Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici con ADVATE sono stati inclusi 418 soggetti con almeno una esposizione ad ADVATE, per una segnalazione totale di 93 reazioni avverse da farmaco (ADR). Le ADR riportate con la maggiore frequenza sono state sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il fattore VIII (inibitori), cefalea e febbre. Sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e sensazione urticante in sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, sibilo), che in alcuni casi possono evolvere in grave anafilassi (incluso shock). Si può osservare lo sviluppo di anticorpi verso le proteine murine e/o di criceto con reazioni di ipersensibilità correlate. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ADVATE. L’eventuale presenza di inibitori si manifesterà come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Tabella delle reazioni avverse La tabella 2 seguente riporta la frequenza delle reazioni avverse da farmaco in sperimentazioni cliniche e quelle riportate spontaneamente. La tabella segue la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (classificazione per sistemi e organi e livello di termine preferito). La frequenza è stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,<1/10), non comune (≥1/1.000,<1/100), raro (≥1/10.000,<1/1.000) e molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2 Frequenza delle reazioni avverse da farmaco (ADRs) in studi clinici e quelle riportate spontaneamente
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse	Frequenzaa
Infezioni ed infestazioni	Influenza	Non comune
	Laringite	Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Inibizione del fattore VIII	Non comune (PTP)d Molto comune (PUP)d
	Linfangite	Non comune
Disturbi del sistema immunitario	Reazione anafilattica	Non nota
	Ipersensibilitàc	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Capogiro	Non comune
	Compromissione della memoria	Non comune
	Sincope	Non comune
	Tremore	Non comune
	Emicrania	Non comune
	Disgeusia	Non comune
Patologie dell'occhio	Infiammazione oculare	Non comune
Patologie cardiache	Palpitazioni	Non comune
Patologie vascolari	Ematoma	Non comune
	Vampata di calore	Non comune
	Pallore	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Non comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Non comune
	Dolore addominale superiore	Non comune
	Nausea	Non comune
	Vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito	Non comune
	Esantema	Non comune
	Iperidrosi	Non comune
	Orticaria	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia	Comune
	Edema periferico	Non comune
	Dolore toracico	Non comune
	Fastidio al torace	Non comune
	Brividi	Non comune
	Sensazione di anormalità	Non comune
	Ematoma in sede di puntura vasale	Non comune
	Stanchezza	Non nota
	Reazione in sede di iniezione	Non nota
	Malessere	Non nota
Esami diagnostici	Conta dei monociti aumentata	Non comune
	Abbassamento livello fattore VIII della coagulazioneb	Non comune
	Ematocrito diminuito	Non comune
	Analisi di laboratorio anormale	Non comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Complicanza post-procedurale	Non comune
	Emorragia post-procedurale	Non comune
	Reazione in sede procedurale	Non comune

a) Calcolati sulla base del numero totale di pazienti trattati con ADVATE (418). b) L’imprevista diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione si è verificata in un paziente durante l’infusione continua di ADVATE a seguito di un intervento chirurgico (10-14 giorni dopo l’intervento). L’emostasi è stata mantenuta sempre durante questo periodo e sia i livelli plasmatici di fattore VIII che le percentuali della clearance sono ritornati a livelli adeguati entro il 15 ° giorno post-operatorio. I test per l’inibitore del fattore VIII eseguiti dopo il completamento dell'infusione continua e al termine dello studio hanno dato risultati negativi. c) Le ADR sono spiegate nella sezione seguente. d) La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza. Descrizione delle reazioni avverse selezionate ADR specifiche per i residui del processo di produzione Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della proteina cellulare di ovaio di criceto cinese (CHO), 3 hanno evidenziato una tendenza verso l’alto statisticamente significativa nei titoli, 4 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi ma senza sintomi clinici. Dei 229 pazienti trattati, testati per anticorpi della IgG murina, 10 hanno evidenziato una tendenza verso l’alto statisticamente significativa, 2 hanno evidenziato picchi costanti o picchi transitori e un paziente ha evidenziato entrambi. Quattro di questi pazienti hanno riportato casi isolati di orticaria, prurito, esantema e conta degli eosinofili leggermente elevata fra le esposizioni ripetute al prodotto di studio. Ipersensibilità Le reazioni di tipo allergico includono l’anafilassi e si sono manifestate con capogiro, parestesia, esantema, arrossamento, edema del viso, orticaria e prurito. Popolazione pediatrica A parte lo sviluppo di inibitori in pazienti pediatrici non trattati in precedenza (PUP) e le complicazioni correlate a catetere, negli studi clinici non si sono osservate differenze nelle ADR specifiche per l’età. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web:http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.