Le frequenze stimate di eventi che possono verificarsi durante il trattamento con Ezetimibe Krka sono classificate secondo la seguente convenzione: – Molto comune (≥ 1/10) – Comune (≥ 1/100, < 1/10) – Non comune (≥ 1/1,000, < 1/100) – Raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000) – Molto raro (< 1/10,000) – Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella delle reazioni avverse (studi clinici e esperienza post–marketing) In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato da solo a 2396 pazienti, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state usualmente lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina: Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N=11308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9361). Le reazioni avverse post–marketing sono derivate da segnalazioni contenenti ezetimibe somministrato da solo o con una statina.

Ezetimibe in monoterapia
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate; CPK ematica aumentata; gamma–glutamiltransferasi aumentata; test di funzionalità epatica anormale	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	dolore addominale; diarrea; flatulenza	Comune
	dispepsia; malattia da reflusso gastroesofageo; nausea	Non comune
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia; spasmi muscolari; dolore al collo	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	ridotto appetito	Non comune
Patologie vascolari	vampate di calore; ipertensione	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	affaticamento	Comune
	dolore toracico; dolore	Non comune
Ulteriori reazioni avverse con ezetimibe in somministrazione concomitante con una statina
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami Diagnostici	ALT e/o AST aumentate	Comune
Patologie del sistema nervoso	cefalea	Comune
	parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	bocca secca; gastrite	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia	Comune
	dolore dorsale; debolezza muscolare; dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; edema periferico	Non comune
Esperienza post–marketing (con o senza una statina)
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del Sistema emolinfopoietico	trombocitopenia	Non nota
Patologie del sistema nervoso	capogiro; parestesia	Non nota
Patologie respiratorie; toraciche e mediastiniche	dispnea	Non nota
Patologie gastrointestinali	pancreatite; stipsi	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eritema multiforme	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia; miopatia/ rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4)	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema	Non nota
Patologie epatobiliari	epatite; colelitiasi; colecistite	Non nota
Disturbi psichiatrici	depressione	Non nota

Ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune) In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Questo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare e non familiare eterozigote (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1 % dei pazienti (1 paziente) del gruppo ezetimibe rispetto allo 0 % dei pazienti del gruppo placebo. Non sono stati riportati casi di aumento dei valori di CPK (≥10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia. In uno studio separato che coinvolge adolescenti (da 10 a 17 anni di età), pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) aumenti di ALT e/o AST (≥ 3 volte X LSN, consecutivi) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia. Questi studi non erano adatti per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia coronarica cardiaca e storia di eventi di SCA Nello studio IMPROVE–IT (vedere paragrafo 5.1), che coinvolgeva 18144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; dei quali 6% erano stati titolati con ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9077; dei quali il 27% era stato titolato con simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili nel corso di un periodo mediano di follow–up di 6 anni. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con siero CK ≥10 volte l’ LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte l’ LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe /simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte l’LSN con evidenza di danno renale, ≥5 volte l’LSN e <10 volte LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU / L senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). Sono stati riportati effetti indesiderati colecisti–correlati nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente a ezetimibe/simvastatina e simvastatina. L’incidenza di ospedalizzazioni per colecistectomia è stata di 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento.Una diagnosi di cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia) è stata effettuata durante il trial rispettivamente nel 9.4% vs 9.5%. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow–up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuti a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2 % nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1 % nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 X LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre–specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite. Esami di laboratorio In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3 %). Negli studi in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3 % per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4 % per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, valori di CPK >10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola). (vedere paragrafo 4.4.) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.