Riassunto del profilo di sicurezza di saxagliptin più dapagliflozin. L’associazione di saxagliptin 5 mg e dapagliflozin 10 mg, impiegata in 1169 soggetti adulti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e controllo glicemico inadeguato con metformina, è stata valutata in tre studi clinici di Fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso farmaco attivo/placebo e a gruppi paralleli fino a 52 settimane (vedere pargarafo 5.1). I dati accorpati relativi alla sicurezza hanno riguardato 3 gruppi di trattamento: saxagliptin + dapaglifozin + metformina (492 soggetti), saxagliptin + metformina (336 soggetti), e dapaglifozin + metformina (341 soggetti). Il profilo di sicurezza dell’uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin + metformina è risultato simile alle reazioni avverse identificate per i rispettivi monocomponenti. L’incidenza dell’ipoglicemia era bassa (1,4%) nel gruppo di soggetti trattati con saxagliptin + dapagliflozin + metformina. Non sono stati riportati episodi di ipoglicemia maggiore e nessun soggetto ha interrotto il trattamento in studio in seguito alla comparsa di ipoglicemia. Tabelle delle reazioni avverse. Le reazioni avverse associate all’impiego di Qtern, riportate nella tabella 1, sono basate sui dati riassunti, ricavati dai dati accorpati relativi alla sicurezza emersi dagli studi clinici sull’associazione di saxagliptin/dapagliflozin. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse riportate per Qtern

Classificazione per organi e sistemi	Molto comune	ComuneA	Non comuneB	Raro	Non notaC
Infezioni ed infestazioni	Infezione del tratto respiratorio superiore¹	Infezione delle vie urinarie², vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate³, gastroenteriteD	Infezione fungina		Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) C,7
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilitàC	Reazioni anafilattiche, fra cui shock anafilatticoC
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	IpoglicemiaD (quando usato con SU)	Dislipidemia4	Deplezione di volumeF, sete	Chetoacidosi diabeticaC
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, capogiri
Patologie gastrointestinali		Dolore addominaleC, diarrea, dispepsiaD, gastriteD, nauseaC, vomitoD	Stipsi, bocca secca, pancreatiteC
Patologie renali e urinarie		Disuria, poliuriaD,5	Nicturia, danno renaleF
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea6	DermatiteC, pruritoC, orticariaC	AngioedemaC
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia, mal di schiena, mialgiaD
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella			Disfunzione erettile, prurito genitale, prurito vulvovaginale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		AffaticamentoD, edema perifericoD
Esami diagnostici		Riduzione della clearance renale della creatininaF, aumento dell’ematocritoE	Aumento del livello ematico di creatininaF, aumento del livello ematico di urea, riduzione del peso corporeo

^A Reazioni avverse riportate nel ≥ 2% dei soggetti trattati con l’uso combinato di saxagliptin + dapagliflozin nei dati aggregati relativi alla sicurezza, o riferiti ai dati relativi all’uso dei singoli monocomponenti se riporatate nel < 2% nei dati accorpati relativi alla sicurezza. ^B Le frequenze di tutte le reazioni avverse non comuni sono riferite ai dati relativi ai singoli monocomponenti. ^C Reazione avversa osservata nei dati di sorveglianza post- marketing con saxagliptin o dapagliflozin. ^D Le reazioni avverse sono state riportate nel ≥ 2% dei soggetti con entrambi i monocomponenti e ≥ 1% più del placebo, ma non nei dati accorpati. ^E valori di ematocrito > 55% sono stati riportati nell’1,3% dei soggetti trattati con dapaglifozin 10 mg verso lo 0,4% dei soggetti trattati con placebo. ^F Vedere le corrispondenti sottosezioni in basso per gli eventi nel programma dapagliflozin. ¹ Infezione del tratto respiratorio superiore include i termini preferiti: nasofaringite, influenza, infezione del tratto respiratorio superiore, faringite, rinite, sinusite, faringite batterica, tonsillite, tonsillite acuta, laringite, faringite virale, e infezione virale del tratto respiratorio superiore, ² Infezione delle vie urinarie include i termini preferiti: infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie urinarie da Escherichia, pielonefrite e prostatite. ³ Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate include i termini preferiti: infezione micotica vulvovaginale, balanopostite, infezione genitale fungina, infezione vaginale e vulvovaginite. ⁴ Dislipidemia include i termini preferiti: dislipidemia, iperlipidemia, ipercolesterolemia e ipertrigliceredemia ⁵ Poliuria include i seguenti termini preferiti: poliuria e pollachiuria. ⁶ La reazione avversa è stata identificata tramite la sorveglianza post-marketing di saxagliptin e dapagliflozin. L’eruzione cutanea include i seguenti termini preferiti, elencati in ordine di frequenza negli studi clinici: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, esentema pruriginoso, esentema maculare, esentema maculo-papulare, esentema pustoloso, esentema vescicolare ed esentema eritematoso. ⁷ vedere paragrafo 4.4 SU = sulfanilurea. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Ipoglicemia. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: l’incidenza di ipoglicemia era bassa (1,4%) nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 0,3% nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina, e 1,8% nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. Non è stato riportato alcun episodio di ipoglicemia maggiore, e nessun soggetto ha interrotto il trattamento in studio in seguito alla comparsa di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Deplezione di volume. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: gli eventi correlati alla deplezione di volume (es. ipotensione, disidratazione e ipovolemia) riflettono gli eventi avversi con dapagliflozin e sono stati riportati in due soggetti (0,4%) nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina (evento avverso serio [SAE] di sincope e un evento avverso di escrezione di urina diminuita) e in 3 soggetti (0,9%) nel gruppo trattato con dapaglifozin + metformina (2 eventi avversi di sincope e 1 di ipotensione). Eventi correlati alla riduzione della funzione renale. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati, l’incidenza degli eventi avversi correlati alla riduzione della funzione renale è stata del 2,0% nel gruppo di soggetti trattati con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, del 1,8% nel gruppo di soggetti trattati con saxagliptin + metformina, e del 0,6% nel gruppo di soggetti trattati con dapagliflozin + metformina. I soggetti che manifestavano compromissione renale come evento avverso presentavano valori basali medi del eGFR inferiori, 61.8 ml/min/1.73m², rispetto al 93.6 ml/min/1.73m² della popolazione totale. La maggioranza degli eventi sono stati considerati non gravi, di intensità lieve o moderata, e si sono risolti. La variazione nel eGFR medio rispetto al basale alla settimana 24 è stata pari a -1,17 ml/min/1.73m² nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, -0.46 ml/min/1.73m² nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina, e 0.81 ml/min/1.73m² nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. Dapagliflozin: Nello studio 13, a breve termine, controllato con placebo, i termini riportati che facevano riferimento ad eventi correlati alla diminuizione della funzione renale sono stati raggruppati (per es. diminuizione della clearance della creatinina renale, compromissione renale, incremento della creatininemia e dimunizione della velocità di filtrazione glomerulare). Questo gruppo di eventi è stato riportato nel 3,2% e nel 1,8% dei pazienti in trattamento rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. Nei pazienti con funzione renale normale o compromissione renale lieve (eGFR al basale ≥ 60 ml/min/1.73m²), gli eventi correlati alla riduzione della funzione renale sono stati riportati nel 1,3% e nel 0,8% dei pazienti in trattamento rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. Nei pazienti con eGFR al basale ≥ 30 e < 60 ml/min/1.73m² questi eventi sono stati riportati nel 18.5% e nel 9.3% dei pazienti con dapagliflozin 10 mg o placebo). La creatinina sierica è stata valutata inoltre in quei pazienti con eventi correlati alla riduzione della funzione renale, e nella maggioranza sono stati osservati incrementi della creatinina ≤ 0.5 mg/dl rispetto al basale. Gli incrementi della creatinina sono stati generalmente transienti durante il proseguimento del trattamento o reversibili in caso di interruzione della terapia. Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: nell’analisi dei dati di sicurezza aggregati, gli eventi avversi vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate, hanno rispecchiato il profilo di sicurezza di dapagliflozin. Gli eventi avversi relativi alle infezioni genitali sono stati riportati nel 3,0% nel gruppo in trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, nel 0,9% nel gruppo in trattamento con saxagliptin + metformina e nel 5,9% dei soggetti del gruppo in trattamento con dapagliflozin + metformina. La maggioranza degli eventi avversi di infezione genitale sono stati segnalati in soggetti di sesso femminile (84% dei soggetti con un’infezione genitale), erano di entità lieve o moderata, con insorgenza singola e la maggior parte dei pazienti ha proseguito il trattamento. Infezioni delle vie urinarie. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: in base ai dati di sicurezza aggregati, le infezioni delle vie urinarie (UTI) sono state bilanciate nei 3 gruppi di trattamento: 5,7% nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 7,4% nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina e 5,6% nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. Un paziente nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina ha manifestato il SAE pielonefrite e ha interrotto il trattamento. Nella maggior parte dei casi, gli eventi avversi di infezione delle vie urinarie sono stati riportati in soggetti di sesso femminile (81% dei soggetti con UTI); erano di entità lieve o moderata, con insorgenza singola e la maggior parte dei pazienti ha proseguito la terapia. Sicurezza cardiovascolare. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: gli eventi cardiovascolari (CV) che sono stati giudicati e confermati come eventi CV sono stati riportati in un totale di 1,0% di soggetti nel gruppo trattato con saxagliptin + dapagliflozin + metformina, 0,6% nel gruppo trattato con saxagliptin + metformina e 0,9% nel gruppo trattato con dapagliflozin + metformina. Tumori maligni. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: è stata segnalata la comparsa di tumori maligni e non specificati in 3 soggetti inclusi nei dati aggregati di sicurezza: tumore maligno gastrico, carcinoma pancreatico con metastasi epatiche e carcinoma mammario duttale invasivo nel gruppo di trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina. Considerando la breve latenza tra la prima esposizione al medicinale e la diagnosi di tumore, una relazione causale con qualsiasi tipo specifico di tumore è ritenuta improbabile. Dapagliflozin, nello studio 21 controllato con placebo e con confronto attivo, la percentuale totale dei soggetti con tumori maligni o non specificati è stata simile tra quelli trattati con dapagliflozin (1,50%) e quelli con placebo/medicinale di confronto (1,50%), e non c’è stato alcun segnale di carcinogenicità o mutagenicità nei dati sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Quando si considerano i casi di tumori che si verificano nei diversi sistemi d’organo, il rischio relativo associato a dapagliflozin era sopra 1 per alcuni tumori (vescica, prostata, mammella) e sotto 1 per altri (ad esempio ematico e linfatico, ovaio, tratto renale), non risultando in un aumentato rischio complessivo di tumore associato a dapagliflozin. Il rischio aumentato/diminuito non è stato statisticamente significativo in nessuno dei sistemi d’organo. Considerando l’assenza di riscontro di tumori negli studi non clinici così come la breve latenza tra la prima esposizione al medicinale e la diagnosi di tumore, una relazione causale è ritenuta improbabile. Lo sbilanciamento numerico dei tumori al seno, alla vescica e alla prostata deve essere considerato con cautela; sarà ulteriormente studiato in studi post-autorizzazione. Esami diagnostici. Diminuzione delle conte linfocitarie. Saxagliptin: in un gruppo di 5 studi controllati con placebo, è stata osservata una lieve diminuzione della conta totale dei linfociti, circa 100 cellule/microl rispetto al placebo. La media della conta linfocitaria totale è rimasta stabile in seguito alla somministrazione di una dose giornaliera protratta fino a 102 settimane. Questa diminuzione nella conta totale media dei linfociti non è stata associata a reazioni avverse clinicamente rilevanti. Lipidi. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: i dati osservati nei bracci di trattamento con saxagliptin + dapagliflozin + metformina in 3 studi clinici di fase 3, hanno dimostrato la tendenza di un incremento nelle percentuali medie ripetto al basale (intorno al decimo più vicino) nel colesterolo totale (C Totale), (tra 0,4% e 3,8%), nel C-LDL (tra 2.1% e 6.9%) e nel C-HDL (tra 2.3% e 5.2%) insieme a una dimunizione della percentuale media dei trigliceridi rispetto al basale (tra -3.0% e -10.8%). Popolazioni speciali. Anziani. Associazione di saxagliptin/dapagliflozin: dei 1169 soggetti trattati nell’ambito dei dati aggregati relativi alla sicurezza ricavati dai 3 studi clinici, 1007 (86,1%) avevano un’età < 65 anni, 162 (13,9%) un’età ≥ 65 anni e 9 (0,8%) un’età ≥ 75 anni. In generale, i più comuni eventi avversi riportati nei soggetti di età ≥ 65 anni sono risultati simili a quelli osservati nei soggetti di età < 65 anni. L’esperienza terapeutica in pazienti di età pari e superiore a 65 anni è limitata e nei pazienti di età pari e superiore a 75 anni è molto limitata. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https:// www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse