| Infezioni ed infestazioni | Comune: infezione, infezione delle vie urinarie, follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori, candidiasi, sinusite |
| Non comune: candidiasi orale, nasofaringite, cellulite, herpes simplex, infezioni virali, polmonite, infezioni da catetere, infezioni fungine, herpes zoster, infezioni al sito d’iniezione, sepsi², sepsi neutropenica² |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Non comune: dolore metastatico, necrosi tumorale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune: neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, mielosoppressione |
| Comune: neutropenia febbrile |
| Raro: pancitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune¹: ipersensibilità |
| Raro: ipersensibilità grave |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune: anoressia |
| Comune: disidratazione, diminuzione dell’appetito, ipocaliemia |
| Non comune: ipofosfatemia, ritenzione di liquidi, ipoalbuminemia, polidipsia, iperglicemia, ipocalcemia, ipoglicemia, iponatremia |
| Disturbi psichiatrici | Comune: insonnia, depressione, ansia |
| Non comune: irrequietezza |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune: neuropatia periferica, neuropatia, ipoestesia, parestesia. |
| Comune: neuropatia sensoriale periferica, cefalea, disgeusia, capogiro, neuropatia motoria periferica, atassia, disturbi sensoriali, sonnolenza |
| Non comune: polineuropatia, areflessia, discinesia, iporeflessia, nevralgia, perdita sensoriale, sincope, capogiro posturale, dolore neuropatico, tremore |
| Patologie dell’occhio | Comune: aumento della lacrimazione, offuscamento della vista, secchezza oculare, cheratocongiuntivite secca, madarosi |
| Non comune: irritazione oculare, dolore oculare, anomalie della vista, ridotta acuità visiva, congiuntivite, disturbi della vista, prurito oculare, cheratite |
| Raro: edema maculare cistoide² |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Comune: vertigini |
| Non comune: dolore auricolare, acufene |
| Patologie cardiache | Comune: tachicardia, aritmia, tachicardia sopraventricolare |
| Raro: bradicardia, arresto cardiaco, disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca congestizia, blocco atrioventricolare² |
| Patologie vascolari | Comune: flushing, vampate di calore, ipertensione, linfoedema |
| Non comune: ipotensione, freddo periferico, ipotensione ortostatica |
| Raro: trombosi |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune: polmonite interstiziale³, dispnea, epistassi, dolore faringo-laringeo, tosse, rinite, rinorrea |
| Non comune: tosse produttiva, dispnea da sforzo, congestione sinusale, diminuzione dei suoni respiratori, effusione pleurica, rinite allergica, raucedine, congestione nasale, secchezza nasale, respirazione stertorosa, emboli polmonari, tromboembolia polmonare |
| Patologie gastrointestinali | |
| Molto comune: nausea, diarrea, vomito, stitichezza, stomatite Comune: dolori addominali, distensione addominale, dolore nella parte superiore dell’addome, dispepsia, malattia del riflusso gastroesofageo, ipoestesia orale |
| Non comune: disfagia, flatulenza, glossodinia, secchezza della bocca, dolore gengivale, feci molli, esofagite, dolore della parte inferiore dell’addome, ulcere del cavo orale, dolore del cavo orale, emorragia rettale |
| Patologie epatobiliari | Non comune: epatomegalia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune: alopecia, rash |
| Comune: alterazioni delle unghie, prurito, secchezza cutanea, eritema, pigmentazione/alterata colorazione delle unghie, iperpigmentazione cutanea, onicolisi, alterazioni delle unghie |
| Non comune: sensibilità dolorosa del letto dell’unghia, orticaria, dolore cutaneo, reazione di fotosensibilità, disturbi della pigmentazione, eruzione pruriginosa, disturbi cutanei, iperidrosi, onicomadesi, eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, dermatite, sudorazione notturna, eruzione maculopapulare, vitiligine, ipotricosi, dolenzia delle unghie, prurito generalizzato, eruzione maculare, eruzione papulare, lesioni cutanee, gonfiore facciale |
| Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson², necrolisi epidermica tossica² |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune: artralgia, mialgia |
