Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di Atover è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio–cieco e in due studi a lungo termine in aperto. In totale, 1.141 pazienti hanno ricevuto Atover ad una dose di 10mg/10mg, 20mg/10mg e 20mg/20mg. Gli effetti indesiderati dell’associazione sono simili a quelli osservati a seguito della singola somministrazione di uno o dell’altro componente. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con Atover sono state: tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e cefalea (1,67%). Elenco tabellare delle reazioni avverse Nella tabella sottostante le reazioni avverse riportate negli studi clinici con somministrazione di Atover 10mg/10mg, 20mg/10mg e 20 mg/20 mg e per le quali sia stata stabilita una ragionevole relazione causale, vengono elencate in base alla classificazione MedDRA per sistemi ed organi ed in base alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico
Non comune:	Trombocitopenia
Raro:	Diminuzione dell’emoglobina
Disturbi del sistema immunitario
Raro:	Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune:	Iperkaliemia
Disturbi psichiatrici
Non comune:	Ansia
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Capogiri, cefalea
Non comune:	Capogiri posturali
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune:	Vertigine
Raro:	Tinnito
Patologie cardiache
Non comune:	Tachicardia, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune:	Vampate di calore, ipotensione
Raro:	Collasso circolatorio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Tosse
Raro:	Secchezza della gola, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Non comune:	Dolore addominale, stipsi, nausea
Raro:	Dispepsia, edema delle labbra, disturbi alla lingua, diarrea, secchezza delle fauci, gengivite
Patologie epatobiliari
Non comune:	Aumento di ALT, aumento di AST
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune:	Eritema
Raro:	Angioedema, edema facciale, dermatite, eruzioni cutanee, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune:	Artralgia
Patologie renali e urinarie
Non comune:	Pollachiuria
Raro:	Nicturia, poliuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Raro:	Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune:	Astenia, stanchezza, vampate di calore, edema periferico

Effetti indesiderati che si verificano in un solo paziente sono riportati sotto la frequenza rara. Descrizione di reazioni avverse selezionate L’incidenza delle reazioni avverse selezionate ed elencate,, frequentemente osservate con enalapril e lercanidipina come monoterapie, vengono mostrate nella tabella sottostante, così come riportate in uno studio clinico fattoriale randomizzato in doppio–cieco:

	Placebo (n=113)	E20 (n=111)	L20 (n=113)	E20/L20 (n=116)
Soggetti con ADR	5.3%	10.8%	8.8%	8.6%
Tosse	1.8%	3.6%	–	1.7%
Capogiri	–	1.8%	–	0.9%
Cefalea	0.9%	0.9%	1.8%	0.9%
Edema periferico	0.9%	–	1.8%	–
Tachicardia	–	1.8%	3.5%	0.9%
Palpitazioni	–	0.9%	0.9%	–
Vampate di calore	–	–	1.8%	0.9%
Eruzioni cutanee	–	0.9%	0.9%	–
Stanchezza	–	–	–	0.9%

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti. Le reazioni avverse riportate per uno dei singoli componenti (enalapril o lercanidipina) possono rappresentare dei potenziali effetti indesiderati anche per Atover, anche se non osservati negli studi clinici o durante il periodo di post–marketing. Enalapril Gli effetti indesiderati riportati per l’enalapril sono: Patologie del sistema emolinfopoietico: Non comune: anemia (comprese le forme aplastiche ed emolitiche) Raro: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, insufficienza midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, patologie autoimmuni Disordini endocrini: Non nota: Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Non comune: ipoglicemia (vedere il paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici e patologie del sistema nervoso: Comune: cefalea, depressione Non comune: stato confusionale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini Raro: sogni anomali, disturbi del sonno Patologie dell’occhio: Molto comune: visione offuscata Patologie cardiache e vascolari: Molto comune: capogiri Comune: ipotensione (inclusa l’ipotensione ortostatica), sincope, dolore toracico, aritmia, angina pectoris, tachicardia Non comune: ipotensione ortostatica, palpitazioni, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare*, probabilmente a seguito di eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere il paragrafo 4.4) Raro: fenomeno di Raynaud * I tassi di incidenza negli studi clinici erano paragonabili tra quelli trattati con placebo rispetto a quelli con controllo attivo. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Molto comune: tosse Comune: dispnea Non comune: rinorrea, dolore orofaringeo e disfonia, broncospasmo/asma Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila Patologie gastrointestinali: Molto comune: nausea Comune: diarrea, dolore addominale, disgeusia Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, disturbi gastrici, secchezza delle fauci, ulcera peptica Raro: stomatite, stomatite aftosa, glossite Molto raro: angioedema intestinale Patologie epatobiliari: Raro: insufficienza epatica, epatite – sia epatocellulare che colestatica, epatite con necrosi, colestasi (compreso ittero) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema: sono stati riportati casi di edema angioneurotico al volto, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere il paragrafo 4.4) Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens–Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia. È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo (ANA), elevata velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi. Possibilità di comparsa di eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. Patologie renali e urinarie: Non comune: compromissione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria Raro: oliguria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Non comune: impotenza Raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Molto comune: astenia Comune: stanchezza Non comune: spasmi muscolari, vampate di calore, tinnito, malessere, febbre Esami diagnostici: Comune: iperkaliemia, aumento della creatininemia Non comune: aumento dell’uremia, iponatriemia Raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubinemia. Lercanidipina Le reazioni avverse al farmaco più comunemente osservate in studi clinici controllati comprendono: cefalea, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e vampate di calore, ognuna delle quali si è verificata in meno dell’1% dei pazienti. Disturbi del sistema immunitario Molto raro: ipersensibilità Disturbi psichiatrici Raro: sonnolenza Patologie del sistema nervoso Non comune: cefalea, capogiri Patologie cardiache Non comune: tachicardia, palpitazioni Raro: angina pectoris Patologie vascolari Non comune: vampate di calore Molto raro: sincope Patologie gastrointestinali Raro: nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: eruzioni cutanee Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: mialgia Patologie renali e urinarie Raro: poliuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: edema periferico Raro: astenia, stanchezza Segnalazioni spontanee ricevute nel corso dell’esperienza post–marketing hanno riportato molto raramente (<1/10.000) le seguenti reazioni avverse: ipertrofia gengivale, aumenti reversibili dei livelli sierici delle transaminasi epatiche, ipotensione, frequenza urinaria e dolore toracico. Alcune diidropiridine possono raramente causare dolore precordiale localizzato o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con angina pectoris pre–esistente, potrebbe verificarsi un aumento della frequenza, durata o gravità di questi attacchi. Possono verificarsi casi isolati di infarto miocardico. Non risultano effetti negativi della lercanidipina sulla glicemia o sui livelli dei lipidi sierici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.