Tabella riportante l’elenco delle reazioni avverse (studi clinici e esperienza post-marketing) In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina: Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1.159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9.361). Le reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioni che includono ezetimibe somministrato da solo o con una statina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Ezetimibe in monoterapia
Classi di organi e sistemi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate Aumento della CPK ematica Aumento della gamma-glutamiltransferasi Anormalità nei test di funzionalità epatica	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale Diarrea Flatulenza	Comune
	Dispepsia Malattia da reflusso gastroesofageo Nausea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia Spasmi muscolari Dolore al collo	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione dell’appetito	Non comune
Patologie vascolari	Vampate di calore Ipertensione	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza	Comune
	Dolore al torace Dolore	Non comune

Ulteriori reazioni avverse con ezetimibe in somministrazione concomitante con una statina
Classi di organi e sistemi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate	Comune
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Comune
	Parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Bocca secca Gastrite	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito Eruzione cutanea Orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Comune
	Dolore alla schiena Debolezza muscolare Dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia Edema periferico	Non comune

Esperienza post-marketing (con o senza una statina)
Classi di organi e sistemi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia	Frequenza non nota
Patologie del sistema nervoso	Capogiri Parestesia	Frequenza non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Frequenza non nota
Patologie gastrointestinali	Pancreatite Stitichezza	Frequenza non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema multiforme	Frequenza non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia Miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4)	Frequenza non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia	Frequenza non nota
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema	Frequenza non nota
Patologie epatobiliari	Epatite Colelitiasi Colecistite	Frequenza non nota
Disturbi psichiatrici	Depressione	Frequenza non nota

Ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia. In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia. Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse al medicinale rare.Pazienti con malattia coronarica e una storia di sindrome coronarica acuta Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che coinvolge 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9.067; dei quali il 6% è stato titolato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9.077, dei quali il 27% è stato titolato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili nel corso di un periodo mediano di follow-up di 6.0 anni. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati il 10,6% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10.1% nei pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come debolezza muscolare non-spiegabile o dolore con un livello sierico di creatinchinasi [CK] ≥ 10 volte il limite superiore della norma (LSN) o con due osservazioni consecutive di CK ≥ 5 e < 10 volte LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi è stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un livello sierico di CK ≥ 10 volte LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte LSN e < 10 volte LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 2.5 X LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse a carico della colecisti sono state riportate nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti trattati rispettivamente con ezetimibe/simvastatina e simvastatina. L’incidenza di ospedalizzazione per colecistectomia è stata di 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Durante lo studio è stato diagnosticato cancro (definendo tale qualsiasi nuovo tumore maligno) rispettivamente nel 9,4% e 9,5% dei pazienti. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 x LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite. Indagini diagnostiche In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 x LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, valori di CPK >10 x LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.