Riassunto del profilo di sicurezza Sono stati condotti con tobramicina due studi clinici randomizzati a gruppi paralleli, dalla durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllati verso placebo in 520 pazienti con fibrosi cistica di età variabile da 6 a 63 anni. Gli eventi avversi più comunemente segnalati (≥10%) negli studi controllati verso placebo con tobramicina sono stati tosse, faringite, tosse produttiva, astenia, rinite, dispnea, piressia, malattia polmonare, cefalea, dolore al torace, alterato colore dell’espettorato, emottisi, anoressia, ridotto test di funzionalità polmonare, asma, vomito, dolore addominale, disfonia, nausea e perdita di peso. La maggioranza degli eventi è stata segnalata con frequenze simili o maggiori nei pazienti in trattamento con placebo. Disfonia e tinnito sono stati gli unici effetti indesiderati segnalati con maggior frequenza nei pazienti trattati con tobramicina, rispettivamente 12,8% nel gruppo trattato con tobramicina rispetto al 6,5% nel gruppo placebo e 3,1% nel gruppo trattato con tobramicina rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Questi episodi di tinnito sono stati transitori e si sono risolti senza l’interruzione della terapia con tobramicina e non sono stati associati ad una perdita permanente di udito controllata tramite audiogramma. Il rischio di tinnito non è aumentato con cicli ripetuti di esposizione a tobramicina (vedere paragrafo 4.4 Ototossicità). Riassunto tabulato delle reazioni avverse Negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane e nelle loro fasi di estensione in aperto in trattamento con farmaco attivo, un totale di 313, 264 e 120 pazienti hanno completato il trattamento con tobramicina per 48, 72 e 96 settimane rispettivamente. La Tabella 1 fornisce l’incidenza di reazioni avverse al farmaco emergenti dal trattamento, secondo i seguenti criteri: quelle segnalate con un’incidenza ≥ 2% per pazienti in trattamento con tobramicina, che si verificavano con una frequenza maggiore nel braccio di trattamento tobramicina e valutate come correlate al medicinale in ≥1% dei pazienti. Le reazioni avverse da studi clinici sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistemi ed organi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, partendo dalle più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, per ogni reazione avversa, viene fornita anche la categoria di frequenza corrispondente, in base alla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000) molto raro (<1/10.000), incluse segnalazioni isolate. Tabella 1 Reazioni avverse in studi clinici

Reazioni avverse	Categoria di frequenza
Infezioni ed infestazioni
Laringite	Comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Tinnito	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Malattia polmonare	Molto comune
Rinite	Molto comune
Disfonia	Molto comune
Alterazione del colore dell’espettorato	Molto comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Malessere	Comune
Esami diagnostici
Test di funzionalità polmonare diminuito	Molto comune

Poiché la durata di esposizione alla tobramicina è aumentata nel corso dei due studi di estensione in aperto, l’incidenza di tosse produttiva e la riduzione della funzionalità polmonare sono sembrate aumentate; tuttavia l’incidenza di disfonia è sembrata diminuita. Complessivamente l’incidenza di eventi avversi correlati alla seguente classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) è diminuita con l’aumentare dell’esposizione alla tobramicina: patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche, patologie gastrointestinali e patologie sistemiche e disturbi correlati alla sede di somministrazione. Reazioni avverse da segnalazioni spontanee Reazioni avverse segnalate spontaneamente, presentate di seguito, sono segnalate su base volontaria e non è sempre possibile stabilire in modo affidabile la frequenza o la relazione causale con l’esposizione al farmaco. Patologie del sistema nervoso Afonia, disgeusia Patologie dell’orecchio e del labirinto Perdita dell’udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Broncospasmo, dolore orofaringeo, aumento dell’espettorato, dolore toracico Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Ipersensibilità, prurito, orticaria, eruzione cutanea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Riduzione dell’appetito Negli studi clinici in aperto e nelle esperienze post-marketing alcuni pazienti con anamnesi di utilizzo prolungato precedente o concomitante di aminoglicosidi per via endovenosa hanno manifestato la perdita dell’udito (vedere paragrafo 4.4). Gli aminoglicosidi per via parenterale sono stati associati con ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.