a) Descrizione Generale: Condilomi genitali esterni: Negli studi clinici effettuati al dosaggio di tre applicazioni alla settimana, le reazioni indesiderate da farmaco riscontrate più di frequente e probabilmente o verosimilmente dovute al trattamento con imiquimod crema, sono state quelle limitate alla zona di applicazione nella sede dei condilomi (33,7% dei pazienti trattati con imiquimod). Sono state anche riportate alcune reazioni indesiderate sistemiche, quali cefalea (3,7%), sintomi influenzali (1,1%) e mialgia (1,5%). Di seguito sono indicate le reazioni indesiderate riportate da 2.292 pazienti trattati con imiquimod crema in studi clinici aperti e controllati mediante placebo. Tali eventi indesiderati sono considerati almeno in probabile relazione di causa effetto con il trattamento con imiquimod. Carcinoma basocellulare superficiale: Negli studi effettuati con 5 applicazioni alla settimana, il 58% dei pazienti ha riportato almeno un evento avverso. Le reazioni indesiderate riportate più di frequente e ritenute probabilmente o verosimilmente collegate al trattamento con imiquimod crema sono quelle limitate alla zona di applicazione, con una frequenza pari al 28,1%. Nei pazienti trattati con imiquimod crema sono state riportate alcune reazioni indesiderate sistemiche quali dolori alla schiena (1,1%) e sintomi influenzali (0,5%). Di seguito sono indicate le reazioni indesiderate riportate da 185 pazienti trattati con imiquimod crema in studi clinici di fase III controllati con placebo relativi al carcinoma basocellulare superficiale. Tali eventi indesiderati sono considerati almeno in probabile relazione di causa effetto con il trattamento con imiquimod. Cheratosi attinica Negli studi preregistrativi con somministrazioni 3 volte a settimana fino a due cicli di terapia per ciascuna delle 4 settimane, il 56% dei pazienti trattati con imiquimod hanno riportato almeno un evento indesiderato. Gli eventi indesiderati riportati più di frequente durante questi studi e ritenuti probabilmente o verosimilmente collegati al trattamento con imiquimod crema sono disturbi limitati alla zona di applicazione (il 22% dei pazienti trattati con imiquimod). I pazienti trattati con imiquimod hanno riportato alcune reazioni sistemiche indesiderate, compresa la mialgia (2%). Di seguito sono indicate le reazioni indesiderate riportate da 252 pazienti trattati con imiquimod crema in studi clinici di fase III controllati con placebo relativi alla cheratosi attinica. Tali eventi indesiderati sono considerati verosimilmente in relazione di causa effetto con il trattamento con imiquimod. b) Tabella degli eventi avversi: Le frequenze sono definite come Molto comune (³1/10), Comune (³1/100, <1/10) e Non comune (³1/1.000, <1/100). Non vengono riportati gli eventi avversi, verificatisi nel corso di studi clinici, la cui frequenza è risultata inferiore allo 0,1%.

	Condilomi genitali esterni (3x sett./16 sett.) N = 2292	Carcinoma basocellulare superficiale (5x sett./ 6 sett.) N = 185	Cheratosi attinica (3x/sett./ 4 o 8 sett.) N = 252
Infezioni e infestazioni:
Infezione	Comune	Comune	Non comune
Pustole		Comune	Non comune
Herpes simplex	Non comune
Candidosi genitale	Non comune
Vaginite	Non comune
Infezione batterica	Non comune
Infezione micotica	Non comune
Infezione delle alte vie respiratorie	Non comune
Vulvite	Non comune
Rinite			Non comune
Influenza			Non comune
Alterazioni del sangue e sistema linfatico:
Linfoadenopatia	Non comune	Comune	Non Comune
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:
Anoressia	Non comune		Comune
Disturbi psichiatrici:
Insonnia	Non comune
Depressione	Non comune		Non comune
Irritabilità		Non comune
Alterazioni del sistema nervoso:
Cefalea	Comune		Comune
Parestesie	Non comune
Vertigini	Non comune
Emicrania	Non comune
Sonnolenza	Non comune
Alterazioni dell’apparato visivo
Irritazione della congiuntiva			Non comune
Edema della palpebra			Non comune
Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare:
Tinnito	Non comune
Alterazioni del sistema vascolare:
Arrossamento	Non comune
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino:
