XOLAIRSC 1SIR 150MG 1ML

Asma allergico Xolair è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni. Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE (immunoglobulina E) mediata (vedere paragrafo 4.2). Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV₁ <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria. Bambini (da 6 a <12 anni di età) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico grave persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche gravi ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria. Orticaria cronica spontanea (CSU) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per il trattamento dell’orticaria cronica spontanea in pazienti adulti e adolescenti (età pari o superiore a 12 anni) con risposta inadeguata al trattamento con antistaminici H1.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Poiché le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti, Xolair può indirettamente diminuire l’efficacia dei medicinali per il trattamento delle infezioni elmintiche o delle infezioni sostenute da altri parassiti (vedere paragrafo 4.4). Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance dell’omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione farmaco-farmaco è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione tra medicinali o vaccini e Xolair. Non esistono ragioni farmacologiche tali da aspettarsi che i medicinali comunemente prescritti nel trattamento dell’asma o della CSU possano interagire con omalizumab. Asma allergico Negli studi clinici Xolair è stato usato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti per via inalatoria a breve e lunga durata d’azione, antagonisti dei leucotrieni, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l’alterazione della sicurezza di Xolair con questi altri medicinali antiasmatici di uso comune. Sono disponibili dati limitati circa l’utilizzo di Xolair in associazione a immunoterapia specifica (terapia iposensibilizzante). In uno studio clinico durante il quale Xolair è stato somministrato in concomitanza ad una immunoterapia, la sicurezza e l’efficacia di Xolair associato all’immunoterapia specifica non sono risultate diverse da quelle di Xolair in monoterapia. Orticaria cronica spontanea (CSU) In studi clinici nella CSU, Xolair è stato utilizzato in combinazione con antistaminici (anti-H1, antiH2) e antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA). Non vi è stata alcuna evidenza di alterazione della sicurezza di omalizumab quando utilizzato con questi medicinali rispetto al suo noto profilo di sicurezza nell’asma allergica. Inoltre un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato effetti rilevanti degli antistaminici H2 e dei LTRA sulla farmacocinetica di omalizumab (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Studi clinici nella CSU hanno incluso alcuni pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni che assumevano Xolair in associazione con antistaminici (anti-H1, anti-H2) e LTRA. Non sono stati condotti studi in bambini al di sotto dei 12 anni.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ciascuna siringa preriempita con 1 ml di soluzione contiene 150 mg di omalizumab*. *Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto con la tecnologia DNA ricombinante in una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Il trattamento con Xolair deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di asma persistente grave o dell’orticaria cronica spontanea. Asma allergico Posologia La dose appropriata e la frequenza di somministrazione di Xolair sono determinate dai livelli di IgE basali (UI/ml), rilevati prima di iniziare il trattamento, e dal peso corporeo (kg). Prima della somministrazione della dose iniziale, i pazienti devono determinare i propri livelli di IgE mediante qualsiasi test disponibile in commercio per le IgE sieriche totali al fine della definizione della loro dose. Sulla base di queste determinazioni possono essere necessari per ciascuna somministrazione da 75 a 600 mg di Xolair in 1-4 iniezioni. Nei pazienti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml è meno probabile osservare dei benefici (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che i pazienti adulti e adolescenti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml ed i bambini (da 6 a <12 anni) con livelli di IgE inferiori a 200 UI/ml abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) ad un allergene perenne. Vedere la Tabella 1 per la conversione e le Tabelle 2 e 3 per la determinazione della dose negli adulti, negli adolescenti e nei bambini da 6 a <12 anni di età. Xolair non deve essere somministrato ai pazienti i cui livelli di IgE basali o peso corporeo in chilogrammi non rientrano nei limiti della tabella dei dosaggi. La dose massima raccomandata è di 600 mg di omalizumab ogni due settimane. Tabella 1 Conversione dalla dose a numero di siringhe, numero di iniezioni e volume totale iniettato con ciascuna somministrazione

