Avelumab è associato soprattutto a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di esse, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l’avvio di una terapia medica idonea o la sospensione di avelumab (vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” in basso). Carcinoma a cellule di Merkel Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di avelumab in monoterapia è stata valutata in 1.738 pazienti con tumori solidi, tra cui il MCC metastatico, trattati negli studi clinici con 10 mg/kg di avelumab ogni 2 settimane. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più comuni con avelumab sono state affaticamento (32,4%), nausea (25,1%), diarrea (18,9%), riduzione dell’appetito (18,4%), stipsi (18,4%), reazioni correlate all'infusione (17,1%), riduzione del peso (16,6%) e vomito (16,2%). Le reazioni avverse più comuni di grado ≥3 sono state anemia (6,0%), dispnea (3,9%) e dolore addominale (3,0%). Le reazioni avverse gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate e reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate in 88 pazienti con MCC metastatico e in 1.650 pazienti in uno studio di fase I su tumori solidi sono riportate nella Tabella 2. In entrambi gli studi, avelumab è stato somministrato a dosi di 10 mg/kg ogni 2 settimane. Le reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 2: Reazioni avverse in pazienti trattati con avelumab in monoterapia nello studio clinico EMR100070-003 e reazioni avverse in uno studio di fase I (EMR100070-001) su tumori solidi

Frequenza	Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Anemia
Comune	Linfopenia
Non comune	Trombocitopenia, eosinofilia§
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica di ipersensibilità, ipersensibilità di tipo I
Patologie endocrine
Comune	Ipotiroidismo*
Non comune	Insufficienza surrenalica*, ipertiroidismo*, tiroidite*, tiroidite autoimmune*, insufficienza corticosurrenalica acuta*, ipotiroidismo autoimmune*, ipopituitarismo*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Riduzione dell’appetito
Non comune	Diabete mellito*, diabete mellito di tipo 1*
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea, vertigini, neuropatia periferica
Non comune	Sindrome di Guillain-Barré*
Patologie dell’occhio
Non comune	Uveite*
Patologie cardiache
Raro	Miocardite*
Patologie vascolari
Comune	Ipertensione, ipotensione
Non comune	Arrossamento
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Tosse, dispnea
Comune	Polmonite*
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, diarrea, stipsi, vomito, dolore addominale
Comune	Bocca secca
Non comune	Colite*, colite autoimmune*, enterocolite*, ileo
Raro	Pancreatite*
Patologie epatobiliari
Non comune	Epatite autoimmune*, insufficienza epatica acuta*, insufficienza epatica*, epatite*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune	Rash*, prurito*, rash maculo-papulare*, secchezza cutanea
Non comune	Rash pruriginoso*, eritema*, rash generalizzato*, psoriasi*, rash eritematoso*, rash maculare*, rash papulare*, dermatite esfoliativa*, eritema multiforme*, pemfigoide*, prurito generalizzato*, eczema, dermatite
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Dorsalgia, artralgia
Comune	Mialgia
Non comune	Miosite*
Patologie renali e urinarie
Non comune	Nefrite tubulo-interstiziale*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento, piressia, edema periferico
Comune	Astenia, brividi, malattia simil-influenzale
Non comune	Sindrome da risposta infiammatoria sistemica*
Esami diagnostici
Molto comune	Riduzione di peso
Comune	Aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dell’amilasi, aumento della lipasi, aumento della creatinina ematica
Non comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT)*, aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST)*, aumento della creatina fosfochinasi ematica*, aumento delle transaminasi*
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto comune	Reazione correlata all’infusione