| Comune: dolore alle estremità, dolore osseo, dolore alla schiena, crampi muscolari, dolori agli arti |
| Non comune: dolore alla parete toracica, debolezza muscolare, dolore al collo, dolore inguinale, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore a un fianco, dolenzia a un arto, debolezza dei muscoli |
| Patologie renali e urinarie | Non comune: disuria, pollachiuria, ematuria, nicturia, poliuria, incontinenza urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non comune: dolore mammario |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: spossatezza, astenia, piressia |
| Comune: edema periferico, infiammazione delle mucose, dolore, rigidità, edema, debolezza, diminuzione delle prestazioni fisiche, dolore toracico, sintomi influenzali, malessere, letargia, iperpiressia |
| Non comune: dolenzia toracica, andatura anomala, gonfiore, reazione nel sito dell’iniezione Raro: stravaso |
| Esami diagnostici | Comune: perdita di peso, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, diminuzione dell’ematocrito, diminuzione degli eritrociti, aumento della temperatura corporea, aumento della gammaglutamiltransferasi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue |
| Non comune: aumento della pressione arteriosa, aumento di peso, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento della creatininemia, glicemia, fosforemia, diminuzione della potassiemia, aumento della bilirubina |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Non comune: contusioni |
| Raro: fenomeno detto radiation recall, polmonite da radiazioni |
MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dizionario medico per le attività di regolamentazione) SMQ = Standardized MedDra Query (quesiti standardizzati MedDRA, gruppo di diversi termini preferiti MedDRA per rendere un concetto medico). ¹ La frequenza delle reazioni di ipersensibilità è calcolata in base ad un caso decisamente correlato in una popolazione di 789 pazienti. ² Come segnalato nel monitoraggio post commercializzazione di Abraxane. ³ La frequenza della polmonite è calcolata combinando i dati su 1310 pazienti in studi clinici, trattati con Abraxane in monoterapia per tumore della mammella e per altre indicazioni che utilizzano l’SMQ MedDRA Malattia polmonare interstiziale. Vedere paragrafo 4.4.
Sono indicate di seguito le reazioni avverse più comuni e clinicamente rilevanti relative a 229 pazienti con tumore metastatico della mammella trattati con 260 mg/m² di Abraxane una volta ogni tre settimane nello studio clinico pivotal di fase III.
La forma di tossicità ematologica più frequente è risultata essere la neutropenia (riportata nel 79% dei pazienti), peraltro rapidamente reversibile e correlata al dosaggio; la leucopenia è stata riscontrata nel 71% dei pazienti. Una neutropenia di grado 4 (<500 cellule/mm³) si è verificata nel 9% dei pazienti trattati con Abraxane. In quattro pazienti si è manifestata neutropenia febbrile. Forme di anemia(Hb <10 g/dl) sono state osservate nel 46% dei pazienti trattati con Abraxane, con particolare gravità (Hb <8 g/dl) in tre casi. Nel 45% dei pazienti si è verificata linfopenia.
In generale, la frequenza e la gravità della neurotossicità nei pazienti trattati con Abraxane è risultata correlata al dosaggio. Nel 68% dei pazienti trattati con Abraxane è stata riscontrata neuropatia periferica (principalmente neuropatia sensoriale di grado 1 o 2), di cui il 10% era di grado 3; non si sono verificati casi di neuropatia sensoriale di grado 4.
Il 29% dei pazienti ha riferito nausea e il 25% diarrea.
È stata osservata alopecia in > 80% dei pazienti trattati con Abraxane. La maggior parte dei casi di alopecia si è verificata a meno di un mese dall’inizio del trattamento con Abraxane. Una perdita di capelli pronunciata ≥ 50% è attesa nella maggior parte dei pazienti che presentano alopecia.
Nel 32% dei pazienti trattati con Abraxane si sono manifestate forme di artralgia, gravi nel 6% dei casi. Il 24% dei pazienti trattati con Abraxane è stato affetto da mialgia, grave nel 7% dei casi. I sintomi, generalmente transitori, sono comparsi tipicamente tre giorni dopo la somministrazione di Abraxane e si sono risolti entro una settimana.
Astenia/spossatezza sono state riportate nel 40% dei pazienti.
Le reazioni avverse sono state valutate in 421 pazienti trattati con Abraxane in associazione con gemcitabina e in 402 pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia, sottoposti a trattamento sistemico di prima linea per adenocarcinoma metastatico del pancreas, in uno studio di fase III randomizzato, controllato, in aperto. Nella tabella 7 sono elencate le reazioni avverse valutate nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico, trattati con Abraxane in associazione con gemcitabina.
| Infezioni ed infestazioni | Comune: sepsi, polmonite, candidiasi orale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune: neutropenia, anemia, trombocitopenia Comune: pancitopenia Non comune: porpora trombotica trombocitopenica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune: disidratazione, diminuzione dell’appetito, ipocaliemia |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune: insonnia, depressione Comune: ansia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune: neuropatia periferica¹, disgeusia, cefalea, capogiri Non comune: paralisi del VII nervo |
| Patologie dell’occhio | Comune: aumento della lacrimazione Non comune: edema maculare cistoide |
| Patologie cardiache | Comune: insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia |
| Patologie vascolari | Comune: ipotensione, ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune: dispnea, epistassi, tosse Comune: polmonite², congestione nasale Non comune: secchezza della gola, secchezza nasale |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: nausea, diarrea, vomito, stitichezza, dolore addominale, dolore nella parte superiore dell’addome Comune: stomatite, occlusione intestinale, colite, secchezza della bocca |
| Patologie epatobiliari | Comune: colangite |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune: alopecia, rash Comune: prurito, secchezza cutanea, alterazioni delle unghie, arrossamento |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune: dolore alle estremità, artralgia, mialgia Comune: debolezza muscolare, dolore osseo |
| Patologie renali e urinarie | Comune: insufficienza renale acuta Non comune: sindrome emolitico-uremica |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: spossatezza, edema periferico, piressia, astenia, brividiComune: reazione nel sito dell’infusione |
| Esami diagnostici | Molto comune: perdita di peso, aumento dell’alanina aminotransferasi Comune: aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della bilirubinemia nel sangue, aumento della creatinine mia nel sangue |
MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dizionario medico per le attività di regolamentazione); SMQ = Standardized MedDra Query (quesiti standardizzati MedDRA,gruppo di diversi termini preferiti MedDRA per rendere un concetto medico).¹ valutata mediante SMQ (ambito di applicazione ampio). ² valutata mediante SMQ malattia polmonare interstiziale (ambito di applicazione ampio). In questo studio di fase III randomizzato, controllato, in aperto, le reazioni avverse che hanno provocato il decesso entro 30 giorni dall’ultima dose del farmaco in studio sono state segnalate nel 4% dei pazienti trattati con Abraxane in associazione con gemcitabina e nel 4% dei pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia.
Sono indicate di seguito le incidenze più comuni e importanti di reazioni avverse in 421 pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas, trattati con 125 mg/m²di Abraxane in associazione con gemcitabina, a una dose di 1.000 mg/m²somministrata nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, nello studio clinico di fase III.
La tabella 8 riporta la frequenza e la gravità delle anomalie ematologiche rilevate in laboratorio per i pazienti trattati con Abraxane in associazione con gemcitabina o con gemcitabina da sola.
Per i pazienti trattati con Abraxane in associazione con gemcitabina, il tempo mediano alla prima comparsa di neuropatia periferica di grado 3 è stato di 140 giorni. Il tempo mediano al miglioramento di almeno 1 grado è stato di 21 giorni, e il tempo mediano al miglioramento della neuropatia periferica da grado 3 a grado 0 o 1 è stato di 29 giorni. Dei pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa della neuropatia periferica, il 44% (31/70 pazienti) è stato in grado di riprendere Abraxane a una dose ridotta. Nessuno dei pazienti trattati con Abraxane in associazione con gemcitabina ha avuto neuropatia periferica di grado 4.
La sepsi è stata osservata con un’incidenza del 5% nei pazienti con o senza neutropenia, trattati con Abraxane in associazione con gemcitabina durante la conduzione di uno studio clinico nel adenocarcinoma pancreatico. Le complicanze dovute al preesistente tumore del pancreas, in particolare ostruzione biliare o presenza di stent biliare, sono state identificate come importanti fattori coinvolti. Se un paziente ha la febbre (indipendentemente dalla conta dei neutrofili), iniziare il trattamento con antibiotici ad ampio spettro. In caso di neutropenia febbrile, sospendere Abraxane e gemcitabina fino alla scomparsa della febbre e a ANC ≥ 1.500 cellule/mm³, poi riprendere il trattamento a livelli della dose ridotti (vedere paragrafo 4.2).