Dose (mg)	Numero di siringhe		Numero di iniezioni	Volume totale iniettato (ml)
	75 mg	150 mg
75	1	0	1	0,5
150	0	1	1	1,0
225	1	1	2	1,5
300	0	2	2	2,0
375	1	2	3	2,5
450	0	3	3	3,0
525	1	3	4	3,5
600	0	4	4	4,0

Tabella 2 SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE. Dosi di Xolair (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane

Valori basali di	Peso corporeo (kg)
IgE(UI/ml)	≥20–25	>25–30	>30–40	>40–50	>50–60	>60–70	>70–80	>80–90	>90–125	>125–150
≥30–100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100–200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
>200–300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
>300–400	225	225	300	450	450	450	600	600
>400–500	225	300	450	450	600	600	SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE VEDERE TABELLA 3
>500–600	300	300	450	600	600
>600–700	300		450	600
>700–800
>800–900
>900– 1000
>1000– 1100

Tabella 3 SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE. Dosi di Xolair (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 2 settimane

Peso corporeo (kg)
Valori basali di IgE (UI/ml)	≥20– 25	>25– 30	>30– 40	>40– 50	>50– 60	>60– 70	>70– 80	>80– 90	>90–125	>125–150
≥30–100	SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE VEDERE TABELLA 2
>100–200
>200–300										375
>300–400									450	525
>400–500							375	375	525	600
>500–600						375	450	450	600
>600–700		225			375	450	450	525
>700–800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800–900	225	225	300	375	450	525	600
>900–1000	225	300	375	450	525	600
>1000–1100	225	300	375	450	600
>1100–1200	300	300	450	525	600	NON SOMMINISTRARE – non sono disponibili dati per raccomandare una dose
>1200–1300	300	375	450	525
>1300–1500	300	375	525	600

Durata del trattamento, monitoraggio e aggiustamento della dose Xolair è destinato ad un trattamento a lungo termine. Gli studi clinici hanno dimostrato che devono trascorrere almeno 12-16 settimane prima che il trattamento con Xolair mostri efficacia. Dopo 16 settimane dall’inizio della terapia con Xolair i pazienti devono essere valutati dal proprio medico per verificare l’efficacia del trattamento prima che vengano effettuate ulteriori iniezioni. La decisione di continuare la terapia con Xolair allo scadere della 16^a °settimana, o in occasioni successive, deve basarsi sull’osservazione di un marcato miglioramento del controllo complessivo dell’asma (vedere paragrafo 5.1. Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico). La sospensione del trattamento con Xolair provoca in genere un ritorno a livelli elevati di IgE libere ed ai sintomi a questo associati. I livelli di IgE totali sono elevati durante il trattamento e restano elevati fino ad un anno dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento con Xolair non può essere usata come guida per la determinazione della dose. La determinazione della dose dopo un’interruzione del trattamento di durata inferiore ad un anno deve basarsi sui livelli sierici di IgE ottenuti al momento della determinazione iniziale della dose. I livelli di IgE sieriche totali possono essere rimisurati per la determinazione della dose se il trattamento con Xolair è stato interrotto per un anno o più. Le dosi devono essere aggiustate in caso di modifiche significative del peso corporeo (vedere Tabelle 2 e 3). Orticaria cronica spontanea (CSU) Posologia La dose raccomandata è 300 mg per iniezione sottocutanea ogni quattro settimane. Si consiglia ai prescrittori di rivalutare periodicamente la necessità di continuare la terapia. L’esperienza da studi clinici di trattamento a lungo termine oltre i 6 mesi in questa indicazione è limitata. Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni di età in poi) Sono disponibili dati limitati sull’utilizzo di Xolair in pazienti oltre i 65 anni di età ma non vi è prova che i pazienti anziani necessitino di una dose diversa da quella usata nei pazienti adulti più giovani. Compromissione della funzionalità renale o epaticaNon sono stati effettuati studi sull’effetto della compromissione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di omalizumab. Poiché alle dosi cliniche la clearance di omalizumab è dominata dal sistema reticolo-endoteliale (RES), è improbabile che venga alterata dalla compromissione renale o epatica. Pur non essendo raccomandato un particolare aggiustamento della dose, Xolair deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nell’asma allergico, la sicurezza e l’efficacia di Xolair nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Nella CSU, la sicurezza e l’efficacia di Xolair nei pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Modo di somministrazione Solo per somministrazione sottocutanea. Xolair non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. Dosi superiori a 150 mg (Tabella 1) devono essere ripartite attraverso due o più siti di inezione. Se il medico lo ritiene appropriato, a partire dalla quarta somministrazione i pazienti senza storia nota di anafilassi possono procedere con l’auto-somministrazione di Xolair o ricevere l’iniezione da parte di un persona che si prende cura di loro (vedere paragrafo 4.4). Il paziente o chi si prende cura di lui deve essere stato istruito ad utilizzare la corretta tecnica di iniezione e a riconoscere i segni e i sintomi precoci delle reazioni allergiche gravi. I pazienti o chi si prende cura di loro devono essere stati istruiti ad iniettare l’intero quantitativo di Xolair seguendo le istruzioni fornite nel foglio illustrativo.

