagnosticato. Qualsiasi aumento del rischio negli utilizzatori di terapia con soli estrogeni è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato negli utilizzatori di combinazioni di estrogeni-progestinici. Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4). Vengono presentati i risultati del più ampio trial randomizzato controllato con placebo (studio WHI) e il più grande studio epidemiologico (MWS): Studio su milioni di donne - Rischio aggiuntivo stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

Fascia d’età (anni)	Casi aggiuntivi per 1000 donne che non hanno mai effettuatouna TOS nell’arco di un periodo di 5 anni*	Indice di rischio#	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS su 5 anni (IC 95%)
Estrogeni solo TOS
50 - 65	9 - 12	1.2	1 - 2 (0 - 3)
* Tratto dai tassi di incidenza di base nei paesi sviluppati. Nota: poiché l’incidenza di cancro al seno varia da paese a paese dell’UE, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno cambierà proporzionalmente.
# Indice di Rischio Relativo. Il Rischio Relativo non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata d’uso.

Studi WHI negli Stati Uniti - Rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

Fascia d’età (anni)	Casi aggiuntivi per 1000 donne nel braccio del placebo per un periodo di 5 anni*	Rischio relativo & 95% IC	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOSper un periodo di 5 anni (IC 95%)
CEE Solo estrogeno
50 - 79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0) †

† studio WHI nelle donne senza utero, che non mostrano un aumento del rischio di cancro al seno. Cancro ovarico L’uso della TOS sistemica è stata associata a un lieve aumento del rischio di diagnosi di carcinoma ovarico (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riportato un aumento del rischio di carcinoma ovarico nelle donne che attualmente utilizzano la TOS sistemica rispetto alle donne che non hanno mai utilizzato la TOS (RR 1.43, IC 95% 1,31-1,56). Per le donne di età compresa tra 50 e 54 anni che richiedono 5 anni di TOS, ciò si traduce in circa 1 caso extra per 2000 utilizzatrici. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non assumono la TOS, circa 2 donne nel 2000 riceveranno una diagnosi di carcinoma ovarico in un periodo di 5 anni. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS sistemica è associata a un rischio relativo di 1,3-3 volte maggiore di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’insorgenza di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedere paragrafo 4.4). I risultati degli studi WHI sono presentati: Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV in 5 anni di utilizzo

Fascia d’età (anni)	Casi aggiuntivi in 1000 donne nel braccio del placeboper un periodo di oltre 5 anni*	Rischio relativo & 95% IC	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS su 5 anni (IC 95%)
Solo estrogeno orale*
50 - 59	7	1.2 (0.6 - 2.4)	1 (-3 - 10)

*Studio in donne senza utero Rischio di ictus ischemico L’uso di HRT sistemica è associato a un rischio relativo aumentato di 1,5 volte maggiore di ictus ischemico. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della terapia ormonale sostitutiva. Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata dell’uso, ma poiché il rischio di base è fortemente dipendente dall’età, il rischio generale di ictus nelle donne che usano la TOS aumenta con l’età (vedere paragrafo 4.4). Studi WHI combinati - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico ** in 5 anni di utilizzo

Fascia d’età (anni)	Casi aggiuntivi per 1000 non utenti di TOS in un periodo di 5 anni	* Indice di rischio	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici diTOSper un periodo di 5 anni (IC 95%)
50 - 59	8	1.3 (1.1 - 1.6)	3 (1 - 5)

** Nessuna differenziazione è stata fatta tra ictus ischemico ed emorragico. Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione al trattamento sistemico con estrogeni / progestinici: - Malattia della colecisti - Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare - Probabile demenza oltre i 65 anni (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.