La polmonite è stata osservata con un’incidenza del 4% con l’uso di Abraxane in associazione con gemcitabina. Dei 17 casi di polmonite segnalati nei pazienti trattati con Abraxane in associazione con gemcitabina, 2 hanno avuto esito fatale. Monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di polmonite. Una volta esclusa un’eziologia infettiva e accertata la diagnosi di polmonite, interrompere definitivamente il trattamento con Abraxane e gemcitabina e iniziare immediatamente un’idonea terapia e misure di supporto (vedere paragrafo 4.2).
Nella tabella 9 sono elencate le reazioni avverse associate alla somministrazione di Abraxane in associazione con carboplatino.
| Infezioni ed infestazioni | Comune: polmonite, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie |
| Non comune: sepsi, candidiasi orale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico¹ | Molto comune: neutropenia¹, trombocitopenia¹, anemia¹, leucopenia¹ |
| Comune: neutropenia febbrile, linfopenia |
| Non comune: pancitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Non comune: ipersensibilità a farmaci, ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune: diminuzione dell’appetito |
| Comune: disidratazione |
| Disturbi psichiatrici | Comune: insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune: neuropatia periferica² |
| Comune: disgeusia, cefalea, capogiro |
| Patologie dell’occhio | Comune: offuscamento della vista |
| Patologie vascolari | Comune: ipotensione, ipertensione |
| Non comune: flushing |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune: dispnea |
| Comune: emottisi, epistassi, tosse |
| Non comune: polmonite³ |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: diarrea, vomito, nausea, stitichezza |
| Comune: stomatite, dispepsia, dolore addominale, disfagia |
| Patologie epatobiliari | Comune: iperbilirubinemia |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune: rash, alopecia |
| Comune: prurito, alterazioni delle unghie |
| Non comune: esfoliazione cutanea, dermatite allergica, orticaria |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune: artralgia, mialgia |
| Comune: dolore alla schiena, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: affaticamento, astenia, edema periferico |
| Comune: piressia, dolore toracico |
| Non comune: infiammazione delle mucose, stravaso nel sito di infusione, infiammazione nel sito dell’infusione, rash nel sito dell’infusione |
| Esami diagnostici | Comune: aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, perdita di peso |
MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dizionario medico per le attività di regolamentazione): SMQ = Standardized MedDra Query (quesiti standardizzati MedDRA) ¹ Basato su valutazioni di laboratorio: massimo grado di mielosoppressione (popolazione trattata) ² valutata mediante SMQ neuropatia (ambito di applicazione ampio) ³ valutata mediante SMQ malattia polmonare interstiziale (ambito di applicazione ampio) Per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule trattati con Abraxane e carboplatino, il tempo mediano alla prima comparsa di neuropatia periferica di grado 3 correlata al trattamento è stato di 121 giorni, mentre il tempo mediano al miglioramento della neuropatia periferica correlata al trattamento da grado 3 a grado 1 è stato di 38 giorni. Nessuno dei pazienti trattati con Abraxane e carboplatino ha manifestato neuropatia periferica di grado 4. Anemia e trombocitopenia sono state riportate più comunemente nel braccio Abraxane rispetto al braccio con Taxol (rispettivamente, 54% vs 28% e 45% vs 27%). La tossicità associata ai taxani riferita dal paziente è stata valutata mediante i 4 sottogruppi del questionario Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxani. Utilizzando l’analisi di misure ripetute, 3 dei 4 sottogruppi (neuropatia periferica, dolore alle mani/piedi e udito) risultavano a favore di Abraxane e carboplatino (p ≤ 0,002). Per l’altro sottogruppo (edema), non vi sono state differenze fra i bracci di trattamento.
Durante il monitoraggio post commercializzazione di Abraxane sono stati riportati casi di paralisi dei nervi cranici, paresi delle corde vocali, e - raramente - di gravi reazioni da ipersensibilità. Durante il trattamento con Abraxane, vi sono state rare segnalazioni di riduzione dell’acuità visiva dovuta a edema maculare cistoide. Alla diagnosi di edema maculare cistoide il trattamento con Abraxane deve essere sospeso. Durante il trattamento con Abraxane, vi sono state segnalazioni di sindrome da lisi tumorale. Nell’ambito del monitoraggio continuo di Abraxane, sono stati riportati casi di eritrodisestesia palmoplantare in pazienti precedentemente trattati con capecitabina. Dato che tali eventi sono stati riportati volontariamente nel corso della pratica clinica, non è possibile eseguire una valutazione accurata della frequenza e non è stata quindi accertata una correlazione causale con l’uso del medicinale.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’
