La sicurezza della combinazione ezetimibe/simvastatina è stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ l/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < l/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (N=l.340). Effetti indesiderati con ezetimibe/simvastatina con incidenza superiore al placebo

Classificazione per sistemi ed organi	Effetti indesiderati	Frequenza
Disturbi psichiatrici	Disturbo del sonno	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Capogiro, Cefalea	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, Disturbo addominale, Dolore nella porzione superiore dell’addome, Dispepsia, Flatulenza, Nausea, Vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, Eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, Spasmi muscolari, Debolezza muscolare, Disturbo muscoloscheletrico, Dolore al collo, Dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Faticabilità, Malessere, Edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate, CPK ematica aumentata	Comune
	Bilirubinemia aumentata, Acido urico ematico aumentato, Gamma-glutamiltransferasi aumentata, INR aumentato, Presenza di proteine nelle urine, Riduzione di peso	Non comune

Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883). Effetti indesiderati con ezetimibe/simvastatina con incidenza superiore alle statine

Classificazione per sistemi e organi	Effetti indesiderati	Frequenza
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, Parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Distensione addominale, Diarrea, Secchezza della bocca, Dispepsia, Flatulenza, Malattia da reflusso gastroesofageo, Vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, Eruzione cutanea, Orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Comune
	Artralgia, Dolore dorsale, Spasmi muscolari, Debolezza muscolare, Dolore muscoloscheletrico, Dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Dolore toracico, Faticabilità, Edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate,	Comune
	Bilirubinemia aumentata, CPK ematica aumentata, Gamma-glutamiltransferasi aumentata	Non comune

Popolazione pediatrica In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati o con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9.067; di cui il 6% è stato portato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg), o simvastatina 40 mg (n=9.077; di cui il 27% è stato portato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza erano simili durante un periodo di follow-up mediano di 6.0 anni. Il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse è stato del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥ 10 il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥ 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥5 e <10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/l senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi di transaminasi (≥ 3 volte il LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse relative alla cistifellea sono state riportate nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati ad ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L’incidenza di ospedalizzazione per colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi trattati. Il cancro (definito come qualsiasi nuovo tumore maligno) è stato diagnosticato durante il trial nel 9,4% vs 9,5%, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo) (vedere paragrafo 4.4). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi prespecificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe/simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio In studi di somministrazione combinata, l’incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST 3 X LSN, valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥ 10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina. Esperienza post-marketing I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con ezetimibe/simvastatina o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti individuali. Patologie del sistema emolinfopoietico : trombocitopenia; anemia. Patologie del sistema nervoso : neuropatia periferica; compromissione della memoria. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : tosse; dispnea; malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali : stipsi; pancreatite; gastrite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : alopecia; eritema multiforme; reazioni di ipersensibilità, incluse eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata vedere paragrafo 4.4)**. *In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). **Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4). Patologie del metabolismo e della nutrizione : diminuzione dell’appetito. Patologie vascolari : vampate di calore; ipertensione. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : dolore. Patologie epatobiliari : epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella : disfunzione erettile. Disturbi psichiatrici : depressione, insonnia. È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Valori di laboratorio : fosfatasi alcalina elevata; test di funzionalità epatica anormale. Aumenti della HbAlc e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compresa la simvastatina. Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: - Disturbi del sonno, compresi incubi - Disfunzione sessuale - Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m ², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.