LOPINAVIR RITONAV AC120CPR200

€375,58
prezzo indicativo

ATC: J05AR10	Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.	Presenza Glutine:
Classe 1: H	Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE	Presenza Lattosio:

Lopinavir e Ritonavir Accord è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1). La scelta di Lopinavir e Ritonavir Accord per il trattamento di pazienti con infezione HIV-1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti dei pazienti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Lopinavir e Ritonavir Accord contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforma CYP3A in vitro. La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con altri medicinali metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro medicinale che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Lopinavir e Ritonavir Accord a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3). Lopinavir e Ritonavir Accord ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 E CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei medicinali co-somministrati. I medicinali che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti avversi sono elencati nel paragrafo 4.3. Tutti gli studi di interazione, fatto salvo laddove diversamente specificato, sono stati eseguiti utilizzando lopinavir/ritonavir capsule, formulazione che dà un’esposizione di lopinavir all’incirca il 20% inferiore rispetto alle compresse da 200/50 mg. Le interazioni conosciute e teoriche con i medicinali antiretrovirali selezionati e medicinali non-antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Tabella interazioni Le interazioni tra Lopinavir e Ritonavir Accord e medicinali co-somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, una volta al giorno con “QD”, due volte al giorno con “BID” e tre volte al giorno con "TID"). Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Medicinale Co-somministrato per area terapeutica	Effetti sui livelli di medicinale Variazione della Media Geometrica (%) nella AUC, C_max, C_min Meccanismo di interazione Meccanismo di interazione	Raccomandazione clinica circa la co-somministrazione con Lopinavir e Ritonavir Accord
*Agenti Antiretrovirali*
Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
Stavudina, Lamivudina	Lopinavir: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Abacavir, Zidovudina	Abacavir, Zidovudina: le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Non è noto il significato clinico della riduzione delle concentrazioni di abacavir e zidovudina.
Tenofovir, 300 mg QD	Tenofovir:	Non è necessario nessun aggiustamento della dose. Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
	AUC: ↑ 32%
	C_max : ↔
	C_min : ↑51%
	Lopinavir: ↔
Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD	Lopinavir: AUC: ↓ 20%	Il dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con efavirenz. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con efavirenz.
	C_max : ↓ 13%
	C_min : ↓ 42%
Efavirenz, 600 mg QD (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)	Lopinavir: ↔ (Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)
Nevirapina, 200 mg BID	Lopinavir: AUC: ↓ 27%	Il dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con nevirapina.
	C_max : ↓ 19%
	C_min : ↓ 51%
Etravirina (Lopinavir/ritonavir compresse 400/100 mg BID)	Etravirina:	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
	AUC: ↓ 35%
	C_min: ↓ 45%
	C_max: ↓ 30%
	Lopinavir:
	AUC: ↔
	C_min: ↓ 20%
	C_max: ↔
Rilpivirina (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)	Rilpivirina:	L’uso concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con rilpivirina causa un incremento nel plasma della concentrazione di rilpivirina, ma non è richiesto l’aggiustamento della dose.
	AUC: ↑ 52%
	C_min: ↑ 74%
	C_max: ↑ 29%
	Lopinavir:
	AUC: ↔
	C_min: ↓ 11%
	C_max: ↔
	(inibizione dell’enzima CYP3A)
HIV CCR5 - antagonista
Maraviroc	Maraviroc:	La dose di maraviroc deve essere diminuita a 150 mg due volte al giorno durante la co somministrazione con Lopinavir e Ritonavir Accord 400/100 mg due volte al giorno.
	AUC: ↑ 295%
	C_max: ↑ 97%
	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Inibitore dell’integrasi
Raltegravir	Raltegravir:	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	C_max: ↔
	C₁₂: ↓ 30%
	Lopinavir: ↔
Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs) In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.
Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) o Fosamprenavir (1400 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)	Fosamprenavir: le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte.	La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con lopinavir/ ritonavir (533/133 mg BID) nei pazienti pretrattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno con amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID	Indinavir:	Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
	AUC: ↔
	C_min: ↑ 3.5-fold
	C_max: ↓
	(relativa a indinavir 800 mg TID da solo)
	Lopinavir: ↔
	(relativa al confronto storico)
Saquinavir 1000 mg BID	Saquinavir: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)	Lopinavir:	La somministrazione contemporanea di questi medicinali non è raccomandata.
	AUC: ↓ 55%
	C_min: ↓ 70%
	C_max: ↓ 47%
Antiacidi
Omeprazolo (40 mg QD)	Omeprazolo: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Omeprazolo (40 mg QD)	Lopinavir: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Ranitidina (150 mg dose singola)	Ranitidina: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa₁
Alfuzosina	Alfuzosina: a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti delle concentrazioni di alfuzosina.	La concomitante somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può essere aumentata la tossicità correlata all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione.
Analgesici
Fentanil	Fentanil: aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentrazioni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanil è somministrato in concomitanza con Lopinavir e Ritonavir Accord.
Antianginosi
Ranolazina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare.	La co-somministrazione di lopinavir/ritonavir e ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiaritmici
Amiodarone, Dronedarone	Amiodarone, Dronedarone: le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinvir e Ritonavir Accord.	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e amiodarone o dronedarone è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare il rischio di aritmia o di altre gravi reazioni avverse.
Digossina	Digossina: le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della Glicoproteina-P da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della Pgp.	In caso di somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Lopinavir e Ritonavir Accord in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto ci si attende che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. Ci si attende che l’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Lopinavir e Ritonavir Accord determini un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità.
Bepridil, lidocaina sistemica e chinidina	Bepridil, lidocaina sistemica, chinidina: le concentrazioni possono essere aumentate quando co-somministrati con Lopinavir e Ritonavir Accord.	Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del medicinale.
Antibiotici
Claritromicina	Claritromicina: moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL <30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4). Si dovrebbe prestare attenzione alla somministrazione di claritromicina con Lopinavir e Ritonavir Accord in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.
Agenti antitumorali
Afatinib (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Afatinib:	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di afatinib con Lopinavir e Ritonavir Accord. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di afatinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Monitorare le reazioni avverse ad afatinib.
	AUC: ↑
	C_max: ↑
	Il grado di aumento dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir. A causa della BCRP (proteina di resistenza del cancro al seno /ABCG2) e dell’inibizione acuta di P-gp da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.
Ceritinib	Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione di CYP3A e P-gp da parte di lopinavir/ ritonavir.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di ceritinib con Lopinavir e Ritonavir Accord. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Monitorare le reazioni avverse a ceritinib.
La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vinblastina	La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vinblastina: rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali.
Venetoclax	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir /ritonavir	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax). Per i pazienti che hanno completato la fase di titolazione verso l’alto della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando cosomministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio). I pazienti devono essere attentamente controllati per i sintomi correlati alle tossicità di venetoclax.
Anticoagulanti
Warfarin	Warfarin: le concentrazioni possono essere influenzate quando è co-somministrato con Lopinavir e Ritonavir Accord a causa dell’induzione del CYP2C9.	Si raccomanda monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg due volte al giorno)	Rivaroxaban:	La co-somministrazione di rivaroxaban e Lopinavir e Ritonavir Accord può aumentare l’esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento. L’uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Lopinavir e Ritonavir Accord (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 153%
	C_max: ↑ 55%
	A causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.
Vorapaxar	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	La co-somministrazione di vorapaxar con Lopinavir e Ritonavir Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle carattersitiche del Prodotto di vorapaxar).
Antiepilettici
Fenitoina	Fenitoina: le concentrazioni allo steady-state sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. Lopinavir: le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Lopinavir e Ritonavir Accord. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co-somministrata con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento del dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in combinazione con fenitoina.
Carbamazepina e fenobarbitale	Carbamazepina: le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. Lopinavir: le concentrazioni possono essere diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Lopinavir e Ritonavir Accord. I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co-somministrati con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento del dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno con carbamazepina e fenobarbitale.
Lamotrigina e Valproato	Lamotrigina:	I pazienti devono essere strettamente monitorati per una diminuzione dell’effetto VPA quando Lopinavir e Ritonavir Accord e l’acido valproico o valproato sono somministrati in concomitanza.Pazienti che iniziano o interrompono Lopinavir e Ritonavir Accord mentre stanno assumendo una dose di mantenimento di lamotrigina: è possibile che sia necessario aumentare la dose di lamotrigina se Lopinavir e Ritonavir Accord viene aggiunto, o diminuirla se Lopinavir e Ritonavir Accord è interrotto; di conseguenza deve essere effettuato il monitoraggio plasmatico di lamotrigina, in modo particolare prima e durante le 2 settimane successive all’inizio o all’interruzione di Lopinavir e Ritonavir Accord in modo da valutare se un aggiustamento di dose di lamotrigina è necessario. Pazienti che stanno assumendo Lopinavir e Ritonavir Accord ed iniziano il trattamento con lamotrigina: non è necessario alcun aggiustamento della dose per l’incremento progressivo del dosaggio raccomandato di lamotrigina. raccomandato della dose di lamotrigina.
	AUC: ↓ 50%
	C_max: ↓ 46%
	C_min: ↓ 56%
	A causa dell’induzione della glucuronidazione della lamotrigina
	Valproato: ↓
Antidepressivi e ansiolitici
Trazodone dose singola (Ritonavir, 200 mg BID)	Trazodone: AUC: ↑ 2,4- volte	Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e si dovrebbe considerare la dose più bassa di trazodone.
Trazodone dose singola (Ritonavir, 200 mg BID)	Eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir.
Antifungini
Ketoconazolo e Itraconazolo	Ketoconazolo, Itraconazolo: le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate.
Voriconazolo	Voriconazolo: le concentrazioni possono essere diminuite.	La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio sul paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo.
Agenti anti- gotta:
Colchicina dose singola (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Colchicina:	È controindicata la somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con colchicina in pazienti con danno renale e compromissione epatica a causa di un potenziale aumento delle reazioni avverse serie e/o potenzialmente fatali correlate alla colchicina come la tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o un’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con regolare funzionalità renale o epatica nel caso sia richiesto il trattamento con lopinavir/ritonavir. Fare riferimento alle informazioni prescritte per la colchicina.
	AUC: ↑ 3-volte
	C_max: ↑ 1,8-volte
	A causa dell’inibizione della P-gp e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Antistaminici
Astemizolo Terfenadina	Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di lopinar/ritonavir e astemizolo e terfenadina è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie causate da questi agenti (vedere paragrafo 4.3).
Antinfettivi
Acido fusidico	Acido fusidico: le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo-articolari, laddove la co-somministrazione risulta inevitabile, si raccomanda fortemente uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
Bedaquilina (dose singola) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, dose multipla)	Bedaquilina	A causa del rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina, la combinazione della bedaquilina e lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).
	AUC: ↑ 22%
	C_max: ↔
	Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche della bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir. Inibizione del CYP3A4 probabilmente dovuta a lopinavir/ritonavir.
Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)	Delamanid:	A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).
	AUC:↑22%
	DM-6705 (metabolita attivo di delamanid):
	AUC:↑30%
	Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche di DM-6705 può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.
Rifabutina, 150 mg QD	Rifabutina (medicinale di riferimento e metabolita attivo 25-O desacetil):	Quando somministrata con Lopinavir e Ritonavir Accord la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A causa di un previsto aumento nell’esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l’uveite. Un’ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire un’esposizione ottimale alla rifabutina portando cosi ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per Lopinavir e Ritonavir Accord.
	AUC: ↑ 5,7-volte
	C_max: ↑ 3,5-volte
Rifampicina	Lopinavir: si possono osservare grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina.	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Un aggiustamento della dose di Lopinavir e Ritonavir Accord a 400 mg/ 400 mg (cioè Lopinavir e Ritonavir Accord 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Lopinavir e Ritonavir Accord aumentata a 400 mg/400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4).
Antipsicotici
Lurasidone, Pimozide, Quetiapina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare. A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di pimozide dovrebbero aumentare. A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di quetiapina dovrebbero aumentare.	La co-somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e pimozide è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi anomalie ematologiche o altri eventi avversi gravi dovuti a questo agente (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
Benzodiazepine
Midazolam	Midazolam per via orale:	Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere co-somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e midazolam per via parenterale. Se Lopinavir e Ritonavir Accord è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio del midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
	AUC: ↑ 13-volte
	Midazolam per via parenterale:
	AUC: ↑ 4-volte
	a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord
Agonisti dell’adrenorecettore Beta₂ (a lunga durata)
Salmeterolo	Salmeterolo: a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir sono attesi aumenti delle concentrazioni.	La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Calcio antagonisti
Felodipina, Nifedipina, e Nicardipina	Felodipina, Nifedipina, Nicardipina: le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente con Lopinavir e Ritonavir Accord.
Corticosteroidi
Desametasone	Lopinavir: le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del CYP3A da parte del desametasone.	Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza con Lopinavir e Ritonavir Accord.
Fluticasone propionato, budesonide, triamcinolone per via inalatoria, iniettabile o intranasale	Fluticasone propionato:	Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide e triamcinolone. Conseguentemente, la somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione di dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.
	concentrazioni nel plasma↑
	Livelli di cortisolo ↓ 86%
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
Avanafil (ritonavir 600 mg BID)	Avanafil: AUC: ↑ 13-volte A causa dell’inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	L’uso di avanafil con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Tadalafil	Tadalafil:	Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa: la co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con tadalafil non è raccomandata. Per la disfunzione erettile: Si deve usare particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Lopinavir e Ritonavir Accord incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista ed erezione prolungata. Quando co-somministrato con Lopinavir e Ritonavir Accord, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore.
	AUC: ↑ 2-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Sildenafil	Sildenafil:
	AUC: ↑ 11-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Vardenafil	Vardenafil:	L’uso di vardenafil con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ 49-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.
Alcaloidi dell’ergotamina
Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e alcaloidi dell’ergotamina è controindicata poichè può portare a tossicità acuta da ergotamina, compresi vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.3)
Medicinali per la motilità gastrointestinale
Cisapride	Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e cisapride è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie dovute a questo agente (vedere paragrafo 4.3)
Antivirali ad azione diretta dell’HCV
Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD)	Elbasvir:	La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ 2,71-volte
	C_max: ↑ 1,87-volte
	C24: ↑ 3,58-volte
	Grazoprevir:
	AUC: ↑ 11,86-volte
	C_max: ↑ 6,31-volte
	C24: ↑ 20,70-volte
	(combinazioni di meccanismi compreso l’inibizione del CYP3A)
	Lopinavir: i
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir (25/150/100 mg QD + 400 mg BID) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir:	La co-somministrazione è controindicata. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD è stato somministrato anche con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. L’effetto sui farmaci ad azione antivirale diretta (DAA) e su lopinavir è stato simile a quello osservato quando è stato somministrato lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID (vedere paragrafo 4.3).
	↔ Paritaprevir:
	AUC: ↑ 2,17-volte
	Cmax: ↑ 2,04-volte
	Ctrough: ↑ 2.36-volte
	(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
	Dasabuvir: ↔
	Lopinavir: ↔
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir: ↔
	Paritaprevir:
	AUC: ↑ 6,10-volte
	Cmax: ↑ 4,76-volte
	Ctrough: ↑ 12,33-volte
	(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
	Lopinavir: ↔
Inibitori della proteasi dell’HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	Boceprevir:	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e boceprevir non è raccomandata.
	AUC: ↓ 45%
	C_max: ↓ 50%
	C_min: ↓ 57%
	Lopinavir:
	AUC: ↓ 34%
	C_max: ↓ 30%
	C_min: ↓ 43%
Simeprevir 200 mg al giorno (ritonavir 100 mg BID)	Simeprevir:	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e simeprevir non è raccomandata.
	AUC: ↑ 7,2-volte
	C_max: ↑ 4,7-volte
	C_min:↑ 14,4-volte
Telaprevir 750 mg tre volte al giorno	Telaprevir:	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e telaprevir non è raccomandata.
	AUC: ↓ 54%
	C_max: ↓ 53%
	C_min: ↓ 52%
	Lopinavir: ↔
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Lopinavir: le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni.	Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Lopinavir e Ritonavir Accord. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Lopinavir e Ritonavir Accord può essere assunto nuovamente in totale sicurezza 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus	Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
Agenti ipolipidemizzanti
Lovastatina e Simvastatina	Lovastatina, Simvastatina: aumentate notevolmente le concentrazioni nel plasma a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Dal momento che l’aumento delle concentrazioni di inibitori della HMGCoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi agenti con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina	Atorvastatina:	La combinazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con atorvastina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, la dose più bassa possibile di atorvastatina deve essere somministrata con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 5,9-volte
	C_max: ↑ 4,7-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.
Rosuvastatina, 20 mg QD	Rosuvastatina:	Si deve prestare attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Lopinavir e Ritonavir Accord è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 2-volte
	C_max: ↑ 5-volte
	Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, si è osservato un incremento della sua concentrazione nel plasma. Il meccanismo di questa interazione può risultare da un’inibizione delle proteine di trasporto.
Fluvastatina o Pravastatina	Fluvastatina, Pravastatina:	Se è indicato un trattamento con un inibitore HMG-CoA reduttasi, fluvastatina o pravastatina sono raccomandate.
	non si è manifestata alcuna rilevante interazione clinica.
	Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450.
	Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.
Oppioidi
Buprenorfina, 16 mg QD	Buprenorfina: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Metadone	Metadone: ↓	È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Contraccettivi orali
Etinilestradiolo	Etinilestradiolo: ↓	In caso di co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.
Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo
Bupropione	Buproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione:	Se la co-somministrazione di lopinavir/ritonavir con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata.
	AUC e C_max ↓ ≈ 50%
	Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione.
Agenti vasodilatatori
Bosentan	Lopinavir - ritonavir:	Si deve prestare attenzione nella somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con bosentan. Quando Lopinavir e Ritonavir Accord è somministrato concomitantemente con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co-somministrazione.
	le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A4 da parte del bosentan. Bosentan:
	AUC: ↑ 5-volte
	C_max: ↑ 6-volte
	Inizialmente, bosentan C_min: ↑ approssimativamente di 48-volte a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ ritonavir.
Riociguat	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A e di P-gp da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	La co-somministrazione di riociguat con Lopinavir e Ritonavir Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del Prodotto di riociguat).
Altri prodotti medicinali
In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Lopinavir e Ritonavir Accord e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di lopinavir co-formulato con 50 mg di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Grave insufficienza epatica. Lopinavir e Ritonavir Accord contiene lopinavir e ritonavir che sono entrambi inibitori del citocromo P450 isoforma CYP3A. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita. Questi medicinali comprendono:

Classe del medicinale	Medicinale all’interno della classe	Razionale
Concomitante incremento dei livelli del medicinale
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa₁	Alfuzosina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che possono portare a grave ipotensione. La somministrazione concomitante di alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Antiaritmici	Amiodarone, dronedarone	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone e dronedarone. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o altre gravi reazioni avverse.
Antibiotici	Acido Fusidico	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico. La somministrazione concomitante con acido fusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche (vedere paragrafo 4.5).
Antitumorali	Venetoclax	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax. Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.5).
Antigottosi	Colchicina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di colchicina. Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Anti-istamine	Astemizolo, terfenadina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questi medicinali.
Antipsicoptici/ Neurolettici	Lurasidone Pimozide	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti avversi da parte di questo medicinale.
Antipsicoptici/ Neurolettici	Quetiapina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che può portare al coma. La somministrazione concomitante con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Alcaloidi dell’ergot	Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergot che portano a tossicità acuta da ergot, incluso vasospasmo ed ischemia.
Medicinali per la motilità gastrointestinale	Cisapride	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride.Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questo medicinale.
Antivirali ad azione diretta per il trattamento del virus dell’epatite C	Elbasvir/grazoprevir Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir	Aumento del rischio di innalzamento di alanina transaminasi (ALT) (vedere paragrafo 4.5). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di paritaprevir; pertanto, aumento del rischio di innalzamento di alanina transaminasi (ALT) (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della HMG Co-A Reduttasi	Lovastatina, simvastatina	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)	Avanafil	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
	Sildenafil	Controindicato solamente quando impiegato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento della possibilità di reazioni avverse associate a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5 per la cosomministrazione di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile.
	Vardenafil	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Sedativi/ipnotici	Midazolam orale, triazolam	Aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di estrema sedazione e di depressione respiratoria da parte di questi medicinali. Per le precauzioni nella somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5.
Diminuzione del livello del medicinale lopinavir/ritonavir
Preparazioni a base di erbe	Erba di S. Giovanni	Preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Posologia

Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV. Le compresse di Lopinavir e Ritonavir Accord devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Posologia Adulti e adolescenti: il dosaggio standard raccomandato di Lopinavir e Ritonavir Accord compresse rivestite con film è di 400/100 mg (2 compresse da 200/50 mg) due volte al giorno in associazione o meno ai pasti. Ai pazienti adulti, nei casi in cui la somministrazione una volta al giorno è considerata necessaria al fine di ottimizzare l’aderenza alla terapia, Lopinavir e Ritonavir Accord compresse rivestite con film può essere somministrato al dosaggio di 800/200 mg (4 compresse da 200/50 mg) una volta al giorno in associazione o meno ai pasti. L’uso del dosaggio una volta al giorno deve essere limitato a quei pazienti adulti che hanno solamente pochissime mutazioni associate all’inibitore della proteasi (PI) (es. meno di 3 mutazioni PI in accordo ai risultati degli studi clinici, vedere paragrafo 5.1 per la descrizione completa della popolazione) e si deve tener conto del rischio di una minore soppressione virologica sostenuta (vedere paragrafo 5.1) e un maggiore rischio di diarrea (vedere paragrafo 4.8) se paragonato al dosaggio standard raccomandato due volte al giorno. È disponibile sul mercato una soluzione orale di lopinavir/ritonavir per pazienti che hanno difficoltà di deglutizione. Popolazione pediatrica (di età pari o superiore a 2 anni): la dose di Lopinavir e Ritonavir Accord in compresse rivestite con film raccomandata per gli adulti (pari a 400/100 mg due volte al giorno) può essere utilizzata anche nei bambini che hanno un peso di 40 kg o superiore, oppure se l’Area di Superficie Corporea (Body Surface Area = BSA)* risulti superiore a 1,4 m². Per i bambini che hanno un peso inferiore a 40 kg o che presentano una BSA compresa tra 0,5 e 1,4 m², le compresse da 200/50 mg non sono adatte. Sulla base dei dati attualmente disponibili, Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno nei pazienti pediatrici (vedere il paragrafo 5.1). * la Superficie Corporea può essere calcolata con la seguente equazione: BSA (m²) = √ (Altezza (cm) X Peso (kg)/3600) Bambini di età inferiore ai 2 anni: la sicurezza e l’efficacia di Lopinavir e Ritonavir Accord non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.2 ma nessuna raccomandazione su una posologia può essere fatta. Terapia concomitante: Efavirenz o nevirapina La tabella seguente contiene le indicazioni di dosaggio sulla base della BSA per le compresse di Lopinavir e Ritonavir Accord quando somministrate in combinazione con efavirenz o nevirapina nei bambini.

Linee guida per il dosaggio pediatrico se in combinazione con efavirenz o nevirapina
Area di Superficie Corporea (m²)	Dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (mg) due volte al giorno
≥ 0,5; < 0,8	200/50 mg
≥ 0,8; < 1,2	300/75 mg
≥ 1,2; < 1,4	400/100 mg
≥ 1,4	500/125 mg

Le compresse di Lopinavir e Ritonavir Accord non devono essere masticate, divise o frantumate. Compromissione epatica: nei pazienti HIV positivi che presentano una compromissione epatica di grado medio o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da compromissione epatica grave. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Danno renale: dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da danno renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile. Gravidanza e Postparto • Nessun aggiustamento della dose è richiesto per lopinavir/ritonavir durante la gravidanza e il postparto. • La monosomministrazione giornaliera di lopinavir/ritonavir non è raccomandata per donne in gravidanza a causa della mancanza di dati farmacocinetici e clinici. Modo di somministrazione Le compresse di Lopinavir e Ritonavir Accord sono somministrate per via orale e devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Le compresse di Lopinavir e Ritonavir Accord possono essere assunte con o senza cibo.