Avvertenze e precauzioni

Generale Xolair non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, broncospasmo acuto o stato asmatico. Xolair non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E o aspergillosi broncopolmonare allergica nè per la prevenzione di reazioni anafilattiche, incluse quelle provocate da allergia alimentare, dermatite atopica o rinite allergica. Xolair non è indicato nel trattamento di queste condizioni. La terapia con Xolair non è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi, o insufficienza renale o epatica preesistente (vedere paragrafo 4.2). Occorre prestare cautela nel somministrare Xolair a queste popolazioni di pazienti. Dopo aver iniziato la terapia con Xolair non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio. Diminuzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente. Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche di tipo I Con l’assunzione di omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche di tipo I, comprese anafilassi e shock anafilattico, anche dopo un lungo periodo di trattamento. Tuttavia, la maggior parte di tali reazioni si verifica entro 2 ore dalla prima e successiva iniezione di Xolair, ma alcune sono insorte oltre le 2 ore e persino oltre le 24 ore dall’iniezione.. La maggior parte delle reazioni anafilattiche si è verificata entro le prime 3 dosi di Xolair. Pertanto, le prime 3 dosi devono essere somministrate da un operatore sanitario o sotto la supervisione di un operatore sanitario. Una storia di anafilassi non correlata a omalizumab può essere un fattore di rischio di anafilassi a seguito della somministrazione di Xolair. Pertanto, ai pazienti con storia nota di anafilassi, Xolair deve essere somministrato da un operatore sanitario, che deve avere sempre disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l’uso immediato dopo la somministrazione di Xolair. Se si verifica una reazione anafilattica o una qualsiasi altra reazione allergica grave, la somministrazione di Xolair deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia adeguata. I pazienti devono essere informati del fatto che tali reazioni sono possibili e che qualora si verificassero deve essere richiesto immediatamente l’intervento di un medico. Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti sono stati individuati anticorpi verso omalizumab (vedere paragrafo 4.8). La rilevanza clinica degli anticorpi anti-Xolair non è bene conosciuta. Malattia da siero La malattia da siero e le reazioni simili a quelle della malattia da siero, che sono reazioni allergiche di tipo III ritardate, sono state osservate in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, compreso l’omalizumab. Il meccanismo fisiopatologico suggerito comprende la formazione e il deposito di immunocomplessi in seguito alla formazione di anticorpi diretti contro omalizumab. Questa evenienza si verifica solitamente dopo 1-5 giorni dalla somministrazione della prima iniezione o di quelle successive, anche dopo una lunga durata del trattamento. I sintomi suggestivi per una malattia da siero comprendono artrite/ artralgia, rash (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Antistaminici e cortisonici possono essere utili nel prevenire o trattare questi disturbi ed i pazienti devono essere avvisati di segnalare qualsiasi sintomo sospetto. Sindrome di Churg-Strauss e sindrome ipereosinofila I pazienti con asma grave possono raramente presentare una sindrome ipereosinofila sistemica o una vasculite eosinofila granulomatosa allergica (sindrome di Churg-Strauss), che vengono entrambe generalmente trattate con corticosteroidi sistemici. In rari casi, pazienti in terapia con medicinali anti-asma, compreso omalizumab, possono presentare o sviluppare eosinofilia e vasculite sistemiche. Tali eventi sono comunemente associati alla riduzione della terapia orale con corticosteroidi. I medici devono prestare particolare attenzione a questi pazienti in quanto si possono sviluppare marcata eosinofilia, rash vasculitico, peggioramento dei sintomi polmonari, anormalità dei seni paranasali, complicanze cardiache, e/o neuropatia. La sospensione di omalizumab deve essere considerata in tutti i casi gravi con i suddetti disturbi del sistema immunitario. Infezioni parassitarie (elminti) Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezione da elminti, uno studio controllato verso placebo in pazienti allergici ha dimostrato un leggero aumento del tasso di infezione con omalizumab, sebbene il decorso, la gravità, e la risposta al trattamento dell’infezione fossero inalterati. Il tasso di infezione da elminti nel programma clinico complessivo, che non era stato disegnato per evidenziare tali infezioni, è stato inferiore a 1 su 1.000 pazienti. Tuttavia, può essere giustificato l’impiego di cautela nei pazienti a rischio elevato di infezioni da elminti, in particolare quando viaggiano in aree in cui le infezioni da elminti sono endemiche. Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti-elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con Xolair. Individui sensibili al lattice Il cappuccio copriago rimovibile della siringa preriempita contiene un derivato del lattice di gomma naturale. Finora nel cappuccio copriago rimovibile non è stato rilevato lattice di gomma naturale. Tuttavia, l’uso di Xolair soluzione iniettabile in siringa preriempita non è stato studiato in individui sensibili al lattice e pertanto vi è un potenziale rischio di reazioni di ipersensibilità che non può essere completamente escluso.