Faringite	Non comune
Rinite	Non comune
Congestione nasale			Non comune
Dolore faringolaringeo			Non comune
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:
Nausea	Comune	Non comune	Comune
Dolore addominale	Non comune
Diarrea	Non comune		Non comune
Vomito	Non comune
Disturbi rettali	Non comune
Tenesmo rettale	Non comune
Secchezza delle fauci		Non comune
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Prurito	Non comune
Dermatite	Non comune	Non comune
Follicolite	Non comune
Rash eritematoso	Non comune
Eczema	Non comune
Rash	Non comune
Aumento della sudorazione	Non comune
Orticaria	Non comune
Cheratosi attinica			Non comune
Eritema			Non comune
Edema facciale			Non comune
Ulcera cutanea			Non comune
Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:
Mialgia	Comune		Comune
Atralgia	Non comune		Comune
Dolore alla schiena	Non comune	Comune
Dolore alle estremità			Non comune
Alterazioni renali e delle vie urinarie:
Disuria	Non comune
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella :
Dolore ai genitali maschili	Non comune
Disturbi a carico del pene	Non comune
Dispareunia	Non comune
Disfunzione erettile	Non comune
Prolasso uterovaginale	Non comune
Dolore alla vagina	Non comune
Vaginite atrofica	Non comune
Disturbi della vulva	Non comune
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:
Prurito nella zona di applicazione	Molto comune	Molto comune	Molto comune
Dolore nella zona di applicazione	Molto comune	Comune	Comune
Bruciore nella zona di applicazione	Comune	Comune	Comune
Irritazione della zona di applicazione	Comune	Comune	Comune
Eritema della zona di applicazione		Comune	Comune
Reazione nella zona di applicazione			Comune
Sanguinamento della zona di applicazione		Comune	Non comune
Papule nella zona di applicazione		Comune	Non comune
Parestesia della zona di applicazione		Comune	Non comune
Rash nella zona di applicazione		Comune
Affaticamento	Comune		Comune
Piressia	Non comune		Non comune
Sintomi influenzali	Non comune	Non comune
Dolore	Non comune
Astenia	Non comune		Non comune
Malessere	Non comune
Brividi	Non comune		Non comune
Dermatite sulla zona di applicazione			Non comune
Secrezione dalla zona di applicazione		Non comune	Non comune
Iperestesia della zona di applicazione			Non comune
Infiammazione della zona di applicazione		Non comune
Edema della zona di applicazione		Non comune	Non comune
Formazione di croste nella zona di applicazione		Non comune	Non comune
Formazione di cicatrici sulla zona di applicazione			Non comune
Lesione cutanea nella zona di applicazione		Non comune
Gonfiore della zona di applicazione		Non comune	Non comune
Ulcera nella zona di applicazione			Non comune
Vescicole nella zona di applicazione		Non comune	Non comune
Sensazione di calore nella zona di applicazione			Non comune
Letargia		Non comune
Fastidio			Non comune
Infiammazione			Non comune

c) Eventi avversi che si verificano frequentemente: Condilomi genitali esterni: Ai ricercatori degli studi clinici controllati verso placebo con imiquimod crema applicata 3 volte alla settimana è stato richiesto di valutare i segni clinici indicati dal protocollo (reazioni cutanee). Tali valutazioni indicano che le più comuni reazioni cutanee locali sono state eritema (61%), erosione (30%), escoriazione /desquamazione (23%) ed edema (14%) (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni cutanee locali, come gli eritemi, derivano probabilmente dagli effetti farmacologici di imiquimod crema. Negli studi controllati mediante placebo sono inoltre state riportate reazioni cutanee a distanza, principalmente di natura eritematosa (44%). Tali reazioni sono state osservate in punti privi di condilomi, che probabilmente erano venuti a contatto con imiquimod crema. La maggior parte delle reazioni cutanee erano di intensità lieve o moderata e si sono risolte entro 2 settimane dalla sospensione del trattamento. Tuttavia, in alcuni casi tali reazioni si sono rivelate gravi ed hanno richiesto l’adozione di un trattamento e/o causato inabilità. In casi molto rari, reazioni gravi nel meato uretrale hanno provocato disuria nelle donne (vedere paragrafo 4.4). Carcinoma basocellulare superficiale: Ai ricercatori degli studi clinici controllati verso placebo con imiquimod crema applicato 5 volte alla settimana è stato richiesto di valutare i segni clinici indicati dal protocollo (reazioni cutanee). Tali valutazioni indicano che le più comuni reazioni cutanee locali sono state eritema grave (31%), erosioni gravi (13%) e formazione grave di croste e indurimenti (19%). Le reazioni cutanee locali, come gli eritemi, derivano probabilmente dagli effetti farmacologici di imiquimod crema. Sono state osservate infezioni cutanee nel corso del trattamento con imiquimod crema. Benché non si siano verificate sequele gravi, si dovrebbe sempre prendere in considerazione la possibilità di infezione della cute lesionata. Cheratosi attinica Negli studi clinici con imiquimod crema applicata 3 volte a settimana per 4 o 8 settimane gli effetti indesiderati nel sito di applicazione sono stati irritazione della zona di applicazione (14%) e bruciore sulla lesione (5%). Molto comuni eritema grave (24%) e grave formazione di croste ed indurimenti (20%). Le reazioni cutanee locali, come gli eritemi, sono probabilmente un’estensione degli effetti farmacologici di imiquimod crema. Vedere paragrafi 4.2 e 4.4 per informazioni sui periodi di sospensione. Sono state osservate infezioni cutanee nel corso del trattamento con imiquimod crema. Benché non si siano verificate sequele gravi, si dovrebbe sempre prendere in considerazione la possibilità di infezione della cute lesionata. d) Eventi avversi applicabili a tutte le indicazioni: Sono stati segnalati alcuni casi di ipopigmentazione ed iperpigmentazione localizzata a seguito dell’impiego di imiquimod crema. Tali modificazioni del colore della pelle potrebbero risultare, per alcuni pazienti, di natura permanente. Al follow up di 162 pazienti, a 5 anni dal termine del trattamento per sBCC, è stata osservata lieve ipopigmentazione nel 37% dei pazienti esaminati e moderata ipopigmentazione nel 6%. Il 56% di questi pazienti non hanno rivelato alcuna ipopigmentazione; non è stato registrato alcun caso di iperpigmentazione. Studi clinici condotti sull’uso di imiquimod per il trattamento della cheratosi attinica hanno evidenziato una frequenza dello 0,4% (5/1214) di alopecia sulla zona trattata o nell’area circostante. In seguito alla commercializzazione, abbiamo ricevuto rapporti di sospetta alopecia verificatasi nel corso del trattamento del carcinoma basocellulare superficiale e dei condilomi genitali esterni. Negli studi clinici sono state osservate riduzioni nell’emoglobina, nella conta dei globuli bianchi e nei valori assoluti di neutrofili e piastrine. Tali riduzioni non sono considerate clinicamente significative in pazienti con riserve ematologiche normali. I pazienti con ridotta riserva ematica non sono stati presi in considerazione negli studi clinici. Successivamente alla commercializzazione del prodotto sono state riportate riduzioni nei parametri ematologici che richiedevano un intervento clinico. Ci sono state segnalazioni di aumento degli enzimi epatici dopo la commercializzazione. Sono stati riportati rari casi di esacerbazione di patologie autoimmuni. Nel corso di studi clinici sono stati riportati rari casi di reazioni dermatologiche al farmaco lontane dal sito di applicazione, incluso l’eritema multiforme. Le reazioni gravi riportate dall’esperienza di post-marketing includono eritema multiforme, sindrome di Steven Johnson e lupus eritematoso cutaneo. e) Popolazione pediatrica: Imiquimod è stato valutato in studi clinici controllati con pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Non è stata evidenziata nessuna reazione sistemica. Reazioni al sito di somministrazione si sono verificate più frequentemente dopo imiquimod rispetto al placebo, tuttavia, l’incidenza e l’intensità di queste reazioni non sono state diverse da quelle viste negli adulti nell’ambito delle indicazioni autorizzate. Non si sono manifestate in pazienti pediatrici reazioni avverse serie dovute a imiquimod. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*.