ZALTRAPEV 1F 8ML 200MG25MG/ML

ZALTRAP in combinazione con chemioterapia a base di irinotecan/5-fluorouracile/acido folinico (FOLFIRI) è indicato nei pazienti adulti con carcinoma colorettale metastatico (MCRC) resistente o in progressione dopo un regime contenente oxaliplatino.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

L’analisi dei dati farmacocinetici di popolazione e i confronti tra gli studi non hanno rivelato alcuna interazione farmacocinetica farmaco-farmaco tra aflibercept e il regime a base di FOLFIRI.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Un ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 25 mg di aflibercept*. Un flaconcino da 4 ml di concentrato contiene 100 mg di aflibercept. Un flaconcino da 8 ml di concentrato contiene 200 mg di aflibercept. * Aflibercept è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K-1 in un sistema di espressione di mammifero. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità ad aflibercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Utilizzo oftalmico/intravitreale a causa delle proprietà iperosmotiche di ZALTRAP (vedere paragrafo 4.4). Per le controindicazioni legate ai componenti del FOLFIRI (irinotecan, 5-FU e acido folinico), consultare i rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Posologia

ZALTRAP deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nell’utilizzo di medicinali antineoplastici. Posologia La dose raccomandata di ZALTRAP, somministrata sotto forma di infusione endovenosa della durata di 1 ora, è di 4 mg per kg di peso corporeo, seguita da un trattamento con regime FOLFIRI. Questo è considerato un ciclo di trattamento. Il regime FOLFIRI dautilizzare consiste in una infusione endovenosa di 180mg / m²di irinotecan, della durata di 90 minuti, e una contemporanea infusione endovenosa di400 mg / m² di acido folinico (racemo DL), della durata di 2 ore, il giorno 1 mediante una linea a Y. A queste fanno seguito un bolo endovenoso di 400 mg/m² di 5-fluorouracile (5-FU) e una infusione endovenosa continua di 2400 mg / m² di 5-FU, della durata di 46 ore. Il ciclo di trattamento va ripetuto ogni 2 settimane. Il trattamento con ZALTRAP deve continuare fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Modifica della dose ZALTRAP deve essere interrotto in caso di (vedere paragrafo 4.4): • Emorragia grave • Perforazione gastrointestinale (GI) • Formazione di fistole • Ipertensione non adeguatamente controllata con terapia antipertensiva o insorgenza di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva • Insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione • Eventi tromboembolici arteriosi (TEA) • Eventi tromboembolici venosi di grado 4 (inclusa l’embolia polmonare) • Sindrome nefrosica o microangiopatia trombotica (MAT) • Reazioni di ipersensibilità gravi (inclusi broncospasmo, dispnea, angioedema e anafilassi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) • Compromissione del processo di cicatrizzazione che richieda intervento medico • Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (nota anche come sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)). ZALTRAP deve essere temporaneamente sospeso per almeno 4 settimane prima della chirurgia elettiva (vedere paragrafo 4.4).

ZALTRAP/FOLFIRI Ritardare il trattamento o modificare la dose in caso di:
Neutropenia o trombocitopenia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)	La somministrazione di ZALTRAP/FOLFIRI deve essere interrotta fino al raggiungimento di un valore della conta dei neutrofili 1,5 x 109/L o della conta delle piastrine 75 x 109/ L.
Neutropenia febbrile o sepsi neutropenica	La dose di irinotecan deve essere ridotta del 15-20% nei cicli successivi. Se l’evento si ripresenta, deve essere ridotta anche la dose del 5-FU sia in bolo che per infusione del 20% nei cicli successivi. Se l’evento si ripresenta dopo la riduzione delle dosi di irinotecan e 5-FU, si potrebbe prendere in considerazione la riduzione della dose di ZALTRAP a 2 mg/kg. Potrebbe essere preso in considerazione l’utilizzo del fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF).
Reazioni di ipersensibilità da lievi a moderate a ZALTRAP (inclusi vampate, eruzioni cutanee, orticaria e prurito) (vedere paragrafo 4.4)	L’infusione deve essere temporaneamente sospesa fino alla scomparsa della reazione. Eventualmente trattare con corticosteroidi e/o antistaminici come clinicamente indicato. Nei cicli successivi può essere presa in considerazione una premedicazione con corticosteroidi e/o antistaminici.
Reazioni di ipersensibilità gravi (inclusi broncospasmo, dispnea, angioedema e anafilassi) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)	Il trattamento con ZALTRAP/FOLFIRI deve essere interrotto e deve essere somministrata una terapia medica adeguata.
ZALTRAP Ritardare e modificare la dose in caso di:
Ipertensione (vedere paragrafo 4.4)	ZALTRAP deve essere temporaneamente sospeso fino a normalizzazione dei valori pressori. In caso di ipertensione ricorrente clinicamente significativa o severa, nonostante un trattamento ottimale, Zaltrap deve essere sospeso fino alla normalizzazione dei valori pressori e la dose deve essere ridotta a 2 mg/kg nei cicli successivi.