^* Reazione avversa immuno-correlata in base al giudizio del medico ^§ Reazione osservata solo nello studio EMR100070-003 (Parte B) dopo il cut-off dei dati dell’analisi aggregata; ne è stata pertanto stimata la frequenza Carcinoma a cellule renali Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di avelumab in associazione con axitinib è stata valutata in 489 pazienti con RCC avanzato trattati in due studi clinici con 10 mg/kg di avelumab ogni 2 settimane e axitinib 5 mg per via orale due volte al giorno. In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più comuni sono state diarrea (62,8%), ipertensione (49,3%), affaticamento (42,9%), nausea (33,5%), disfonia (32,7%), riduzione dell’appetito (26,0%), ipotiroidismo (25,2%), tosse (23,7%), cefalea (21,3%), dispnea (20,9%) e artralgia (20,9%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate in 489 pazienti con RCC avanzato trattati in due studi clinici con avelumab in associazione con axitinib sono riportate nella Tabella 3. Le reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse in pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib negli studi clinici B9991002 e B9991003

Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni
Non comune	Rash pustoloso
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Anemia, trombocitopenia
Non comune	Linfopenia, eosinofilia
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Ipersensibilità
Patologie endocrine
Molto comune	Ipotiroidismo
Comune	Ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, tiroidite
Non comune	Tiroidite autoimmune, ipofisite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Riduzione dell’appetito
Comune	Iperglicemia
Non comune	Diabete mellito, diabete mellito di tipo 1
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea, vertigini
Comune	Neuropatia periferica
Patologie cardiache
Non comune	Miocardite
Patologie vascolari
Molto comune	Ipertensione
Comune	Ipotensione, arrossamento
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Disfonia, tosse, dispnea
Comune	Polmonite
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, nausea, stipsi, vomito, dolore addominale
Comune	Bocca secca, colite
Non comune	Colite autoimmune, pancreatite autoimmune, enterocolite, ileo, pancreatite necrotizzante
Patologie epatobiliari
Comune	Funzione epatica anomala
Non comune	Epatite, epatotossicità, epatite immunomediata, malattia epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Rash, prurito
Comune	Rash pruriginoso, rash maculo-papulare, prurito generalizzato, dermatite acneiforme, eritema, rash maculare, rash papulare, rash eritematoso, dermatite, eczema, rash generalizzato
Non comune	Eruzione da farmaco, eritema multiforme, psoriasi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Artralgia, dorsalgia, mialgia
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale acuta
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Affaticamento, brividi, astenia, piressia
Comune	Edema periferico, malattia simil-influenzale
Esami diagnostici
Molto comune	Riduzione di peso, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST)
Comune	Aumento della creatinina ematica, aumento dell’amilasi, aumento della lipasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della creatina fosfochinasi ematica, riduzione dell’ormone stimolante la tiroide ematico, aumento delle transaminasi
Non comune	Aumento dei test della funzione epatica
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Molto comune	Reazione correlata all’infusione

Descrizione di reazioni avverse selezionate I dati delle reazioni avverse immuno-correlate per avelumab in monoterapia si basano su 1.650 pazienti dello studio di fase I EMR100070-001 su tumori solidi e su 88 pazienti dello studio EMR100070-003 e per avelumab in associazione con axitinib si basano su 489 pazienti degli studi B9991002 e B9991003 (vedere paragrafo 5.1). Le linee guida per il trattamento di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4. Polmonite immuno-correlata Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, l’1,2% (21/1.738) ha manifestato una polmonite immuno-correlata. Tra questi, 1 paziente (0,1%) ha avuto un esito letale, 1 paziente (0,1%) ha presentato una polmonite immuno-correlata di grado 4, e 5 pazienti (0,3%) di grado 3. Il tempo mediano all’esordio della polmonite immuno-correlata è stato di 2,5 mesi (intervallo: da 3 giorni a 11 mesi). La durata mediana è stata di 7 settimane (intervallo: da 4 giorni a oltre 4 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,3% dei pazienti (6/1.738) a causa di una polmonite immuno-correlata. I 21 pazienti con polmonite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 17 (81%) dei 21 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 8 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,3 mesi). La polmonite immuno-correlata si è risolta in 12 (57%) dei 21 pazienti al momento del cut-off dei dati. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, lo 0,6% (3/489) ha manifestato una polmonite immuno-correlata. Tra questi, nessuno ha presentato una polmonite immuno-correlata di grado ≥ 3. Il tempo mediano all’esordio della polmonite immuno-correlata è stato di 3,7 mesi (intervallo: da 2,7 mesi a 8,6 mesi). La durata mediana è stata di 2,6 mesi (intervallo: da 3,3 settimane a oltre 7,9 mesi). La polmonite immuno-correlata non ha portato all’interruzione definitiva di avelumab in nessun paziente. I 3 pazienti con polmonite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 3,3 mesi (intervallo: da 3 settimane a 22,3 mesi). La polmonite immuno-correlata si è risolta in 2 (66,7%) dei 3 pazienti al momento del cut-off dei dati. Epatite immuno-correlata Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, lo 0,9% (16/1.738) ha manifestato un’epatite immuno-correlata. Tra questi, 2 pazienti (0,1%) hanno avuto un esito letale e 11 pazienti (0,6%) hanno presentato un’epatite immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio dell’epatite immuno-correlata è stato di 3,2 mesi (intervallo: da 1 settimana a 15 mesi). La durata mediana è stata di 2,5 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 7,4 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,5% dei pazienti (9/1.738) a causa di un’epatite immuno-correlata. I 16 pazienti con epatite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 15 (94%) dei 16 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 14 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,5 mesi). L’epatite immuno-correlata si è risolta in 9 (56%) dei 16 pazienti al momento del cut-off dei dati. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il 6,3% (31/489) ha manifestato un’epatite immuno-correlata. Tra questi, 18 pazienti (3,7%) hanno presentato un’epatite immuno-correlata di grado 3 e 3 pazienti (0,6%) hanno presentato un’epatite immuno-correlata di grado 4. Il tempo mediano all’esordio dell’epatite immuno-correlata è stato di 2,3 mesi (intervallo: da 2,1 settimane a 14,5 mesi). La durata mediana è stata di 2,1 settimane (intervallo: da 2 giorni a 8,9 mesi). Avelumab è stato interrotto nel 4,7% dei pazienti (23/489) a causa di un’epatite immuno-correlata. I 31 pazienti con epatite immuno-correlata sono stati tutti trattati per l’epatite, inclusi 30 pazienti (96,8%) trattati con corticosteroidi e 1 paziente trattato con un immunosoppressore non steroideo. Ventotto (90,3%) dei 31 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 2,4 settimane (intervallo: da 1 giorno a 10,2 mesi). L’epatite immuno-correlata si è risolta in 27 (87,1%) dei 31 pazienti al momento del cut-off dei dati. Colite immuno-correlata Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, l’1,5% (26/1.738) ha manifestato una colite immuno-correlata. Tra questi, 7 pazienti (0,4%) hanno presentato una colite immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio della colite immuno-correlata è stato di 2,1 mesi (intervallo: da 2 giorni a 11 mesi). La durata mediana è stata di 6 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 14 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,5% dei pazienti (9/1.738) a causa di una colite immuno-correlata. I 26 pazienti con colite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 15 (58%) dei 26 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 19 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,3 mesi). La colite immuno-correlata si è risolta in 18 (70%) dei 26 pazienti al momento del cut-off dei dati. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il 2,7% (13/489) ha presentato una colite immuno-correlata. Tra questi, 9 pazienti (1,8%) hanno presentato una colite immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio della colite immuno-correlata è stato di 5,1 mesi (intervallo: da 2,3 settimane a 14 mesi). La durata mediana è stata di 1,6 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 9 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,4% dei pazienti (2/489) a causa di una colite immuno-correlata. I 13 pazienti con colite immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 12 (92,3%) dei 13 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 2,3 settimane (intervallo: da 5 giorni a 4,6 mesi). La colite immuno-correlata si è risolta in 10 (76,9%) dei 13 pazienti al momento del cut-off dei dati. Pancreatite immuno-correlata Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, meno dell’1% (1/4.000) ha manifestato pancreatite immuno-correlata nel quadro di studi clinici su molteplici tipi di tumore, mentre lo 0,6% dei pazienti (3/489) trattati con avelumab in associazione con axitinib ha manifestato pancreatite immuno-correlata, inclusi 2 pazienti (0,4%) con esito letale. Miocardite immuno-correlata Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, meno dell’1% (5/4.000) ha manifestato miocardite immuno-correlata nel quadro di studi clinici su molteplici tipi di tumore, mentre lo 0,6% dei pazienti (3/489) trattati con avelumab in associazione con axitinib ha manifestato miocardite immuno-correlata, inclusi 2 pazienti (0,4%) con esito letale. Endocrinopatie immuno-correlate Disturbi della tiroide Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, il 6% (98/1.738) ha manifestato disturbi della tiroide immuno-correlati, inclusi 90 pazienti (5%) che presentavano ipotiroidismo, 7 (0,4%) che presentavano ipertiroidismo e 4 (0,2%) che presentavano una tiroidite. Tra questi, 3 pazienti (0,2%) hanno presentato disturbi della tiroide immuno-correlati di grado 3. Il tempo mediano all’esordio dei disturbi della tiroide è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 2 settimane a 13 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 1 giorno a oltre 26 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,1% dei pazienti (2/1.738) a causa di disturbi della tiroide immuno-correlati. I disturbi della tiroide si sono risolti in 7 (7%) dei 98 pazienti al momento del cut-off dei dati. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il 24,7% (121/489) ha manifestato disturbi della tiroide immuno-correlati, inclusi 111 pazienti (22,7%) che presentavano ipotiroidismo, 17 (3,5%) che presentavano ipertiroidismo e 7 (1,4%) che presentavano una tiroidite. Tra questi, 2 pazienti (0,4%) hanno presentato disturbi della tiroide immuno-correlati di grado 3.Il tempo mediano all’esordio dei disturbi della tiroide è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 3,6 settimane a 19,3 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 8 giorni a oltre 23,9 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,2% dei pazienti (1/489) a causa di disturbi della tiroide immuno-correlati. I disturbi della tiroide si sono risolti in 15 (12,4%) dei 121 pazienti al momento del cut-off dei dati. Insufficienza surrenalica Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, lo 0,5% (8/1.738) ha manifestato un’insufficienza surrenalica immuno-correlata. Tra questi, 1 paziente (0,1%) ha presentato un’insufficienza surrenalica immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio dell’insufficienza surrenalica immuno-correlata è stato di 2,5 mesi (intervallo: da 1 giorno a 8 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 2 giorni a oltre 6 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,1% dei pazienti (2/1.738) a causa di un’insufficienza surrenalica immuno-correlata. Gli 8 pazienti con insufficienza surrenalica immuno-correlata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 4 (50%) degli 8 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi sistemici a dosi elevate (≥40 mg di prednisone o equivalente), seguite da un dosaggio decrescente per un tempo mediano di 1 giorno (intervallo: da 1 giorno a 24 giorni). L’insufficienza surrenalica si è risolta in 1 paziente con il trattamento con corticoidi al momento del cut-off dei dati. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, l’1,8% (9/489) ha manifestato un’insufficienza surrenalica immuno-correlata. Tra questi, 2 pazienti (0,4%) hanno presentato un’insufficienza surrenalica immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio dell’insufficienza surrenalica immuno-correlata è stato di 5,5 mesi (intervallo: da 3,6 settimane a 8,7 mesi). La durata mediana è stata di 2,8 mesi (intervallo: da 3 giorni a oltre 15,5 mesi). L’insufficienza surrenalica immuno-correlata non ha portato all’interruzione definitiva di avelumab in nessun paziente. Otto pazienti (88,9%) con insufficienza surrenalica immuno-correlata sono stati trattati con corticosteroidi e 2 (25%) degli 8 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate (≥ 40 mg di prednisone o equivalente) per un tempo mediano di 8 giorni (intervallo: da 5 giorni a 11 giorni). L’insufficienza surrenalica si è risolta in 4 (44,4%) dei 9 pazienti al momento del cut-off dei dati. Diabete mellito di tipo 1 Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, il diabete mellito di tipo 1 senza eziologia alternativa si è manifestato nello 0,1% dei pazienti (2/1.738) con due reazioni di grado 3 che hanno portato all’interruzione definitiva di avelumab. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il diabete mellito di tipo 1 senza eziologia alternativa si è manifestato nell’1,0% dei pazienti (5/489). Tra questi, 1 paziente (0,2%) ha presentato diabete mellito di tipo 1 di grado 3. Il tempo mediano all’esordio del diabete mellito di tipo 1 è stato di 1,9 mesi (intervallo: da 1,1 mesi a 7,3 mesi). Avelumab è stato interrotto nello 0,2% dei pazienti (1/489) a causa di un diabete mellito di tipo 1. I 5 pazienti con diabete mellito di tipo 1 sono stati tutti trattati con insulina. Il diabete mellito di tipo 1 non si è risolto in nessuno dei pazienti al momento del cut-off dei dati. Nefrite immuno-correlata e disfunzione renale Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, una nefrite immuno-correlata si è manifestata nello 0,1% dei pazienti (1/1.738) trattati con avelumab e ha portato all’interruzione definitiva di avelumab. Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, una nefrite immuno-correlata si è manifestata nello 0,4% dei pazienti (2/489). Tra questi, 2 pazienti (0,4%) hanno presentato una nefrite immuno-correlata di grado 3. Il tempo mediano all’esordio della nefrite immuno-correlata è stato di 1,2 mesi (intervallo: da 2,9 settimane a 1,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,3 settimane (intervallo: da oltre 4 giorni a 1,3 settimane). La nefrite immuno-correlata non ha portato all'interruzione definitiva di avelumab in nessun paziente. I 2 pazienti con nefrite immuno-correlata sono entrambi stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 1,1 settimane (intervallo: da 3 giorni a 1,9 settimane). La nefrite immuno-correlata si è risolta in 1 (50%) dei 2 pazienti al momento del cut-off dei dati. Epatotossicità (in associazione con axitinib) Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, sono stati segnalati aumenti di ALT di grado 3 e 4 e aumenti di AST rispettivamente nel 9% e nel 7% dei pazienti. Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (gradi 2-4, n=82), la ALT è regredita al grado 0-1 nel 92% dei casi. Dei 73 pazienti ritrattati con avelumab (59%) o axitinib (85%) in monoterapia o con entrambi (55%), il 66% non ha ripresentato livelli di ALT ≥ 3 volte il LSN. Immunogenicità Dei 1.738 pazienti trattati con avelumab 10 mg/kg tramite infusione endovenosa ogni 2 settimane, 1.627 erano valutabili per gli anticorpi antifarmaco (anti-drug antibodies, ADA) emergenti in seguito al trattamento e 96 (5,9%) sono risultati positivi. Per i pazienti positivi ad ADA può esserci un aumento del rischio per le reazioni correlate all’infusione (circa il 40% e il 25% per i pazienti ADA sempre positivi e per i pazienti ADA mai positivi, rispettivamente). Sulla base dei dati disponibili e della bassa incidenza di immunogenicità, l’impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sull'efficacia e sulla sicurezza è incerto mentre l’impatto sugli anticorpi neutralizzanti non è noto. Dei 480 pazienti con almeno un risultato ADA valido a qualsiasi intervallo temporale, trattati con avelumab 10 mg/kg tramite infusione endovenosa ogni 2 settimane in associazione con axitinib 5 mg due volte al giorno, 453 erano valutabili per gli ADA emergenti in seguito al trattamento e 66 (14,6%) sono risultati positivi. Nella popolazione RCC è stato utilizzato un nuovo metodo ADA con maggiore sensibilità e tolleranza al farmaco. Complessivamente, a seguito dello sviluppo di anticorpi anti-avelumab, non vi è stata alcuna evidenza di alterazione del profilo farmacocinetico, aumentata incidenza di reazioni all’infusione o effetti sull’efficacia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.