Studi clinici In studi clinici di durata fino a 12 settimane, sono stati somministrati 10 mg al giorno di ezetimibe in monoterapia a 2396 pazienti, o con una statina a 11308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse erano normalmente lievi e transitorie. L’incidenza generale degli effetti avversi era simile tra ezetimibe e placebo. Similmente, il grado di interruzione dovuto agli eventi avversi era comparabile tra ezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o con una statina: Le seguenti reazioni averse sono state osservate in pazienti trattati con LEZIMIS (N=2396) e con un’incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1159) o in pazienti trattati con LEZIMIS co-somministrato con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore rispetto alla statina in monoterapia (N=9361). Reazioni avverse post marketing sono derivate da segnalazioni riguardanti LEZIMIS somministrato in monoterapia o con una statina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1,000 a <1/100); raro (da ≥1/10,000 a <1/1,000), molto raro (<1/10,000) e non noto (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Ezetimibe in monoterapia
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	diminuzione dell’appetito	Non comune
Patologie vascolari	vampate di calore; ipertensione	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	dolore addominale, diarrea, flatulenza	Comune
	dispepsia, reflusso gastroesofageo, nausea	Non comune
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo	artralgia; spasmi muscolari; dolori al collo	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	stanchezza	Comune
	dolore toracico, dolore	Non comune
Esami diagnostici	aumento delle ALT e/o delle AST; aumento della CPK ematica; aumento delle gammaglutamiltrasferasi; valori anormali dei test della funzionalità epatica	Non comune
Reazioni averse addizionali con ezetimibe co-somministrato con una statina
Patologie del Sistema nervoso	cefalea	Comune
	parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	bocca secca; gastrite	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia	Comune
	dolore dorsale; debolezza muscolare; dolore agli arti	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	Aumento delle ALT e/o delle AST	Comune
Esperienza post marketing (con o senza statine)
Patologie del sistema emolinfopoietico	trombocitopenia	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità, inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi ed angioedema	Non nota
Disturbi psichiatrici	depressione	Non nota
Patologie del sistema nervoso	capogiri; parestesia	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	dispnea	Non nota
Patologie gastrointestinali	pancreatite; costipazione	Non nota
Patologie epatobiliari	epatite, colelitiasi, colecistite	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eritema multiforme	Non nota
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia, miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia	Non nota

Ezetimibe co-somministrato con fenofibrato Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi i 109 che hanno ricevuto ezetimibe da sola per le prime 12 settimane), hanno completato un anno di terapia. Questo studio non è stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi poco frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti (>3 volte il LSN, consecutivi) delle transaminasi sieriche erano del 4,5% (1.9, 8.8) e del 2,7% (1.2, 5.4) per fenofibrato in monoterapia ed ezetimibe co-somministrato con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per la colecistectomia erano rispettivamente dello 0,6% (0.0, 3.1) e del 1,7% (0.6, 4.0) per fenofibrato in monoterapia e per l’ezetimibe somministrato in concomitanza con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Pazienti pediatrici (dai 6 ai 17 anni di età) In uno studio effettuato su pazienti in età pediatrica (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare (n=138), aumenti delle ALT e/o delle AST (≥3 volte il LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori della CPK (≥10 volte il LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia. In uno studio separato effettuato su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età), con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), aumenti dei valori delle ALT e/o delle AST (≥3 volte il LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori della CPK (≥10 volte il LSN) erano rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia. Questi studi non sono adatti per confrontare rare reazioni avverse al medicinale. Pazienti con anamnesi di cardiopatia coronarica e storia di eventi di SCA Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), effettuato su 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; di cui il 6% è stato sovratitolato con ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o trattato con 40 mg di simvastatina (n=9077; di cui il 27% sono stati sovratitolati con 80 mg di simvastatina), i profili di sicurezza erano simili durante un follow-up mediano di 6 anni. I tassi di interruzione dovuta a reazioni avverse erano del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia era dello 0,2% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per il gruppo simvastatina, dove la miopatia era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte il LSN, o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi era dello 0,1% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per il gruppo simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come dolore muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte il LSN con evidenza di danno renale, oppure ≥5 volte il LSN e <10 volte il LSN in due misurazioni consecutive con evidenza di danno renale o con CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il LSN) era del 2,5% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per il gruppo simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). Eventi avversi correlati alla cistifellea sono stati riportati nel 3,1% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con simvastatina, rispettivamente. L’incidenza dell’ospedalizzazione per colecistectomia era dell’1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Durante lo studio, nel 9,4% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e nel 9,5% dei pazienti trattati con simvastatina è stato diagnosticato un tumore (definito come ogni nuova formazione maligna). Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di 10 mg di ezetimibe con 20 mg di simvastatina al giorno (n=4650) o con placebo (n=4620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati solamente gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi erano comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe co-somministrata con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi era dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 volte il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, incluso tumore (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3 volte il LSN, consecutivi) era simile tra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). In studi clinici di co-somministrazione, l’incidenza era dell’1,3% per pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per pazienti trattati con una statina da sola. Questi aumenti erano generalmente asintomatici, non associati a colestasi e tornavano ai livelli basali dopo l’interruzione della terapia o del trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4.). Negli studi clinici, sono stati riportati valori di CPK>10 volte il LSN per 4 su 1.674 (0,2%) pazienti trattati con ezetimibe da solo rispetto ad 1 su 786 (0,1%) pazienti trattati con placebo, e per 1 su 917 (0,1%) pazienti trattati con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 su 929 (0,4%) pazienti trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato ad ezetimibe rispetto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.