Interazioni

Poiché le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti, Xolair può indirettamente diminuire l’efficacia dei medicinali per il trattamento delle infezioni elmintiche o delle infezioni sostenute da altri parassiti (vedere paragrafo 4.4). Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance dell’omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione farmaco-farmaco è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione tra medicinali o vaccini e Xolair. Non esistono ragioni farmacologiche tali da aspettarsi che i medicinali comunemente prescritti nel trattamento dell’asma o della CSU possano interagire con omalizumab. Asma allergico Negli studi clinici Xolair è stato usato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti per via inalatoria a breve e lunga durata d’azione, antagonisti dei leucotrieni, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l’alterazione della sicurezza di Xolair con questi altri medicinali antiasmatici di uso comune. Sono disponibili dati limitati circa l’utilizzo di Xolair in associazione a immunoterapia specifica (terapia iposensibilizzante). In uno studio clinico durante il quale Xolair è stato somministrato in concomitanza ad una immunoterapia, la sicurezza e l’efficacia di Xolair associato all’immunoterapia specifica non sono risultate diverse da quelle di Xolair in monoterapia. Orticaria cronica spontanea (CSU) In studi clinici nella CSU, Xolair è stato utilizzato in combinazione con antistaminici (anti-H1, antiH2) e antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA). Non vi è stata alcuna evidenza di alterazione della sicurezza di omalizumab quando utilizzato con questi medicinali rispetto al suo noto profilo di sicurezza nell’asma allergica. Inoltre un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato effetti rilevanti degli antistaminici H2 e dei LTRA sulla farmacocinetica di omalizumab (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Studi clinici nella CSU hanno incluso alcuni pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni che assumevano Xolair in associazione con antistaminici (anti-H1, anti-H2) e LTRA. Non sono stati condotti studi in bambini al di sotto dei 12 anni.

Effetti indesiderati

Asma allergico Riassunto del profilo di sicurezza Durante gli studi clinici in pazienti adulti e adolescenti dai 12 anni di età in poi, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea e reazioni nel sito di iniezione, comprendenti dolore, gonfiore, eritema, prurito. Negli studi clinici condotti in bambini da 6 a <12 anni di età, le reazioni avverse che sono state segnalate più comunemente sono mal di testa, piressia e dolore addominale superiore. La maggior parte delle reazioni è stata di lieve o moderata gravità. Elenco dell reazioni avverse La Tabella 4 elenca le reazioni avverse registrate negli studi clinici nella popolazione totale esaminata per la sicurezza trattata con Xolair, secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi e la frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1.000; <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Le reazioni osservate durante l’esperienza post-marketing sono elencate con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4 Reazioni avverse nell’asma allergico

Infezioni ed infestazioni
Non comune	Faringite
Raro	Infezione parassitaria
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota	Trombocitopenia idiopatica, inclusi casi gravi
Disturbi del sistema immunitario
Raro	Reazioni anafilattiche, altre condizioni allergiche gravi, sviluppo di anticorpi anti-omalizumab
Non nota	Malattia da siero, può comprendere febbre e linfadenopatia
Patologie del sistema nervoso
Comune	Cefalea*
Non comune	Sincope, parestesia, sonnolenza, capogiri
Patologie vascolari
Non comune	Ipotensione posturale, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune	Broncospasmo allergico, tosse
Raro	Edema della laringe
Non nota	Vasculite granulomatosa allergica (i.e. Sindrome di ChurgStrauss)
Patologie gastrointestinali
Comune	Dolore addominale superiore**
Non comune	Segni e sintomi dispeptici, diarrea, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune	Fotosensibilità, orticaria, eruzione cutanea, prurito
Raro	Angioedema
Non nota	Alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro	Lupus eritematoso sistemico (LES)
Non nota	Artralgia, mialgia, gonfiore alle articolazioni
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia**
Comune	Reazioni al sito di iniezione quali gonfiore, eritema, dolore, prurito
Non comune	Malessere di tipo influenzale, gonfiore alle braccia, aumento ponderale, affaticamento

*: molto comune nei bambini da 6 a <12 anni di età **: nei bambini da 6 a <12 anni di età Orticaria cronica spontanea (CSU) Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza e la tollerabilità di omalizumab sono state studiate con dosi di 75 mg, 150 mg e 300 mg ogni quattro settimane in 975 pazienti con CSU, 242 dei quali trattati con placebo. Complessivamente, 733 pazienti sono stati trattati con omalizumab fino a 12 settimane e 490 pazienti fino a 24 settimane. Di questi, 412 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 333 pazienti sono stati trattati fino a 24 settimane alla dose di 300 mg. Elenco delle reazioni avverse Una tabella separata (Tabella 5) mostra le reazioni avverse per l’indicazione CSU derivanti da differenze di dosaggio e di popolazioni trattate (con fattori di rischio, comorbidità, trattamenti concomitanti e età significativamente differenti [es. studi nell’asma includevano bambini di età compresa tra 6-12 anni]). La tabella 5 elenca le reazioni avverse (eventi verificatisi in ≥1% di pazienti in ogni gruppo di trattamento e ≥2% più frequentemente in ogni gruppo di trattamento con omalizumab rispetto al placebo (dopo revisione medica)) riportate con 300 mg nei tre studi aggregati di fase III. Le reazioni avverse presentate sono divise in due gruppi: quelle individuate nei periodi di trattamento a12 settimane e a 24 settimane. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi. All’interno di ciascuna classe per organi e sistemi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, riportando per prime le reazioni più frequenti. La corrispondente classe di frequenza per ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1.000;<1/100); raro (≥1/10.000; <1/1000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 5 Reazioni avverse da dati di sicurezza aggregati per CSU (da giorno 1 a settimana 24) con 300 mg di omalizumab

Settimana 12	Studi 1, 2 e 3 aggregati con omalizumab		Categoria di frequenza
	Placebo N=242	300 mg N=412
Infezioni ed infestazioni
Sinusite	5 (2,1%)	20 (4,9%)	Comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	7 (2,9%)	25 (6,1%)	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e connettivale
Artralgia	1 (0,4%)	12 (2,9%)	Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Reazione a livello del sito di iniezione*	2 (0,8%)	11 (2,7%)	Comune
Settimana 24	Studi 1 e 3 aggregati con omalizumab		Categoria di frequenza
	Placebo N=163	300 mg N=333
Infezioni ed infestazioni
Infezione delle vie respiratorie superiori	5 (3,1%)	19 (5,7%)	Comune

* pur non mostrando una differenza rispetto al placebo del 2%, le reazioni a livello del sito di iniezione sono state incluse in quanto tutti i casi sono stati valutati come causalmente correlati al trattamento in studio Descrizione di reazioni avverse selezionate pertinenti alle indicazioni asma allergico e CSU In studi clinici nella CSU non sono stati ottenuti dati tali da richiedere una modifica dei paragrafi sottostanti. Anafilassi Negli studi clinici le reazioni anafilattiche sono state rare. Tuttavia, i dati raccolti dopo l’autorizzazione del medicinale in seguito ad una ricerca cumulativa nella banca dati sulla sicurezza hanno individuato 898 casi di anafilassi. Sulla base di una esposizione stimata di 566.923 anni paziente, ne risulta una frequenza di segnalazione di circa 0,2%. Disturbi del sistema immunitario Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4.4. Eventi tromboembolici arteriosi (ATE) In studi clinici controllati e durante analisi ad interim di uno studio osservazionale, è stato osservato uno squilibrio numerico di eventi tromboembolici arteriosi. La definizione dell’endpoint composito ATE comprendeva ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (compresa la morte per causa sconosciuta). Nell’analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1.000 anni paziente è stato 7,52 (115/15.286 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5,12 (51/9.963 anni paziente) per i pazienti di controllo. In un’analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1,32 (intervallo di confidenza al 95% 0,91-1,91). In un’analisi separata di studi clinici aggregati, che comprendeva tutti gli studi randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 8 settimane o più, il tasso di ATE per 1.000 anni paziente è stato 2,69 (5/1.856 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2,38 (4/1.680 anni paziente) per il gruppo in placebo (rapporto dei tassi 1,13, intervallo di confidenza al 95% 0,24-5,71). Piastrine Negli studi clinici, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del normale intervallo di laboratorio. Nessuna di queste variazioni era associata a episodi di sanguinamento o a una riduzione dell’emoglobina. Nessun modello di diminuzione persistente della conta piastrinica, come quello osservato nei primati non umani (vedere paragrafo 5.3), è stato segnalato nell’uomo (pazienti di età superiore a 6 anni) sebbene siano stati riportati nelle osservazioni post-marketing casi isolati di trombocitopenia idiopatica, inclusi casi gravi. Infezioni parassitarie Nei pazienti allergici con rischio cronico elevato di infezioni da elminti, uno studio controllato verso placebo ha evidenziato un leggero aumento numerico del tasso di infezione nel gruppo di pazienti trattati con omalizumab che non era statisticamente significativo. Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infezioni sono rimasti inalterati (vedere paragrafo 4.4). Lupus eritematoso sistemico Nel corso della sperimentazione clinica e dopo l’autorizzazione del medicinale sono stati riportati casi di lupus eritematoso sistemico (LES) in pazienti con asma da moderato a grave e con orticaria cronica spontanea (Chronic spontaneous orticaria, CSU). La patogenesi del LES non è ancora ben chiara. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di omalizumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Omalizumab attraversa la barriera placentare e il potenziale danno per il feto non è noto. Nei primati non umani omalizumab è stato associato a riduzione delle piastrine dipendente dall’età, con una sensibilità relativamente maggiore negli animali giovani (vedere paragrafo 5.3). Xolair non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Non è noto se omalizumab sia escreto nel latte materno umano. Dati disponibili in primati non umani hanno mostrato l’escrezione di omalizumab nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Omalizumab non deve essere somministrato durante l’allattamento. Fertilità Non ci sono dati disponibili sulla fertilità nell’uomo per omalizumab. In studi non-clinici in primati non umani specificamente disegnati per valutare l’effetto sulla fertilità, comprensivi di studi sull’accoppiamento, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in seguito a somministrazioni ripetute di omalizumab fino a dosi di 75 mg/kg. Inoltre, in uno studio non-clinico separato sulla genotossicità, non sono stati osservati effetti genotossici.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.