Avvertenze e precauzioni

Pazienti con condizioni coesistenti Compromissione epatica: la sicurezza e l’efficacia di Lopinavir e Ritonavir Accord non è stata stabilita in pazienti con significativi e sottostanti patologie epatiche. Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato in pazienti con severo danno epatico (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di associazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di medicinali. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l’epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati seguendo le pratiche standard. Se si evidenzia un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve considerare l’interruzione o la sospensione del trattamento. Elevati livelli delle transaminasi con o senza elevati livelli di bilirubina sono stati riportati in soggetti HIV-1 monoinfetti ed in individui trattati per profilassi post-esposizione già da 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave. Prima di iniziare la terapia con lopinavir/ritonavir si devono condurre appropriati test di laboratorio e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento. Danno renale: dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poiché lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile. Emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartrosi spontanee in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici. Pancreatite Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Lopinavir e Ritonavir Accord, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia. Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o concomitante terapia con altri medicinali associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite. Una pancreatite deve essere presa in considerazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8). Sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia. In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia CART. Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse o localizzate, la polmonite da Pneumocystis Jiroveci. Ogni sintomo di tipo infiammatorio deve essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario. Durante la ricostituzione immunitaria sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Prolungamento dell’intervallo PR In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio-ventricolare di 2° e 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre-esistenti o in pazienti che assumevano medicinali noti per causare un prolungamento dell’intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1). Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Interazioni con altri medicinali Lopinavir e Ritonavir Accord contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforma CYP3A. Lopinavir e Ritonavir Accord può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina). La co-somministrazione di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (come lopinavir/ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc. Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid). Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir. La co-somministrazione di colchicina è controindicata in pazienti con danno renale e/o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). La combinazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con: - tadalafil, indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5); - riociguat non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5); - vorapaxar non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5); - acido fusidico nelle infezioni osteo-articolari non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5); - salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5); - rivaroxaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con atorvastatina non è raccomandata. Se l’utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio sulla sicurezza. Si deve inoltre usare cautela e considerare una riduzione del dosaggio se Lopinavir e Ritonavir Accord è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5). Inibitori della PDE5: si deve usare particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Lopinavir e Ritonavir Accord. Si prevede che la co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Lopinavir e Ritonavir Accord con medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Lopinavir e Ritonavir Accord può aumentare le concentrazioni dei medicinali somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento delle reazioni avverse cardiache a loro associate. Sono stati riportati durante la fase preclinica di lopinavir/ritonavir eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Lopinavir e Ritonavir Accord (vedere paragrafi 4.8 e 5.3). La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Lopinavir e Ritonavir Accord determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’effetto terapeutico di lopinavir. Un’adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Lopinavir e Ritonavir Accord, ma questo è associato però ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co-somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5). L’utilizzo concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e fluticasone o altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4, come il budesonide, triamcinolone, non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Altro Lopinavir e Ritonavir Accord non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. Mentre l’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre sostanzialmente il rischio di trasmissione sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Si devono prendere appropriate precauzioni per prevenire la trasmissione del virus in accordo con le linee guida nazionali. Coloro che assumono Lopinavir e Ritonavir Accord possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.

