Riassunto del profilo di sicurezza Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Ontruzant vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni da infusione, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari. Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse In questo paragrafo, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Nella tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate con l’uso di trastuzumab per via endovenosa in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione. Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi. Nella tabella 1 sono inoltre compresi i termini segnalati nel contesto post-commercializzazione. Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con trastuzumab per via endovenosa in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N=8386) e nel periodo successivo alla immissione in commercio

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione	Molto comune
	Nasofaringite	Molto comune
	Sepsi neutropenica	Comune
	Cistite	Comune
	Herpes zoster	Comune
	Influenza	Comune
	Sinusite	Comune
	Infezione della cute	Comune
	Rinite	Comune
	Infezione delle vie respiratorie superiori	Comune
	Infezione delle vie urinarie	Comune
	Erisipela	Comune
	Cellulite	Comune
	Faringite	Comune
	Sepsi	Non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Progressione di tumore maligno	Non nota
	Progressione di tumore	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia febbrile	Molto comune
	Anemia	Molto comune
	Neutropenia	Molto comune
	Conta dei leucociti diminuita/leucopenia	Molto comune
	Trombocitopenia	Molto comune
	Ipoprotrombinemia	Non nota
	Trombocitopenia immune	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Comune
	+Rreazione anafilattica	Non nota
	+Shock anafilattico	Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Peso diminuito/Calo ponderale	Molto comune
	Anoressia	Molto comune
	Sindrome da lisi tumorale	Non nota
	Iperkaliemia	Non nota
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Molto comune
	Ansia	Comune
	Depressione	Comune
	Pensiero anormale	Comune
Patologie del sistema nervoso	¹Tremore	Molto comune
	Capogiro	Molto comune
	Cefalea	Molto comune
	Parestesia	Molto comune
	Disgeusia	Molto comune
	Neuropatia periferica	Comune
	Ipertonia	Comune
	Sonnolenza	Comune
	Atassia	Comune
	Paresi	Raro
	Edema cerebrale	Non nota
Patologie dell’occhio	Congiuntivite	Molto comune
	Lacrimazione aumentata	Molto comune
	Occhio secco	Comune
	Papilledema	Non nota
	Emorragia retinica	Non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Sordità	Non comune
Patologie cardiache	¹Pressione arteriosa ridotta	Molto comune
	¹Pressione arteriosa aumentata	Molto comune
	¹Battiti cardiaci irregolari	Molto comune
	¹Palpitazioni	Molto comune
	¹Flutter cardiaco	Molto comune
	Frazione di eiezione ridotta*	Molto comune
	+Insufficienza cardiaca (congestizia)	Comune
	+1Tachiaritmia sopraventricolare	Comune
	Cardiomiopatia	Comune
	Versamento pericardico	Non comune
	Shock cardiogeno	Non nota
	Pericardite	Non nota
	Bradicardia	Non nota
	Ritmo di galoppo presente	Non nota
Patologie vascolari	Vampata di calore	Molto comune
	+1Ipotensione	Comune
	Vasodilatazione	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	+1Sibilo	Molto comune
	+Dispnea	Molto comune
	Tosse	Molto comune
	Epistassi	Molto comune
	Rinorrea	Molto comune
	+Infezione polmonare	Comune
	Asma	Comune
	Malattia polmonare	Comune
	+Versamento pleurico	Comune
	Polmonite	Raro
	+Fibrosi del polmone	Non nota
	+Sofferenza respiratoria	Non nota
	+Insufficienza respiratoria	Non nota
	+Infiltrazione polmonare	Non nota
	+Edema polmonare acuto	Non nota
	+Sindrome da distress respiratorio acuto	Non nota
	+Broncospasmo	Non nota
	+Ipossia	Non nota
	+Saturazione di ossigeno diminuita	Non nota
	Edema della laringe	Non nota
	Ortopnea	Non nota
	Edema polmonare	Non nota
	Malattia polmonare interstiziale	Non nota
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune
	Vomito	Molto comune
	Nausea	Molto comune
	¹Tumefazione delle labbra	Molto comune
	Dolore addominale	Molto comune
	Dispepsia	Molto comune
	Stipsi	Molto comune
	Stomatite	Molto comune
	Emorroidi	Comune
	Bocca secca	Comune
Patologie epatobiliari	Traumatismo epatocellulare	Comune
	Epatite	Comune
	Dolorabilità del fegato	Comune
	Ittero	Raro
	Insufficienza epatica	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema	Molto comune
	Eruzione cutanea	Molto comune
	¹ Gonfiore del volto	Molto comune
	Alopecia	Molto comune
	Patologia delle unghie	Molto comune
	Eritrodisestesia palmo-plantare	Molto comune
	Acne	Comune
	Cute secca	Comune
	Ecchimosi	Comune
	Iperidrosi	Comune
	Eruzione maculo-papulosa	Comune
	Prurito	Comune
	Onicoclasia	Comune
	Dermatite	Comune
	Orticaria	Non comune
	Angioedema	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Molto comune
	¹Tensione muscolare	Molto comune
	Mialgia	Molto comune
	Artrite	Comune
	Dolore dorsale	Comune
	Dolore osseo	Comune
	Spasmi muscolari	Comune
	Dolore al collo	Comune
	Dolore a un arto	Comune
Patologie renali e urinarie	Patologia renale	Comune
	Glomerulonefrite membranosa	Non nota
	Glomerulonefropatia	Non nota
	Insufficienza renale	Non nota
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali	Oligoidramnios	Non nota
	Ipoplasia renale	Non nota
	Ipoplasia polmonare	Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Infiammazione mammaria/mastite	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Molto comune
	Dolore toracico	Molto comune
	Brividi	Molto comune
