Studi clinici In studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg al giorno di ezetimibe in monoterapia a 2396 pazienti, o in associazione ad una statina a 11,308 pazienti o in associazione a fenofibrati a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state normalmente lievi e momentanee. L’incidenza complessiva degli effetti indesiderati è stata simile tra ezetimibe e placebo. Analogamente, il tasso di interruzione dovuto agli eventi avversi è stato comparabile tra ezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina: Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1159), o in pazienti trattati con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore rispetto alla statina in monoterapia (N=9361). Reazioni avverse post-marketing sono derivate da segnalazioni riguardanti ezetimibe sia somministrato in monoterapia che in associazione con una statina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1,000, <1/100); raro (≥1/10,000, <1/1,000), molto raro (<1/10,000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ezetimibe in monoterapia

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell’appetito	Non comune
Patologie vascolari	Vampate; Ipertensione	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, diarrea, flatulenza	Comune
	Dispepsia, reflusso gastroesofageo, nausea	Non comune
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo.	Artralgia; spasmi muscolari; dolori al collo	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	fatica	Comune
	Dolore al petto, dolore	Non comune
Esami diagnostici	Aumento delle ALT e/o delle AST; aumento della CPK ematica; aumento delle gamma-glutamiltrasferasi; valori anomali dei test della funzionalità epatica	Non comune
Reazioni averse addizionali dovuti all’ezetimibe co-somministrato con una statina
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Comune
	parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Bocca secca; gastrite	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.	mialgia	Comune
	Mal di schiena; debolezza muscolare; dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	Aumento delle ALT e/o delle AST	Comune
Esperienza post-marketing (con o senza statine)
Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	trombocitopenia	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità, inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi ed angioedema	Non nota
Disturbi psichiatrici	depressione	Non nota
Patologie del sistema nervoso	vertigini; parestesia	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	dispnea	Non nota
Patologie gastrointestinali	pancreatite; costipazione	Non nota
Patologie epatobiliari	epatite, colelitiasi, colecistite	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eritema multiforme	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia, miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia	Non nota

Ezetimibe co-somministrato con fenofibrati: Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrati hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi i109 che hanno ricevuto ezetimibe da sola per le prime 12 settimane), hanno completato un anno di terapia. Questo studio non è stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi poco frequenti. Il tasso di incidenza (95% CI) per importanti aumenti (>3 X LSN, consecutivi) delle transaminasi sieriche era del 4.5% (1.9, 8.8) e del 2.7% (1.2, 5.4) per fenofibrato in monoterapia ed ezetimibe somministrato in concomitanza con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per la colecistectomia erano rispettivamente dello 0.6% (0.0, 3.1) e del 1.7% (0.6, 4.0) per fenofibrato in monoterapia e per l’ezetimibe somministrato in concomitanza con fenofibrato, (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica (da 6 a 17 anni) In uno studio che ha coinvolto pazienti in età pediatrica (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare (n=138), un aumento delle ALT e/o delle AST (≥3X LSN, consecutivi) è stato osservato nel 1.1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti della CPK (≥10X LSN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. In uno studio separato che ha coinvolto pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni), con ipercolesterolemia eterozigote familiare (n = 248), sono stati osservati aumenti delle ALT e/o delle AST (≥3X LSN, consecutivo) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina comparato al 2% (2 pazienti) del gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; questi valori erano rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per l’aumento della CPK (≥10X LSN). Non è stato segnalato nessun caso di miopatia. Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse rare al farmaco. Pazienti con patologia coronarica e storia di eventi di SCA In uno studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18,144 pazienti trattati con 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina (n=9067; di cui il 6% sono stati sovratitolati con 10/80 mg ezetimibe/simvastatina) o trattati con 40 mg di simvastatina (n=9077; di cui il 27% sono stati sovratitolati con 80 mg di simvastatina), il profilo di sicurezza è stato simile durante un follow-up mediano di 6 anni. Il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse è stato del 10.6% per pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10.1% per pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0.2% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per il gruppo simvastatina, dove la miopatia era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte l’LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte l’LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0.1% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per il gruppo simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come dolore muscolare inspiegabile o dolore con CK sierica ≥10 volte l’LSN con evidenza di danno renale, oppure ≥5 volte l’LSN e <10 volte l’LSN in due misurazioni consecutive con evidenza di danno renale o con CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X LSN) è stata del 2.5% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per il gruppo simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). Eventi avversi correlati alla cistifellea sono state segnalate nel 3.1% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto al 3.5% dei pazienti trattati con simvastatina, rispettivamente. L’incidenza dell’ospedalizzazione per colecistectomia era del 1.5% in entrambe i gruppi di trattamento. Tumore (definito come ogni nuova formazione maligna) è stato diagnosticato durante lo studio nel 9.4% rispetto al 9.5% dei pazienti, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di 10 mg di ezetimibe con 20 mg di simvastatina al giorno (n=4650) o con placebo (n=4620), il profilo di sicurezza era comparabile durante un follow-up mediano di 4.9 anni. In questo studio, sono stati registrati solamente gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute ad ogni evento avverso. Il tasso di interruzione dovuto agli eventi avversi era comparabile (10.4% in pazienti trattati con ezetimibe co-somministrato con la simvastatina, 9.8% in pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi era dello 0.2% in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0.1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3X LSN) si sono verificati nello 0.7% dei pazienti trattati con ezetimibe in combinazione con la simvastatina rispetto al 0.6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi nell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, incluso tumore (9.4% per ezetimibe in combinazione con simvastatina, 9.5% per il gruppo placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza dell’aumento delle transaminasi sieriche clinicamente rilevante (ALT e/o AST ≥3 X LSN, consecutivi) è stata simile tra ezetimibe (0.5%) e placebo (0.3%). In studi clinici di co-somministrazione, l’incidenza è stata dell’1.3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina e dello 0.4% per pazienti trattati con una statina da sola. Questi aumenti erano generalmente asintomatici, non associati a colestasi e tornavano ai livelli basali dopo l’interruzione della terapia o con l’interruzione del trattamento. (Vedere paragrafo 4.4.). Negli studi clinici, è stato riportato un valore di CPK>10 X LSN per 4 su 1,674 (0.2%) pazienti trattati con ezetimibe da solo rispetto ad 1 su 786 (0.1%) pazienti trattati con placebo, e per 1 su 917 (0.1%) pazienti trattati con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 su 929 (0.4%) pazienti trattati con una statina da sola. Non ci sono stati eccessi di miopatia o rabdomiolisi associati ad ezetimibe rispetto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola). (Vedere paragrafo 4.4.) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.