Proteinuria (vedere paragrafo 4.4)	ZALTRAP deve essere sospeso quando la proteinuria è ≥2 grammi nelle 24 ore e deve essere ripreso quando la
	proteinuria è <2 grammi nelle 24 ore. Se l’evento si ripresenta, il trattamento deve essere sospeso fino al raggiungimento di valori di proteinuria <2 grammi nelle 24 ore e quindi la dose deve essere ridotta a 2 mg/kg.
FOLFIRI Modificare la dose quando usato in combinazione con ZALTRAP in caso di:
Stomatite severa ed eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome manopiede)	Il bolo e la dose di infusione del 5-FU devono essere ridotti del 20%.
Diarrea severa	La dose di irinotecan deve essere ridotta del 15-20%. In caso di diarrea severa che si ripresenta ai cicli successivi, deve essere ridotta anche la dose del 5-FU sia in bolo che per infusione del 20%. Se la diarrea severa persiste nonostante le riduzione di entrambe le dosi, interrompere FOLFIRI. Trattare con medicinali antidiarroici e reidratare secondo il bisogno.

Per altre tossicità legate a irinotecan, 5-FU o all’acido folinico, consultare il rispettivo riassunto delle caratteristiche del prodotto. Popolazioni speciali Anziani Nello studio registrativo sul MCRC, il 28,2% dei pazienti avevano un’età ≥65 anni e < 75 anni, e il 5,4% dei pazienti avevano un’età ≥ 75. Nelle persone anziane non sono richiesti aggiustamenti della dose di ZALTRAP. Insufficienza epatica Non sono stati fatti studi specifici con ZALTRAP in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici indicano che non è necessaria alcuna modifica della dose di aflibercept in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non vi sono dati riguardo la somministrazione di aflibercept in pazienti con insufficienza epatica grave. Insufficienza renale Non sono stati fatti studi specifici con ZALTRAP in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). I dati clinici indicano che non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Vi sono dati molto scarsi riguardo pazienti con insufficienza renale grave, pertanto è necessario trattare questi pazienti con cautela. Popolazione pediatrica Per l’indicazione carcinoma colorettale metastatico, non c’è un uso rilevante di ZALTRAP nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione ZALTRAP deve essere somministrato unicamente sotto forma di infusione endovenosa della durata di 1 ora. A causa dell’iperosmolarità (1000 mOsmol / kg) del concentrato ZALTRAP, il concentrato ZALTRAP non diluito non deve essere somministrato sotto forma di iniezione endovenosa o bolo. ZALTRAP non deve essere somministrato sotto forma di iniezione intravitreale (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Ogni flaconcino di concentrato per soluzione per infusione è unicamente monouso (dose singola). Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, e sui set di infusione per la somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Emorragia Nei pazienti trattati con aflibercept è stato riportato un incremento del rischio di emorragia, tra cui eventi emorragici gravi e talvolta fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per individuare l’insorgenza di segni e sintomi di emorragia gastrointestinale e altre forme di emorragia grave. Aflibercept non deve essere somministrato a pazienti con emorragia grave (vedere paragrafo 4.2). In pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI è stata osservata trombocitopenia. Si raccomanda il monitoraggio della conta completa delle cellule del sangue (CBC), comprese le piastrine, al basale, prima dell’inizio di ogni ciclo di aflibercept e quando clinicamente necessario. La somministrazione di ZALTRAP/FOLFIRI deve essere sospesa in attesa che la conta piastrinica sia ≥ 75 x 10⁹/ l (vedere paragrafo 4.2). Perforazione gastrointestinale In pazienti trattati con aflibercept sono stati documentati casi di perforazione gastrointestinale, inclusi degli eventi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di perforazione gastrointestinale e in caso di perforazione gastrointestinale il trattamento con aflibercept deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2). Formazione di fistole In pazienti trattati con aflibercept si è verificata formazione di fistole in siti sia gastrointestinali sia non gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano fistole (vedere paragrafo 4.2). Ipertensione Nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI è stato osservato un incremento del rischio di ipertensione di grado 3-4 (inclusi ipertensione ed un caso di ipertensione essenziale) (vedere paragrafo 4.8). L’ipertensione preesistente deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare il trattamento con aflibercept. Se l’ipertensione non può essere adeguatamente controllata, non deve essere iniziato il trattamento con aflibercept. Durante il trattamento con aflibercept si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa ogni due settimane e prima di ogni somministrazione, o come clinicamente indicato. In caso di ipertensione durante il trattamento con aflibercept, la pressione arteriosa deve essere controllata con una adeguata terapia antipertensiva e deve essere monitorata regolarmente. Nel caso di ipertensione ricorrente clinicamente significativa o severa, nonostante un trattamento ottimale, aflibercept deve essere sospeso fino alla normalizzazione dei valori pressori e la dose di aflibercept deve essere ridotta a 2 mg / kg per i cicli successivi. La somministrazione di aflibercept deve essere interrotta definitivamente qualora l’ipertensione non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva appropriata o una riduzione della dose di aflibercept, o nel caso dovesse verificarsi una crisi ipertensiva o un’encefalopatia ipertensiva (vedere paragrafo 4.2). L’ipertensione può esacerbare una cardiopatia sottostante. Deve essere prestata cautela quando si trattano con ZALTRAP pazienti con una anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa come coronaropatia o insufficienza cardiaca congestizia. Non devono essere trattati con ZALTRAP pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV. Insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione In pazienti trattati con ZALTRAP sono stati riportati insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione. Devono essere tenute in considerazione le valutazioni al basale e periodiche della funzione ventricolare sinistra mentre il paziente riceve Zaltrap. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione. Interrompere ZALTRAP nei pazienti in cui si verificano insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione. Eventi trombotici ed embolici Eventi tromboembolici arteriosi (TEA) In pazienti trattati con aflibercept sono stati osservati TEA (tra cui attacco ischemico transitorio, eventi cerebrovascolari, angina pectoris, trombosi intracardiaca, infarto miocardico, embolia arteriosa e colite ischemica) (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che manifestano un evento tromboembolico arterioso (vedere paragrafo 4.2). Eventi tromboembolici venosi (TEV) Nei pazienti trattati con aflibercept sono stati riferiti eventi tromboembolici venosi, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (raramente fatale) (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di ZALTRAP deve essere interrotta nei pazienti che manifestano eventi tromboembolici che mettono in pericolo la vita (grado 4) (tra cui embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti con TVP di grado 3 devono essere trattati con anticoagulanti come da indicazione clinica e la terapia con aflibercept deve essere continuata. In caso di recidiva, nonostante un’adeguata terapia anticoagulante, il trattamento con aflibercept deve essere interrotto. È necessario monitorare attentamente i pazienti che manifestano eventi tromboembolici di grado 3 o inferiore. Proteinuria Nei pazienti trattati con aflibercept sono stati osservati proteinuria grave, sindrome nefrosica e microangiopatia trombotica (MAT) (vedere paragrafo 4.8). La proteinuria deve essere monitorata prima di ogni somministrazione di aflibercept, per controllarne l’insorgenza o un eventuale peggioramento, mediante analisi delle urine con strisce reattive e/o tramite la determinazione nelle urine del rapporto proteine/creatinina (UPCR). I pazienti con un valore di proteinuria misurata mediante strisce reattive ≥ 2 + o con un UPCR > 1 o con un rapporto proteine/creatinina (PCR) > 100 mg / mmol devono effettuare la raccolta delle urine nelle 24 ore. La somministrazione di aflibercept deve essere sospesa in caso di proteinuria nelle 24 ore ≥ 2 grammi e ripresa quando il valore torna < 2 grammi nelle 24 ore. In caso di recidiva, la somministrazione di aflibercept deve essere sospesa in attesa che il valore torni < 2 grammi nelle 24 ore e successivamente la dose deve essere ridotta a 2 mg / kg. Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica o MAT (vedere paragrafo 4.2). Neutropenia e complicanze neutropeniche Nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI è stata osservata una maggiore incidenza di complicazioni neutropeniche (neutropenia febbrile e infezione neutropenica) (vedere paragrafo 4.8).Si raccomanda il monitoraggio della conta completa delle cellule del sangue (CBC), con conta differenziale, al basale e prima dell’inizio di ogni ciclo di aflibercept. La somministrazione di ZALTRAP/FOLFIRI deve essere ritardata in attesa che la conta dei neutrofili sia  1,5 x 10⁹/ l (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti che presentano un maggior rischio di complicanze neutropeniche può essere considerato l’uso terapeutico di G-CSF alla prima comparsa di neutropenia di grado ≥ 3 e come profilassi secondaria. Diarrea e disidratazione Nei pazienti trattati con un ZALTRAP/FOLFIRI è stata osservata una maggiore incidenza di diarrea grave (vedere paragrafo 4.8). Devono essere istituite una modifica della dose di FOLFIRI (vedere paragrafo 4.2), assunzione di medicinali antidiarroici e reidratazione al bisogno. Reazioni di ipersensibilità Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, sono state riportate reazioni di ipersensibilità severe nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di aflibercept deve essere interrotta in caso di reazione di ipersensibilità severa (compresi broncospasmo, dispnea, angioedema e anafilassi) e devono essere adottate le appropriate misure mediche (vedere paragrafo 4.2). In caso di reazione di ipersensibilità a ZALTRAP da lieve a moderata (tra cui vampate, eruzioni cutanee, orticaria e prurito), la somministrazione di aflibercept deve essere temporaneamente sospesa, in attesa che la reazione si risolva. È possibile iniziare un trattamento con corticosteroidi e/o antistaminici come clinicamente indicato. Per i cicli successivi può essere considerato il pretrattamento con corticosteroidi e/o antistaminici (vedere paragrafo 4.2). Deve essere prestata cautela quando si ritrattano pazienti con precedenti reazioni di ipersensibilità, in quanto in alcuni pazienti si è osservato il ripetersi di reazioni di ipersensibilità nonostante la premedicazione, incluso l’utilizzo di corticosteroidi. Compromissione nel processo di cicatrizzazione delle ferite In modelli animali è stato osservato che aflibercept pregiudica la cicatrizzazione delle ferite (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento con aflibercept è potenzialmente associato ad un’alterazione del processo di guarigione delle ferite (deiscenza della ferita, perdita dal sito di anastomosi) (vedere paragrafo 4.8). Aflibercept deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento di chirurgia elettiva. Si raccomanda di non iniziare il trattamento con aflibercept prima che siano trascorse almeno 4 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore e prima che la ferita chirurgica sia completamente guarita. Per gli interventi minori come il posizionamento di un accesso venoso centrale, la biopsia, e l’estrazione di un dente, la somministrazione di aflibercept può essere iniziata/ ripresa quando la ferita chirurgica è completamente guarita. La somministrazione di aflibercept deve essere interrotta nei pazienti con compromissione nel processo di cicatrizzazione della ferita che necessitino di un intervento medico (vedere paragrafo 4.2). Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ - osteonecrosis of the jaw). Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) sono stati riportati in pazienti con tumore trattati con Zaltrap, molti dei quali avevano ricevuto un trattamento precedente o concomitante con bifosfonati per via endovenosa, per i quali l’osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) costituisce un rischio identificato. Deve essere prestata cautela quando Zaltrap e bifosfonati sono somministrati per via endovenosa in concomitanza o in sequenza. Anche le procedure odontoiatriche invasive costituiscono un fattore di rischio identificato. Va considerata la possibilità di effettuare una visita odontoiatrica e appropriate procedure odontoiatriche preventive prima di iniziare il trattamento con Zaltrap. Nei pazienti trattati con Zaltrap che hanno precedentemente ricevuto, o stanno ricevendo, bifosfonati per via endovenosa, devono essere evitate, se possibile, procedure odontoiatriche invasive (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Nello studio registrativo di fase III nei pazienti con MCRC non è stata riferita PRES. In altri studi nei pazienti trattati con aflibercept in monoterapia e in combinazione con altre chemioterapie, è stata osservata PRES (vedere paragrafo 4.8). La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile può presentarsi con stato mentale alterato, convulsioni, nausea, vomito, cefalea o disturbi della vista. La diagnosi di PRES è confermata tramite risonanza magnetica del cervello. Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano PRES (vedere paragrafo 4.2). Anziani Gli anziani, con età ≥ 65 anni, presentano un maggior rischio di diarrea, capogiri, astenia, perdita di peso e disidratazione. Si raccomanda un monitoraggio attento al fine di individuare e trattare rapidamente i segni e i sintomi di diarrea e disidratazione e ridurre al minimo il rischio potenziale (vedere paragrafo 4.8). Insufficienza renale Sono disponibili dati molti limitati sul trattamento con aflibercept di pazienti con insufficienza renale severa. Non è necessario l’aggiustamento della dose di aflibercept (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Performance status e comorbilità I pazienti con performance status ECOG ≥ 2 o con comorbilità significative possono essere a maggior rischio di esito clinico infausto e devono essere attentamente monitorati per rilevare un deterioramento clinico precoce. Uso intravitreale off-label ZALTRAP è una soluzione iperosmotica, non formulata per essere compatibile con l’ambiente intraoculare. ZALTRAP non deve essere somministrato sotto forma di iniezione intravitreale (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni

L’analisi dei dati farmacocinetici di popolazione e i confronti tra gli studi non hanno rivelato alcuna interazione farmacocinetica farmaco-farmaco tra aflibercept e il regime a base di FOLFIRI.

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di ZALTRAP in combinazione con FOLFIRI è stata valutata in uno studio di fase III in 1216 pazienti precedentemente trattati per carcinoma metastatico del colon retto, di cui 611 pazienti trattati con 4 mg / kg di ZALTRAP+FOLFIRI ogni due settimane (un ciclo) e 605 con placebo/FOLFIRI. Ai pazienti sono stati somministrati un numero mediano di 9 cicli di ZALTRAP/FOLFIRI. Le reazioni avverse più comuni (tutti i gradi, incidenza ≥ 20%) riportate con un’incidenza di almeno il 2% superiore per il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al regime placebo/FOLFIRI, in ordine di frequenza decrescente, sono state leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), stomatite, affaticamento, trombocitopenia, aumento della alanina aminotransferasi (ALT), ipertensione, calo ponderale, anoressia, epistassi, dolore addominale, disfonia, aumento della creatinina sierica e cefalea (vedere Tabella 1). Le reazioni di grado 3-4 più comuni (incidenza ≥ 5%) riportate con un’incidenza di almeno il 2% superiore per il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al regime placebo/FOLFIRI, in ordine di frequenza decrescente, sono state neutropenia, diarrea, ipertensione, leucopenia, stomatite, affaticamento, proteinuria e astenia (vedere Tabella 1). Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato a interruzione definitiva in ≥ 1% dei pazienti trattati con il regime ZALTRAP/FOLFIRI sono state disturbi vascolari (3,8%) tra cui ipertensione (2,3 %), infezioni (3,4%), astenia/affaticamento (1,6%, 2,1%), diarrea (2,3%), disidratazione (1%), stomatite (1,1%), neutropenia (1,1%), proteinuria (1,5 %) ed embolia polmonare (1,1%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse e le anomalie dei valori di laboratorio riferite nei pazienti trattati con il regime ZALTRAP/FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI sono elencate nella Tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e in base alla frequenza. Le reazioni avverse nella Tabella 1 sono definite come qualsiasi reazione avversa o anomalia di laboratorio che nello studio registrativo nei pazienti con MCRC si sono verificate con una differenza di incidenza ≥ 2% (tutti i gradi) nel gruppo trattato con aflibercept+FOLFIRI rispetto al gruppo trattato con placebo +FOLFIRI. Sono state incluse anche le reazioni che non soddisfano questo criterio ma che sono tipiche della classe degli anti-VEGF e sono state osservate in qualsiasi studio con aflibercept. L’intensità delle reazioni avverse è classificata in base ai criteri NCI CTC versione 3.0 (grado ≥ 3 = G ≥ 3). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze si basano su tutti i gradi e sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 - Reazioni avverse segnalate nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI nello studio MCRC

Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza	Reazione avversa
	Tutti i gradi	Gradi ≥ 3
Infezioni ed infestazioni
Molto comune	Infezione (1)	Infezione (1)
Comune	Infezione neutropenica/sepsi (1), Infezione del tratto urinario, Nasofaringite	Infezione neutropenica/sepsi (1)
Non comune		Infezione del tratto urinario
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Leucopenia (2), Neutropenia (1),(2), Trombocitopenia (2)	Leucopenia (2), Neutropenia (2)
Comune	Neutropenia febbrile	Neutropenia febbrile, Trombocitopenia (2)
Disturbi del sistema immunitario
Comune	Ipersensibilità (1)
Non comune		Ipersensibilità (1)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Diminuzione dell’appetito, Calo ponderale
Comune	Disidratazione (1)	Disidratazione (1), Diminuzione dell’appetito Calo ponderale
Patologie cardiache
Non comune	Insufficienza cardiaca
Rara	Riduzione della frazione di eiezione
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune		Cefalea
Non comune	PRES (1),(4)	PRES (1),(4)
Patologie vascolari
Molto comune	Ipertensione (1), Emorragia (1)	Ipertensione
Comune	Tromboembolia arteriosa (1), Tromboembolia venosa (1)	Tromboembolia arteriosa (1), Tromboembolia venosa (1), Emorragia (1)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Dispnea, Epistassi, Disfonia
Comune	Dolore orofaringeo, Rinorrea
Non comune		Dispnea, Epistassi, Disfonia, Dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea (1), Stomatite, Dolore addominale, Dolore epigastrico	Diarrea (1), Stomatite
Comune	Rettorragia, Fistola (1), Stomatite aftosa, Emorroidi, Proctalgia, Mal di denti	Dolore addominale, Dolore epigastrico
Non comune	Perforazione gastrointestinale (1)	Perforazione gastrointestinale (1), Rettorragia, Fistola (1), Stomatite aftosa, Proctalgia
Patologie epatobiliari
Molto comune	Aumento delle AST (2), Aumento delle ALT (2)
Comune		Aumento delle AST (2) Aumento delle ALT (2)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare
Comune	Iperpigmentazione cutanea	Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare
Non comune	Compromissione della cicatrizzazione della ferita (1)	Compromissione della cicatrizzazione della ferita (1)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	Osteonecrosi della mandibola/mascella
Patologie renali e urinarie
Molto comune	Proteinuria (1),(3), Aumento della creatinina sierica
Comune		Proteinuria (1),(3)
Non comune	Sindrome nefrosica (1), Microangiopatia trombotica (1)	Sindrome nefrosica (1) Microangiopatia trombotica (1)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Condizioni asteniche	Condizioni asteniche
Nota: sono state riferite reazioni avverse utilizzando il sistema MedDRA versione MEDDRA13.1 e le stesse sono state classificate sulla base dei criteri NCI CTC versione 3.0
(1) Vedere "Descrizione delle reazioni avverse selezionate" in questo paragrafo
(2) In base ai valori di laboratorio (percentuali calcolate su pazienti con valutazioni di laboratorio)
(3) Compilazione dei dati clinici e di laboratorio
(4) Non riferita nello studio MCRC; tuttavia, è stata riferita PRES nei pazienti di altri studi trattati con aflibercept come monoterapia e in combinazione con chemioterapie diverse da FOLFIRI

Nello studio registrativo nel MCRC, anemia, nausea, vomito, stipsi, alopecia, aumento della fosfatasi alcalina e iperbilirubinemia si sono verificati in ≥ 20% dei pazienti. Queste reazioni erano comparabili nei due gruppi e la differenza tra i gruppi non superava ≥ 2% l’incidenza per il regime ZALTRAP/FOLFIRI. Descrizione di reazioni avverse selezionate Emorragia I pazienti trattati con ZALTRAP presentano un maggior rischio di emorragia, tra cui eventi emorragici severi e talvolta fatali. Nello studio registrativo nei pazienti affetti da MCRC, sono stati riferiti episodi di sanguinamento/emorragia (di tutti i gradi) nel 37,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al 19,0% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. La forma più comune riportata di emorragia era l’epistassi lieve (grado 1-2) nel 27,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Emorragia di grado 3-4, tra cui emorragia gastrointestinale, ematuria ed emorragia post-procedurale è stata riferita nel 2,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto all’1,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. In altri studi, nei pazienti trattati con ZALTRAP si sono verificate emorragia intracranica severa ed emottisi/emorragia polmonare, inclusi eventi fatali (vedere paragrafo 4.4). Perforazione gastrointestinale Nei pazienti trattati con ZALTRAP sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, compresi degli eventi fatali. Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, sono stati riferiti episodi di perforazione gastrointestinale (di tutti i gradi) in 3 dei 611 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 dei 605 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. Perforazioni gastrointestinali di grado 3-4 si sono verificate in tutti e 3 i pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 2 dei pazienti (0,3%) trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di perforazione gastrointestinale (tutti i gradi) è stata dello 0,8 % per i pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,3% per i pazienti trattati con placebo. Casi di perforazione gastrointestinale di grado 3-4 si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Formazione di fistole Nei pazienti trattati con ZALTRAP si è verificata formazione di fistole sia in siti gastrointestinali che non gastrointestinali. Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, si è osservata la formazione di fistole (anali, enterovescicali, enterocutanee, colo-vaginali, di siti intestinali) in 3 dei 611 pazienti (1,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 dei 605 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. La formazione di fistole gastrointestinali di grado 3 si è verificata in 2 pazienti trattati con ZALTRAP (0,3%) e in 1 paziente trattato con placebo (0,2%). Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di fistole (tutti i gradi) è stata dell’1,1% nei pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Fistole di grado 3-4 si sono verificate nello 0,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Ipertensione Nello studio registrativo condotto in pazienti con MCRC è stata osservata ipertensione (tutti i gradi) nel 41,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 10,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Si è riscontrato un maggior rischio di ipertensione di grado 3-4 (incluse ipertensione ed un caso di ipertensione essenziale) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Ipertensione di grado 3 (che ha richiesto la correzione della terapia antipertensiva esistente o il trattamento con più di un medicinale) è stata riferita nell’1,5% dei pazienti trattati con il regime a base di placebo/FOLFIRI e nel 19,1% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI. Ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) è stata riferita in 1 paziente (0,2%) trattato con ZALTRAP/FOLFIRI. Tra i pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI che hanno sviluppato ipertensione di grado 3-4, nel 54% l’insorgenza è avvenuta durante i primi due cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Eventi trombotici ed embolici Eventi tromboembolici arteriosi Nello studio registrativo in pazienti affetti da MCRC, sono stati segnalati eventi tromboembolici arteriosi (tra cui attacco ischemico transitorio, eventi cerebrovascolari, angina pectoris, trombo intracardiaco, infarto miocardico, embolia arteriosa e colite ischemica) nel 2,6 % dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Eventi di grado 3-4 si sono verificate in 11 pazienti (1,8 %) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 3 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di eventi tromboembolici arteriosi (tutti i gradi) è stata del 2,3 % per i pazienti trattati con ZALTRAP e dell’1,7% per i pazienti trattati con placebo. Eventi tromboembolici arteriosi di grado 3-4 si sono verificati nell’1,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP e nell’1,0% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Eventi tromboembolici venosi Gli eventi tromboembolici venosi (ETV) includono la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare. Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, si sono verificati eventi tromboembolici venosi nel 9,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 7,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Eventi tromboembolici venosi di grado 3-4 si sono verificati nel 7,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 6,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Embolia polmonare si è verificata nel 4,6% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 3,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di eventi tromboembolici venosi (tutti i gradi) è stata del 7,1% per i pazienti trattati con ZALTRAP e del 7,1% per i pazienti trattati con placebo. Proteinuria Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, è stata riportata proteinuria (confermata da dati clinici e di laboratorio) nel 62,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto al 40,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Proteinuria di grado 3-4 si è verificata nel 7,9% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,2% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Sindrome nefrosica si è verificata in 2 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto a nessuno dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Ad un paziente trattato con ZALTRAP/FOLFIRI che presentava proteinuriae ipertensione è stata diagnosticata microangiopatia trombotica (MAT). Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di sindrome nefrosica è stata dello 0,5% per i pazienti trattati con ZALTRAP e dello 0,1% per i pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Neutropenia e complicazioni neutropeniche Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, è stata riportata neutropenia (tutti i gradi) nel 67,8% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 56,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Neutropenia di grado 3-4 è stata osservata nel 36,7% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 29,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. La complicanza neutropenica di grado 3-4 più comune è stata la comparsa di neutropenia febbrile nel 4,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto all’1,7% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Infezione/sepsi neutropenica di grado 3-4 si è verificata nell’1,5% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nell’1,2% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4). Infezioni Le infezioni si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI (46,2%, tutti i gradi; 12,3%, grado 3-4) rispetto ai pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (32,7%, tutti i gradi; 6,9%, grado 3-4); tra di esse: infezione delle vie urinarie, infezione del tratto respiratorio superiore, nasofaringite, polmonite, infezione del sito del catetere e infezione dentali. Diarrea e disidratazione Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, è stata riferita diarrea (tutti i gradi) nel 69,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 56,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. È stata osservata disidratazione (tutti i gradi) nel 9,0% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nel 3,0% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Diarrea di grado 3-4 è stata osservata nel 19,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Disidratazione di grado 3-4 è stata riportata nel 4,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI, rispetto all’1,3 % dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4). Reazioni di ipersensibilità Nello studio registrativo in pazienti con MCRC, si sono verificate reazioni di ipersensibilità grave nello 0,3% dei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e nello 0,5% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI (vedere paragrafo 4.4). Complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite Il trattamento con ZALTRAP è associato a potenziali complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (deiscenza della ferita, perdita sul sito di anastomosi). Nello studio registrativo in pazienti con MCRC sono state osservate complicanze in 3 pazienti (0,5%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in 5 pazienti (0,8%) trattati con placebo/FOLFIRI. Complicanze di grado 3 sono state riportate in 2 pazienti (0,3%) trattati con ZALTRAP/FOLFIRI e in nessuno dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da carcinoma del colon-retto, pancreas e polmone), l’incidenza di complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (tutti i gradi) è stata dello 0,5% per i pazienti trattati con ZALTRAP e 0,4% per i pazienti trattati con placebo. Complicanze nel processo di cicatrizzazione delle ferite (di grado 3-4) si sono verificate nello 0,2% dei pazienti trattati con ZALTRAP e in nessuno dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Nello studio registrativo di fase III in pazienti con MCRC non è stata riportata PRES. In altri studi, è stata riportata PRES nei pazienti trattati con ZALTRAP sia in monoterapia (0,5%) che in combinazione con altre chemioterapie (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse aggiuntive e anomalie dei valori di laboratorio verificatisi con una differenza di incidenza ≥ 5% (tutti i gradi) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto a placebo/FOLFIRI Le seguenti reazioni avverse e anomalie dei valori di laboratorio sono state riferite con una differenza ≥ 5% (tutti i gradi) nei pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI rispetto a placebo/FOLFIRI (in ordine di frequenza decrescente): leucopenia (78,3% vs 72,4% tutti i gradi; 15,6% vs 12,2% gradi 3-4), aumento delle AST (57,5% vs 50,2% tutti i gradi; 3,1% vs 1,7% gradi 3-4), stomatite (50,1% vs 32,9% tutti i gradi; 12,8% vs 4,6% gradi 3-4), affaticamento (47,8% vs 39,0% tutti i gradi; 12,6% vs 7,8% grado 3-4), trombocitopenia (47,4% vs 33,8% tutti i gradi; 3,3% vs 1,7% gradi 3-4), aumento delle ALT (47,3% vs 37,1% tutti i gradi; 2,7% vs 2,2% gradi 3-4), anoressia (31,9% vs 23,8% tutti i gradi; 3,4% vs 1,8% grado 3-4), calo ponderale (31,9% vs 14,4% tutti i gradi; 2,6% vs 0,8% gradi 3-4), disfonia (25,4% vs 3,3% tutti i gradi; 0,5% vs 0 gradi 3-4), cefalea (22,3% vs 8,8 % tutti i gradi; 1,6% vs 0,3% gradi 3-4), astenia (18,3% vs 13,2% tutti i gradi; 5,1% vs 3,0% gradi 3-4), eritrodisestesia palmo-plantare (11,0% vs 4,3% tutti i gradi; 2,8% vs 0,5% gradi 3-4) e iperpigmentazione cutanea (8,2% vs 2,8% tutti i gradi; 0 vs 0 gradi 3-4). Popolazione pediatrica La sicurezza nei pazienti pediatrici non è stata valutata. Altre popolazioni speciali Anziani Dei 611 pazienti trattati con ZALTRAP/FOLFIRI nello studio registrativo in pazienti affetti da MCRC, 172 (28,2%) avevano un’età ≥ 65 e < 75 anni, e 33 (5,4%) avevano un’età ≥ 75 anni. Gli anziani (≥ 65 anni) hanno maggiore probabilità di avere reazioni avverse. L’incidenza di diarrea, capogiro, astenia, calo ponderale e disidratazione è risultata maggiore del 5% negli anziani rispetto ai pazienti più giovani. Gli anziani devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di diarrea e potenziale disidratazione (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale Nei pazienti trattati con ZALTRAP, con insufficienza renale lieve al basale le reazioni avverse nei tre studi clinici di fase III, controllati con placebo (N = 352) sono risultate comparabili con quelle riportate nei pazienti senza insufficienza renale (N = 642). Con ZALTRAP è stato trattato un numero limitato di pazienti con insufficienza renale moderata/grave al basale (N = 49). In questi pazienti, gli eventi non renali sono risultati generalmente comparabili a quelli riportati nei pazienti senza insufficienza renale, tranne la disidratazione (tutti i gradi) che si è verificata con incidenza superiore al 10%. Immunogenicità Come per tutte le proteine con attività terapeutica, ZALTRAP presenta un potenziale rischio di immunogenicità. Nel complesso, in tutti gli studi di oncologia clinica, sia nei pazienti trattati con placebo che in quelli trattati con ZALTRAP è stata osservata un’incidenza simile di risposte anticorpali anti-farmaco a basso titolo (rispetto al basale) nel test ADA (rispettivamente 3,3% e 3,8%). In nessun paziente sono state individuate risposte anticorpali ad alto titolo all’aflibercept. Diciassette (17) pazienti trattati con ZALTRAP (1,6%) e due (2) pazienti trattati con placebo (0,2%) sono risultati positivi anche al test sugli anticorpi neutralizzanti. Nello studio registrativo nei pazienti con MCRC, sono state osservate risposte positive al test ADA a livelli superiori nei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI [18 / 526 (3,4%)] rispetto al regime ZALTRAP/FOLFIRI [8 / 521 (1,5%)]. Inoltre nello studio registrativo in pazienti con MCRC è stato rilevato un numero maggiore di risultati positivi al test per gli anticorpi neutralizzanti nei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI [2 / 526 (0,38%)] rispetto a quelli trattati con ZALTRAP/FOLFIRI [1 / 521 (0,19%)]. Nei pazienti risultati positivi ai test di immunogenicità non è stato osservato alcun impatto sul profilo farmacocinetico di aflibercept. In base ai risultati simili ottenuti con il test ADA nei pazienti trattati con placebo e in quelli trattati con ZALTRAP, è probabile che l’incidenza effettiva dell’immunogenicità di ZALTRAP sia sovrastimata. I dati di immunogenicità sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata della positività anticorpale nel test può essere influenzata da numerosi fattori come la gestione del campione, il momento della raccolta dei campioni, concomitanti medicinali e patologie sottostanti. Per questi motivi, il confronto tra l’incidenza degli anticorpi a ZALTRAP e l’incidenza degli anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza mentre assumono ZALTRAP e devono essere informate del potenziale pericolo per il feto. Le donne e gli uomini in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Gravidanza Non vi sono dati relativi all’uso di aflibercept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dato che l’angiogenesi è fondamentale per lo sviluppo del feto, l’inibizione dell’angiogenesi che si verifica in seguito alla somministrazione di ZALTRAP può causare effetti dannosi sulla gravidanza. ZALTRAP deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. Se la paziente inizia una gravidanza mentre assume ZALTRAP, deve essere informata del potenziale pericolo per il feto. Allattamento Non sono stati condotti studi per valutare l’impatto di ZALTRAP sulla produzione di latte, sulla presenza nel latte materno e sugli effetti nel bambino allattato. Non è noto se aflibercept venga escreto nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati allattati con latte materno. Occorre decidere se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere / astenersi dalla terapia con ZALTRAP tenendo conto del beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna. Fertilità Sulla base di studi condotti su scimmie, è probabile che la fertilità sia maschile che femminile risultino compromesse durante il trattamento con aflibercept (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare in frigorifero (2 - 8 °C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.