	Stanchezza	Molto comune
	Sintomi simili-influenzali	Molto comune
	Reazione correlata a infusione	Molto comune
	Dolore	Molto comune
	Piressia	Molto comune
	Infiammazione della mucosa	Molto comune
	Edema periferico	Molto comune
	Malessere	Comune
	Edema	Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Contusione	Comune

⁺ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale. ¹ Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a Reazioni da infusione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali. ^* Osservato con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline, in combinazione con i taxani. Descrizione di reazioni avverse selezionate Disfunzione cardiaca L’insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA II-IV) è una reazione avversa comune associata all’impiego di trastuzumab ed è stata associata a esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con trastuzumab sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, galoppo S3 o frazione di eiezione ventricolare ridotta (vedere paragrafo 4.4).In 3 studi clinici registrativi con trastuzumab nel contesto adiuvante somministrato in combinazione con la chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ossia che non avevano ricevuto trastuzumab) e in pazienti in trattamento con trastuzumab in sequenza dopo un taxano (0,3-0,4%). La più alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con trastuzumab in concomitanza con un taxano (2,0%). Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4) Quando trastuzumab è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaca di Classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF severa (Classe NYHA III e IV) nel braccio di trastuzumab di 1 anno di terapia è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%. Nel 71,4% dei pazienti trattati con trastuzumab è stata osservata reversibilità di CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ≥ 50% dopo l’evento). Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica. Dopo il completamento del trattamento con trastuzumab si è verificato circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca. Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con trastuzumab formulazione endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1%-4% per paclitaxel in monoterapia. In monoterapia, il tasso era di 6% 9%. La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con trastuzumab somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide (27%) ed era significativamente maggiore rispetto al solo trattamento con antracicline/ciclofosfamide (7%-10%). In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca, l’incidenza di CHF sintomatica è risultata essere 2,2% nei pazienti in trattamento con trastuzumab e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia. La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per CHF. Reazioni all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità Si stima che il 40% circa dei pazienti trattati con trastuzumab manifesti una qualche forma di reazione all’infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni all’infusione è di intensità da lieve a moderata (sistema di valutazione NCI-CTC) e tende a manifestarsi in una fase precoce del trattamento, ossia durante le infusioni uno, due e tre, con una frequenza inferiore nelle infusioni successive. Tali reazioni includono brividi, febbre, dispnea, ipotensione, sibilo, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell’ossigeno, sofferenza respiratoria, eruzione cutanea, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4). La percentuale di reazioni da infusione di tutti i gradi è variabile nei diversi studi in funzione dell’indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia. Severe reazioni anafilattiche che richiedono immediati interventi aggiuntivi possono in genere verificarsi durante sia la prima che la seconda infusione di trastuzumab (vedere paragrafo 4.4) e sono state associate ad esito fatale. Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati. Ematotossicità Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia sono eventi osservati molto comunemente. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline. Eventi polmonari Severe reazioni avverse polmonari si verificano in associazione all’uso di trastuzumab e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, ma non si limitano a, infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, infezione polmonare, polmonite, versamento pleurico, sofferenza respiratoria, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4). I dettagli circa le misure di minimizzazione del rischio che sono in accordo con il Piano Europeo di Gestione del Rischio sono presentati nelle Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego (paragrafo 4.4). Immunogenicità Nel contesto dello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow up di oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con trastuzumab per via endovenosa ha sviluppato anticorpi contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni post-basali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di trastuzumab per via endovenosa. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di trastuzumab per via endovenosa determinata dal verificarsi di reazioni correlate alla somministrazione (ARR). Non vi sono dati disponibili di immunogenicità relativamente a trastuzumab nel carcinoma gastrico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.