Interazioni

Medicinale Co-somministrato per area terapeutica	Effetti sui livelli di medicinale Variazione della Media Geometrica (%) nella AUC, C_max, C_min Meccanismo di interazione Meccanismo di interazione	Raccomandazione clinica circa la co-somministrazione con Lopinavir e Ritonavir Accord
*Agenti Antiretrovirali*
Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
Stavudina, Lamivudina	Lopinavir: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Abacavir, Zidovudina	Abacavir, Zidovudina: le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Non è noto il significato clinico della riduzione delle concentrazioni di abacavir e zidovudina.
Tenofovir, 300 mg QD	Tenofovir:	Non è necessario nessun aggiustamento della dose. Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
	AUC: ↑ 32%
	C_max : ↔
	C_min : ↑51%
	Lopinavir: ↔
Inibitori Non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz, 600 mg QD	Lopinavir: AUC: ↓ 20%	Il dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con efavirenz. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con efavirenz.
	C_max : ↓ 13%
	C_min : ↓ 42%
Efavirenz, 600 mg QD (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)	Lopinavir: ↔ (Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)
Nevirapina, 200 mg BID	Lopinavir: AUC: ↓ 27%	Il dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co-somministrato con nevirapina. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in associazione con nevirapina.
	C_max : ↓ 19%
	C_min : ↓ 51%
Etravirina (Lopinavir/ritonavir compresse 400/100 mg BID)	Etravirina:	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
	AUC: ↓ 35%
	C_min: ↓ 45%
	C_max: ↓ 30%
	Lopinavir:
	AUC: ↔
	C_min: ↓ 20%
	C_max: ↔
Rilpivirina (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)	Rilpivirina:	L’uso concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con rilpivirina causa un incremento nel plasma della concentrazione di rilpivirina, ma non è richiesto l’aggiustamento della dose.
	AUC: ↑ 52%
	C_min: ↑ 74%
	C_max: ↑ 29%
	Lopinavir:
	AUC: ↔
	C_min: ↓ 11%
	C_max: ↔
	(inibizione dell’enzima CYP3A)
HIV CCR5 - antagonista
Maraviroc	Maraviroc:	La dose di maraviroc deve essere diminuita a 150 mg due volte al giorno durante la co somministrazione con Lopinavir e Ritonavir Accord 400/100 mg due volte al giorno.
	AUC: ↑ 295%
	C_max: ↑ 97%
	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Inibitore dell’integrasi
Raltegravir	Raltegravir:	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
	AUC: ↔
	C_max: ↔
	C₁₂: ↓ 30%
	Lopinavir: ↔
Co-somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs) In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.
Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) o Fosamprenavir (1400 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)	Fosamprenavir: le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte.	La co-somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con lopinavir/ ritonavir (533/133 mg BID) nei pazienti pretrattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno con amprenavir.
Indinavir, 600 mg BID	Indinavir:	Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
	AUC: ↔
	C_min: ↑ 3.5-fold
	C_max: ↓
	(relativa a indinavir 800 mg TID da solo)
	Lopinavir: ↔
	(relativa al confronto storico)
Saquinavir 1000 mg BID	Saquinavir: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID)	Lopinavir:	La somministrazione contemporanea di questi medicinali non è raccomandata.
	AUC: ↓ 55%
	C_min: ↓ 70%
	C_max: ↓ 47%
Antiacidi
Omeprazolo (40 mg QD)	Omeprazolo: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Omeprazolo (40 mg QD)	Lopinavir: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Ranitidina (150 mg dose singola)	Ranitidina: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa₁
Alfuzosina	Alfuzosina: a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti delle concentrazioni di alfuzosina.	La concomitante somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può essere aumentata la tossicità correlata all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione.
Analgesici
Fentanil	Fentanil: aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentrazioni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanil è somministrato in concomitanza con Lopinavir e Ritonavir Accord.
Antianginosi
Ranolazina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare.	La co-somministrazione di lopinavir/ritonavir e ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiaritmici
Amiodarone, Dronedarone	Amiodarone, Dronedarone: le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinvir e Ritonavir Accord.	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e amiodarone o dronedarone è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può aumentare il rischio di aritmia o di altre gravi reazioni avverse.
Digossina	Digossina: le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della Glicoproteina-P da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della Pgp.	In caso di somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Lopinavir e Ritonavir Accord in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto ci si attende che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. Ci si attende che l’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Lopinavir e Ritonavir Accord determini un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità.
Bepridil, lidocaina sistemica e chinidina	Bepridil, lidocaina sistemica, chinidina: le concentrazioni possono essere aumentate quando co-somministrati con Lopinavir e Ritonavir Accord.	Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del medicinale.
Antibiotici
Claritromicina	Claritromicina: moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir	Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL <30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4). Si dovrebbe prestare attenzione alla somministrazione di claritromicina con Lopinavir e Ritonavir Accord in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.
Agenti antitumorali
Afatinib (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Afatinib:	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di afatinib con Lopinavir e Ritonavir Accord. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di afatinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Monitorare le reazioni avverse ad afatinib.
	AUC: ↑
	C_max: ↑
	Il grado di aumento dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir. A causa della BCRP (proteina di resistenza del cancro al seno /ABCG2) e dell’inibizione acuta di P-gp da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.
Ceritinib	Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione di CYP3A e P-gp da parte di lopinavir/ ritonavir.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di ceritinib con Lopinavir e Ritonavir Accord. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Monitorare le reazioni avverse a ceritinib.
La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vinblastina	La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vinblastina: rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali.
Venetoclax	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir /ritonavir	Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione verso l’alto della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax). Per i pazienti che hanno completato la fase di titolazione verso l’alto della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando cosomministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio). I pazienti devono essere attentamente controllati per i sintomi correlati alle tossicità di venetoclax.
Anticoagulanti
Warfarin	Warfarin: le concentrazioni possono essere influenzate quando è co-somministrato con Lopinavir e Ritonavir Accord a causa dell’induzione del CYP2C9.	Si raccomanda monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg due volte al giorno)	Rivaroxaban:	La co-somministrazione di rivaroxaban e Lopinavir e Ritonavir Accord può aumentare l’esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento. L’uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Lopinavir e Ritonavir Accord (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 153%
	C_max: ↑ 55%
	A causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di lopinavir/ritonavir.
Vorapaxar	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	La co-somministrazione di vorapaxar con Lopinavir e Ritonavir Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle carattersitiche del Prodotto di vorapaxar).
Antiepilettici
Fenitoina	Fenitoina: le concentrazioni allo steady-state sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. Lopinavir: le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Lopinavir e Ritonavir Accord. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co-somministrata con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento del dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno in combinazione con fenitoina.
Carbamazepina e fenobarbitale	Carbamazepina: le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord. Lopinavir: le concentrazioni possono essere diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.	Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Lopinavir e Ritonavir Accord. I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co-somministrati con lopinavir/ritonavir. Quando co-somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento del dosaggio di Lopinavir e Ritonavir Accord. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica. Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere somministrato una volta al giorno con carbamazepina e fenobarbitale.
Lamotrigina e Valproato	Lamotrigina:	I pazienti devono essere strettamente monitorati per una diminuzione dell’effetto VPA quando Lopinavir e Ritonavir Accord e l’acido valproico o valproato sono somministrati in concomitanza.Pazienti che iniziano o interrompono Lopinavir e Ritonavir Accord mentre stanno assumendo una dose di mantenimento di lamotrigina: è possibile che sia necessario aumentare la dose di lamotrigina se Lopinavir e Ritonavir Accord viene aggiunto, o diminuirla se Lopinavir e Ritonavir Accord è interrotto; di conseguenza deve essere effettuato il monitoraggio plasmatico di lamotrigina, in modo particolare prima e durante le 2 settimane successive all’inizio o all’interruzione di Lopinavir e Ritonavir Accord in modo da valutare se un aggiustamento di dose di lamotrigina è necessario. Pazienti che stanno assumendo Lopinavir e Ritonavir Accord ed iniziano il trattamento con lamotrigina: non è necessario alcun aggiustamento della dose per l’incremento progressivo del dosaggio raccomandato di lamotrigina. raccomandato della dose di lamotrigina.
	AUC: ↓ 50%
	C_max: ↓ 46%
	C_min: ↓ 56%
	A causa dell’induzione della glucuronidazione della lamotrigina
	Valproato: ↓
Antidepressivi e ansiolitici
Trazodone dose singola (Ritonavir, 200 mg BID)	Trazodone: AUC: ↑ 2,4- volte	Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e si dovrebbe considerare la dose più bassa di trazodone.
Trazodone dose singola (Ritonavir, 200 mg BID)	Eventi avversi quali nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co-somministrazione di trazodone e ritonavir.
Antifungini
Ketoconazolo e Itraconazolo	Ketoconazolo, Itraconazolo: le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate.
Voriconazolo	Voriconazolo: le concentrazioni possono essere diminuite.	La co-somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio sul paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo.
Agenti anti- gotta:
Colchicina dose singola (Ritonavir 200 mg due volte al giorno)	Colchicina:	È controindicata la somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con colchicina in pazienti con danno renale e compromissione epatica a causa di un potenziale aumento delle reazioni avverse serie e/o potenzialmente fatali correlate alla colchicina come la tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o un’interruzione del trattamento con colchicina nei pazienti con regolare funzionalità renale o epatica nel caso sia richiesto il trattamento con lopinavir/ritonavir. Fare riferimento alle informazioni prescritte per la colchicina.
	AUC: ↑ 3-volte
	C_max: ↑ 1,8-volte
	A causa dell’inibizione della P-gp e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Antistaminici
Astemizolo Terfenadina	Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di lopinar/ritonavir e astemizolo e terfenadina è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie causate da questi agenti (vedere paragrafo 4.3).
Antinfettivi
Acido fusidico	Acido fusidico: le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo-articolari, laddove la co-somministrazione risulta inevitabile, si raccomanda fortemente uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
Bedaquilina (dose singola) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, dose multipla)	Bedaquilina	A causa del rischio di reazioni avverse correlate con la bedaquilina, la combinazione della bedaquilina e lopinavir/ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con lopinavir/ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico e delle transaminasi più frequente (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della bedaquilina).
	AUC: ↑ 22%
	C_max: ↔
	Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche della bedaquilina può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir. Inibizione del CYP3A4 probabilmente dovuta a lopinavir/ritonavir.
Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)	Delamanid:	A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con lopinavir/ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del delamanid).
	AUC:↑22%
	DM-6705 (metabolita attivo di delamanid):
	AUC:↑30%
	Un effetto più pronunciato sulle esposizioni plasmatiche di DM-6705 può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata con lopinavir/ritonavir.
Rifabutina, 150 mg QD	Rifabutina (medicinale di riferimento e metabolita attivo 25-O desacetil):	Quando somministrata con Lopinavir e Ritonavir Accord la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì-Mercoledì-Venerdì). A causa di un previsto aumento nell’esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l’uveite. Un’ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire un’esposizione ottimale alla rifabutina portando cosi ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per Lopinavir e Ritonavir Accord.
	AUC: ↑ 5,7-volte
	C_max: ↑ 3,5-volte
Rifampicina	Lopinavir: si possono osservare grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina.	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Un aggiustamento della dose di Lopinavir e Ritonavir Accord a 400 mg/ 400 mg (cioè Lopinavir e Ritonavir Accord 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co-somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Lopinavir e Ritonavir Accord aumentata a 400 mg/400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Lopinavir e Ritonavir Accord deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4).
Antipsicotici
Lurasidone, Pimozide, Quetiapina	A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare. A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di pimozide dovrebbero aumentare. A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, le concentrazioni di quetiapina dovrebbero aumentare.	La co-somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e pimozide è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi anomalie ematologiche o altri eventi avversi gravi dovuti a questo agente (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina.
Benzodiazepine
Midazolam	Midazolam per via orale:	Lopinavir e Ritonavir Accord non deve essere co-somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e midazolam per via parenterale. Se Lopinavir e Ritonavir Accord è co-somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio del midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
	AUC: ↑ 13-volte
	Midazolam per via parenterale:
	AUC: ↑ 4-volte
	a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord
Agonisti dell’adrenorecettore Beta₂ (a lunga durata)
Salmeterolo	Salmeterolo: a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir sono attesi aumenti delle concentrazioni.	La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Calcio antagonisti
Felodipina, Nifedipina, e Nicardipina	Felodipina, Nifedipina, Nicardipina: le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente con Lopinavir e Ritonavir Accord.
Corticosteroidi
Desametasone	Lopinavir: le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del CYP3A da parte del desametasone.	Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza con Lopinavir e Ritonavir Accord.
Fluticasone propionato, budesonide, triamcinolone per via inalatoria, iniettabile o intranasale	Fluticasone propionato:	Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide e triamcinolone. Conseguentemente, la somministrazione concomitante di Lopinavir e Ritonavir Accord e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione di dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.
	concentrazioni nel plasma↑
	Livelli di cortisolo ↓ 86%
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
Avanafil (ritonavir 600 mg BID)	Avanafil: AUC: ↑ 13-volte A causa dell’inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	L’uso di avanafil con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Tadalafil	Tadalafil:	Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa: la co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con tadalafil non è raccomandata. Per la disfunzione erettile: Si deve usare particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Lopinavir e Ritonavir Accord incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista ed erezione prolungata. Quando co-somministrato con Lopinavir e Ritonavir Accord, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore.
	AUC: ↑ 2-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Sildenafil	Sildenafil:
	AUC: ↑ 11-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Vardenafil	Vardenafil:	L’uso di vardenafil con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ 49-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.
Alcaloidi dell’ergotamina
Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e alcaloidi dell’ergotamina è controindicata poichè può portare a tossicità acuta da ergotamina, compresi vasospasmo ed ischemia (vedere paragrafo 4.3)
Medicinali per la motilità gastrointestinale
Cisapride	Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e cisapride è controindicata poichè può aumentare il rischio di gravi aritmie dovute a questo agente (vedere paragrafo 4.3)
Antivirali ad azione diretta dell’HCV
Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg QD)	Elbasvir:	La co-somministrazione di elbasvir/grazoprevir con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
	AUC: ↑ 2,71-volte
	C_max: ↑ 1,87-volte
	C24: ↑ 3,58-volte
	Grazoprevir:
	AUC: ↑ 11,86-volte
	C_max: ↑ 6,31-volte
	C24: ↑ 20,70-volte
	(combinazioni di meccanismi compreso l’inibizione del CYP3A)
	Lopinavir: i
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir (25/150/100 mg QD + 400 mg BID) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir:	La co-somministrazione è controindicata. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD è stato somministrato anche con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. L’effetto sui farmaci ad azione antivirale diretta (DAA) e su lopinavir è stato simile a quello osservato quando è stato somministrato lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID (vedere paragrafo 4.3).
	↔ Paritaprevir:
	AUC: ↑ 2,17-volte
	Cmax: ↑ 2,04-volte
	Ctrough: ↑ 2.36-volte
	(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
	Dasabuvir: ↔
	Lopinavir: ↔
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID	Ombitasvir: ↔
	Paritaprevir:
	AUC: ↑ 6,10-volte
	Cmax: ↑ 4,76-volte
	Ctrough: ↑ 12,33-volte
	(inibizione del CYP3A/trasportatori di efflusso)
	Lopinavir: ↔
Inibitori della proteasi dell’HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno	Boceprevir:	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e boceprevir non è raccomandata.
	AUC: ↓ 45%
	C_max: ↓ 50%
	C_min: ↓ 57%
	Lopinavir:
	AUC: ↓ 34%
	C_max: ↓ 30%
	C_min: ↓ 43%
Simeprevir 200 mg al giorno (ritonavir 100 mg BID)	Simeprevir:	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e simeprevir non è raccomandata.
	AUC: ↑ 7,2-volte
	C_max: ↑ 4,7-volte
	C_min:↑ 14,4-volte
Telaprevir 750 mg tre volte al giorno	Telaprevir:	La co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord e telaprevir non è raccomandata.
	AUC: ↓ 54%
	C_max: ↓ 53%
	C_min: ↓ 52%
	Lopinavir: ↔
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Lopinavir: le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni.	Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Lopinavir e Ritonavir Accord. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Lopinavir e Ritonavir Accord può essere assunto nuovamente in totale sicurezza 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus	Ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
Agenti ipolipidemizzanti
Lovastatina e Simvastatina	Lovastatina, Simvastatina: aumentate notevolmente le concentrazioni nel plasma a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	Dal momento che l’aumento delle concentrazioni di inibitori della HMGCoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi agenti con Lopinavir e Ritonavir Accord è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Atorvastatina	Atorvastatina:	La combinazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con atorvastina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, la dose più bassa possibile di atorvastatina deve essere somministrata con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 5,9-volte
	C_max: ↑ 4,7-volte
	Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.
Rosuvastatina, 20 mg QD	Rosuvastatina:	Si deve prestare attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Lopinavir e Ritonavir Accord è co-somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
	AUC: ↑ 2-volte
	C_max: ↑ 5-volte
	Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, si è osservato un incremento della sua concentrazione nel plasma. Il meccanismo di questa interazione può risultare da un’inibizione delle proteine di trasporto.
Fluvastatina o Pravastatina	Fluvastatina, Pravastatina:	Se è indicato un trattamento con un inibitore HMG-CoA reduttasi, fluvastatina o pravastatina sono raccomandate.
	non si è manifestata alcuna rilevante interazione clinica.
	Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450.
	Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9.
Oppioidi
Buprenorfina, 16 mg QD	Buprenorfina: ↔	Non è necessario nessun aggiustamento della dose.
Metadone	Metadone: ↓	È raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Contraccettivi orali
Etinilestradiolo	Etinilestradiolo: ↓	In caso di co-somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.
Medicinali per la disassuefazione dall’abitudine al fumo
Bupropione	Buproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione:	Se la co-somministrazione di lopinavir/ritonavir con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata.
	AUC e C_max ↓ ≈ 50%
	Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione.
Agenti vasodilatatori
Bosentan	Lopinavir - ritonavir:	Si deve prestare attenzione nella somministrazione di Lopinavir e Ritonavir Accord con bosentan. Quando Lopinavir e Ritonavir Accord è somministrato concomitantemente con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co-somministrazione.
	le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A4 da parte del bosentan. Bosentan:
	AUC: ↑ 5-volte
	C_max: ↑ 6-volte
	Inizialmente, bosentan C_min: ↑ approssimativamente di 48-volte a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ ritonavir.
Riociguat	Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A e di P-gp da parte di Lopinavir e Ritonavir Accord.	La co-somministrazione di riociguat con Lopinavir e Ritonavir Accord non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del Prodotto di riociguat).
Altri prodotti medicinali
In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Lopinavir e Ritonavir Accord e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di lopinavir/ritonavir è stata valutata su oltre 2600 pazienti in studi clinici di fase II-IV, dei quali più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. Insieme agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi, lopinavir/ritonavir è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina. Le più comuni reazioni avverse associate a lopinavir/ritonavir durante gli studi clinici sono state diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia. Il rischio di diarrea è maggiore in caso di singola somministrazione giornaliera di lopinavir/ritonavir. Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all’inizio del trattamento mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito. Eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla prematura interruzione dello studio per il 7% dei soggetti dagli studi di fase II-IV. È importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con lopinavir/ritonavir, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’intervallo PR durante la terapia con lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.4). b. Lista tabulata delle reazioni avverse Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing in pazienti adulti e pediatrici: I seguenti eventi sono stati identificati come reazioni avverse. La categoria frequenza include tutti gli eventi riportati di grado da moderato a grave, a prescindere dalla valutazione della causalità individuale. Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di sistemi e organi. In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in base ad un ordine di gravità decrescente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli eventi a frequenza “Non nota” sono stati registrati attraverso la sorveglianza post-marketing.

Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici e post-marketing
Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione del tratto respiratorio superiore.
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezione del tratto respiratorio inferiore, infezione della pelle inclusa cellulite, follicolite e foruncolosi.
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Anemia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia.
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità inclusa orticaria e angioedema.
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione.
Patologie endocrine	Non comune	Ipogonadismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Disturbi dell’omeostasi del glucosio incluso diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, diminuzione del peso, diminuzione dell’appetito.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Non comune	Aumento di peso, aumento dell’appetito.
Disturbi psichiatrici	Comune	Ansia.
Disturbi psichiatrici	Non comune	Sogni anormali, diminuzione della libido.
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiri, insonnia.
Patologie del sistema nervoso	Non comune	Ictus cerebrovascolare, convulsioni, disgeusia, ageusia, tremore.
Patologie dell’occhio	Non comune	Indebolimento visivo.
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Non comune	Tinnito, vertigine.
Patologie cardiache	Non comune	Aterosclerosi come infarto del miocardio, blocco atrioventricolare, insufficienza della valvola tricuspide.
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione.
Patologie vascolari	Non comune	Trombosi delle vene profonde.
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, nausea.
	Comune	Pancreatite¹, vomito, reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, dolore addominale (superiore ed inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, flatulenza.
	Non comune	Emorragia gastrointestinale inclusa ulcera gastrointestinale, duodenite, gastrite ed emorragia rettale, stomatite e ulcere orali, incontinenza fecale, costipazione, secchezza della bocca.
Patologie epatobiliari	Comune	Epatite incluso incremento delle AST, ALT e GGT.
	Non comune	Steatosi epatica, epatomegalia, colangite, Iperbilirubinemia.
	Non nota	Ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Rash incluso rash maculopapulare, dermatite/rash incluso eczema e dermatite seborroica, sudorazioni notturne, prurito.
	Non comune	Alopecia, capillarite, vasculite.
	Non nota	Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia, dolore muscoloscheletrico inclusi artralgia e dolore alla schiena, disturbi muscolari come debolezza e spasmi.
	Non comune	Rabdomiolisi, osteonecrosi.
Patologie renali e urinarie	Non comune	Diminuzione della clearance della creatinina, nefrite, ematuria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Disfunzione erettile, disturbi mestruali, amenorrea, menorragia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Affaticamento inclusa astenia.

¹Vedere paragrafo 4.4: pancreatite e lipidi. c. Descrizione di reazioni avverse selezionate È stata riportata Sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale; ciò può anche avvenire con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A es. budesonide (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Aumento della creatin fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite, e raramente rabdomiolisi, sono state riportate con gli inibitori della proteasi, in particolare in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti affetti da HIV con grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria verso infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves); comunque, il tempo di attacco riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). d. Popolazione pediatrica Nei bambini dai 2 anni di età in poi, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella osservata negli adulti (vedere tabella al punto b). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati sugli animali come anche l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto. Lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne durante la gravidanza, includendo 1000 durante il primo trimestre. Nel corso della sorveglianza post-marketing attraverso l’Antiretroviral Pregnancy Register, istituito dal Gennaio 1989, non è stato riportato un aumento del rischio di difetti alla nascita associati a lopinavir/ritonavir tra le oltre 1000 donne esposte durante il primo trimestre. La prevalenza di difetti alla nascita dopo esposizione a lopinavir ad ogni trimestre è paragonabile alla prevalenza osservata nella popolazione generale. Non è stato osservato alcun esempio di difetto alla nascita indicativo di una eziologia comune. Studi in animali hanno dimostrato tossicità nella riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati menzionati, il rischio di malformazione negli uomini è improbabile. Lopinavir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente necessario. Allattamento Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Come regola generale, per evitare la trasmissione dell’HIV si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso. Fertilità Studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità nell’uomo.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Farmaci

ABBVIE Srl

KALETRA120CPR RIV 200MG+50MG

PRINCIPIO ATTIVO: LOPINAVIR-RITONAVIR

PREZZO INDICATIVO:536,55 €

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KALETRA60CPR RIV100MG+25MG FL

PRINCIPIO ATTIVO: LOPINAVIR-RITONAVIR

PREZZO INDICATIVO:134,14 €

ABBVIE Srl

KALETRAOS 2FL 60ML+2SIR

PRINCIPIO ATTIVO: LOPINAVIR-RITONAVIR

PREZZO INDICATIVO:237,80 €