Elenco tabulato delle reazioni avverse (studi clinici ed esperienza post-marketing) In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die è stato somministrato da solo a 2396 pazienti, con una statina a 11308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L’incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Ezetimibe Teva somministrato da solo o in concomitanza con una statina: Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (n = 2396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (n = 1159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (n = 11308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (n = 9361). Le reazioni avverse post-marketing sono state derivate da segnalazioni che includono ezetimibe somministrato da solo o con una statina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Ezetimibe in monoterapia

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate; CPK ematica aumentata; gamma-glutamiltransferasi aumentata; prova di funzionalità epatica anormale	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	tosse	Non comune
Patologie gastrointestinali	dolore addominale; diarrea; flatulenza	Comune
	dispepsia; malattia da reflusso gastroesofageo; nausea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia, spasmi muscolari; dolore al collo	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	appetito ridotto	Non comune
Patologie vascolari	vampate di calore; ipertensione	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	affaticamento	Comune
	dolore toracico, dolore	Non comune

Tabella 2. Altre reazioni avverse con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina.

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate	Comune
Patologie del sistema nervoso	cefalea	Comune
	parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	bocca secca; gastrite	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea; orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia	Comune
	dolore dorsale; debolezza muscolare; dolore agli arti	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; edema periferico	Non comune

Tabella 3. Esperienza post-marketing (con o senza statine)

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	trombocitopenia	Non nota
Patologie del sistema nervoso	capogiri; parestesia	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	dispnea	Non nota
Patologie gastrointestinali	pancreatite; costipazione	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	eritema multiforme	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	mialgia; miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4)	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema	Non nota
Patologie epatobiliari	epatite; colelitiasi; colecistite	Non nota
Disturbi psichiatrici	depressione	Non nota

Ezetimibe Teva somministrato in concomitanza con fenofibrato: Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l’esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica (età compresa fra 6 e 17 anni) In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥ 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia. In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥ 10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati riportati casi di miopatia. Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse al medicinale rare. Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9067; per il 6% dei quali la dose è stata titolata a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; per il 27% dei quali la dose è stata titolata a simvastatina 80 mg), durante un follow-up mediano di 6 anni i profili di sicurezza sono risultati simili. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati pari al 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e al 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina; la miopatia è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegati con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN o due rilevazioni consecutive di livelli di CK ≥ 5 e < 10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata pari allo 0,1% per ezetimibe/simvastatina e allo 0,2% per simvastatina; la rabdomiolisi è stata definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabili con livelli sierici di CK ≥ 10 volte il LSN ed evidenze di danno renale, livelli ≥ 5 e < 10 volte il LSN in due momenti consecutivi con evidenze di danno renale, o livelli di CK ≥ 10.000 UI/L senza evidenze di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 X LSN) è stata pari al 2,5% per ezetimibe/simvastatina e al 2,3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati eventi avversi correlati alla colecisti nel 3,1% contro il 3,5% dei pazienti assegnati, rispettivamente, al gruppo ezetimibe/simvastatina e al gruppo simvastatina. L’incidenza di ricoveri ospedalieri per colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Nel corso dello studio sono stati diagnosticati tumori (definiti come qualsiasi nuova neoplasia maligna) rispettivamente nel 9,4% e nel 9,5% dei pazienti. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg/die (n = 4650) o placebo (n = 4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati solo gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. Le percentuali di interruzione del trattamento per eventi avversi sono risultate comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e 9,8% nei pazienti trattati con il placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite. Analisi di laboratorio In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l’incidenza è risultata dell’1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati nei valori basali dopo interruzione della terapia o con il trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, valori di CPK > 10 X LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto ad 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato ad ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili