| ATC: N03AX11 | Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Come monoterapia negli adulti, negli adolescenti e nei bambini sopra i 6 anni con crisi convulsive parziali con o senza crisi generalizzate secondarie e crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate primarie. Come terapia coadiuvante nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, negli adolescenti e negli adulti con crisi convulsive di origine parziale con o senza generalizzazione secondaria o crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate primarie e per il trattamento delle crisi convulsive associate alla sindrome di Lennox-Gastaut. Topiramato è indicato negli adulti per la profilassi della cefalea emicranica, dopo un’attenta valutazione delle possibili alternative terapeutiche. Topiramato non è indicato per il trattamento acuto.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Effetti di topiramato su altri medicinali antiepilettici L’aggiunta di topiramato ad altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle loro concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, fatta eccezione per il paziente occasionale, nel quale l’aggiunta di topiramato a fenitoina può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente dovuto all’inibizione di una specifica isoforma enzimatica polimorfa (CYP2C19). I livelli di fenitoina di ogni paziente che riceve fenitoina e mostra segni clinici o sintomi di tossicità devono pertanto essere monitorati. Uno studio di interazione farmacocinetica condotto su pazienti con epilessia ha indicato che l’aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo stato stazionario di lamotrigina, con topiramato somministrato a dosi da 100 a 400 mg/die. Inoltre non si è verificato alcun cambiamento nelle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (dose media 327 mg/die). Topiramato inibisce l’enzima CYP 2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate tramite questo enzima (per esempio, diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo). Effetti di altri medicinali antiepilettici su topiramato Fenitoina e carbamazepina diminuiscono la concentrazione plasmatica di topiramato. L’aggiunta o il ritiro di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento del dosaggio di quest’ultimo. Questo deve essere effettuato tramite titolazione fino al raggiungimento dell’effetto clinico. L’aggiunta o il ritiro di acido valproico non produce alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato e pertanto non richiede alcun aggiustamento del dosaggio di topiramato. I risultati di queste interazioni sono riassunti di seguito:
| FAE co-somministrato | Concentrazione del FAE | Concentrazione di topiramato |
| Fenitoina | ↔** | ↓ |
| Carbamazepina | ↔ | ↓ |
| Acido valproico | ↔ | ↔ |
| Lamotrigina | ↔ | ↔ |
| Fenobarbital | ↔ | NS |
| Primidone | ↔ | NS |
| ↔ = Nessun effetto sulle concentrazioni plasmatiche (alterazione ≤15%) | ||
| ** = Aumento delle concentrazioni plasmatiche in singoli pazienti | ||
| ↓ = Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche | ||
| NS = Non studiato | ||
| FAE = Farmaco antiepilettico | ||
| Riassunto dei risultati provenienti dagli studi clinici supplementari di interazione farmacocinetica tra farmaci | ||
| Medicinale concomitante | Concentrazione del medicinale concomitantea | Concentrazione di topiramatoa |
| Amitriptilina | ↔ aumento del 20% della Cmax e dell’AUC del metabolita di nortriptilina | NS |
| Diidroergotamina (orale e sottocutanea) | ↔ | ↔ |
| Aloperidolo | ↔ aumento del 31% dell’AUC del metabolita ridotto | NS |
| Propranololo | ↔ aumento del 17% della Cmax per 4-OH propranololo (TPM 50 mg ogni 12 ore) | aumento del 9 e del 16% della Cmax, aumento del 9 e del 17% dell’AUC (rispettivamente 40 e 80 mg di propranololo ogni 12 ore) |
| Sumatriptan (orale e sottocutaneo) | ↔ | NS |
| Pizotifene | ↔ | ↔ |
| Diltiazem | diminuzione del 25% dell’AUC di diltiazem e diminuzione del 18% di DEA e ↔ per DEM* | Aumento del 20% dell’AUC |
| Venlafaxina | ↔ | ↔ |
| Flunarizina | Aumento del 16% dell’AUC (TPM 50 mg ogni 12 ore)b | ↔ |
| a i valori% rappresentano le variazioni di Cmax o di AUC medie in trattamento, rispetto alla monoterapia | ||
| ↔ = nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ≤15%) del composto genitore | ||
| NS = Non studiato | ||
| * DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem | ||
| b l’AUC di flunarizina è aumentato del 14% in soggetti in terapia con flunarizina da sola. L’aumento dell’esposizione potrebbe essere attribuito all’accumulo durante il raggiungimento dello stato stazionario. | ||
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Topiramato Sandoz 25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di topiramato. Eccipiente con effetto noto: 17,8 mg lattosio/compressa rivestita con film. Topiramato Sandoz 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di topiramato. Eccipiente con effetto noto: 35,6 mg lattosio/compressa rivestita con film. Topiramato Sandoz 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di topiramato.Eccipiente con effetto noto: 71,1 mg lattosio/compressa rivestita con film. Topiramato Sandoz 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di topiramato.Eccipiente con effetto noto: 142,2 mg lattosio/compressa rivestita con film. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Profilassi dell’emicrania nelle donne in gravidanza e potenzialmente fertili, se queste non usano un metodo contraccettivo efficace.
Posologia
Generale Si raccomanda di iniziare il trattamento con una titolazione graduale del dosaggio fino al raggiungimento della dose efficace. Il dosaggio e il rateo di titolazione devono essere stabiliti in funzione della risposta clinica. Topiramato è disponibile sotto forma di compresse rivestite con film e di capsule rigide. Si raccomanda di non spezzare le compresse rivestite con film. La formulazione in capsule rigide è disponibile per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, per esempio i pazienti pediatrici e gli anziani. Non è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di topiramato per ottimizzare la terapia con topiramato. In rari casi l’aggiunta di topiramato a fenitoina potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina per ottenere risultati clinici ottimali. L’aggiunta o la sospensione di fenitoina e carbamazepina alla terapia coadiuvante con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. Topiramato può essere assunto indipendentemente dai pasti. Nei pazienti con o senza un’anamnesi di convulsioni o epilessia, i farmaci antiepilettici, ivi compreso topiramato, devono essere sospesi in modo graduale, al fine di ridurre al minimo il rischio potenziale di crisi epilettiche o l’aumento della frequenza delle crisi. Negli studi clinici i dosaggi giornalieri sono stati diminuiti a intervalli settimanali di 50-100 mg negli adulti con epilessia e di 25-50 mg negli adulti che ricevevano topiramato a dosaggi fino a 100 mg/die per la profilassi dell’emicrania. Negli studi clinici pediatrici topiramato è stato sospeso gradualmente, nell’arco di un periodo di 2-8 settimane. Monoterapia per l’epilessia Generale Quando eventuali farmaci antiepilettici (FAE) somministrati in modo concomitante vengono sospesi al fine di istituire una monoterapia con topiramato, è necessario tenere in considerazione gli effetti che questo potrebbe esercitare sul controllo delle crisi. A meno che per motivi di sicurezza non sia necessaria una sospensione repentina del FAE concomitante, si raccomanda una sospensione graduale, con decrementi pari a circa un terzo della dose del FAE concomitante ogni 2 settimane. Quando si sospendono prodotti medicinali a induzione enzimatica, i livelli di topiramato aumentano. Se clinicamente indicata, potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio di Topiramato Sandoz. Adulti Il dosaggio e la titolazione devono essere stabiliti in funzione della risposta clinica. La titolazione deve iniziare a 25 mg somministrati di sera per una settimana. Il dosaggio deve poi essere aumentato a intervalli di una o due settimane con incrementi di 25 o 50 mg/die, somministrati in due dosi separate. Se il paziente non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati incrementi di dosaggio inferiori o intervalli più lunghi tra gli incrementi. La dose iniziale raccomandata di topiramato in monoterapia negli adulti è da 100 mg/die a 200 mg/die in 2 dosi separate. La dose giornaliera massima raccomandata è di 500 mg in 2 dosi separate. Alcuni pazienti con forme refrattarie di epilessia hanno tollerato topiramato in monoterapia a dosi di 1000 mg/die. Queste raccomandazioni di dosaggio si applicano a tutti gli adulti, inclusi gli anziani, in assenza di patologie renali basali. Popolazione pediatrica (bambini di età superiore ai 6 anni) Il dosaggio e il rateo di titolazione nei bambini devono essere stabiliti in funzione del risultato clinico. Il trattamento dei bambini sopra i 6 anni di età deve iniziare con 0,5-1 mg/kg somministrati di sera per la prima settimana. Il dosaggio deve poi essere aumentato a intervalli di una o due settimane con incrementi da 0,5 a 1 mg/kg/die, somministrati in due dosi separate. Se il bambino non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati incrementi di dosaggio inferiori o intervalli più lunghi tra gli incrementi. Il range di dosaggio iniziale raccomandato per la monoterapia con topiramato nei bambini sopra i 6 anni di età è di 100 mg/die, a seconda della risposta clinica (circa 2,0 mg/kg/die nei bambini dai 6 ai 16 anni). Terapia antiepilettica coadiuvante (crisi di origine parziale con o senza generalizzazione secondaria, crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate primarie, o crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut) Adulti La terapia deve iniziare con 25-50 mg somministrati di sera per una settimana. L’uso di dosi iniziali più basse è stato segnalato, ma non è stato studiato in modo sistematico. In seguito, a intervalli settimanali o bi-settimanali, la dose deve essere aumentata di 25-50 mg/die e somministrata in due dosi separate. Alcuni pazienti possono raggiungere i livelli di efficacia anche con una sola somministrazione al giorno. Negli studi clinici di topiramato come terapia coadiuvante, la dose efficace più bassa è stata 200 mg. La dose giornaliera normale è di 200-400 mg somministrati in due dosi separate. Queste raccomandazioni di dosaggio si applicano a tutti gli adulti, inclusi gli anziani, in assenza di patologie renali basali (vedere il paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica (bambini di età pari o superiore ai 2 anni) La dose totale giornaliera raccomandata di topiramato come terapia coadiuvante è di circa 5-9 mg/kg/die somministrati in due dosi separate. La titolazione deve iniziare con 25 mg (o meno, sulla base di un range di 1-3 mg/kg/die) somministrati di sera per la prima settimana. Il dosaggio deve poi essere aumentato a intervalli di una o due settimane con incrementi da 1 a 3 mg/kg/die (somministrati in due dosi separate), al fine di ottenere una risposta clinica ottimale. Sono state studiate e in genere ben tollerate dosi giornaliere fino a 30 mg/kg. Emicrania Adulti La dose giornaliera totale di topiramato raccomandata nella profilassi della cefalea emicranica è di 100 mg/die, somministrati in due dosi separate. La titolazione deve iniziare con 25 mg somministrati di sera per una settimana. Il dosaggio deve poi essere aumentato con incrementi di 25 mg/die somministrati a intervalli di una settimana. Se il paziente non è in grado di tollerare il regime di titolazione, possono essere utilizzati intervalli più lunghi tra gli aggiustamenti della dose. Alcuni pazienti possono ottenere benefici con una dose giornaliera totale di 50 mg. Alcuni pazienti hanno ricevuto dosi totali giornaliere fino a 200 mg. Sebbene questa dose possa essere benefica in alcuni pazienti, si consiglia tuttavia cautela, a causa di un aumento dell’incidenza di effetti indesiderati. Popolazione pediatrica Topiramato non è raccomandato per il trattamento o la prevenzione dell’emicrania nei bambini, a causa dell’insufficienza di dati relativi alla sua sicurezza ed efficacia. Raccomandazioni generali di dosaggio per topiramato in popolazioni speciali di pazienti Insufficienza renale Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤70 ml/min), topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché la clearance plasmatica e renale di topiramato risulta diminuita. I soggetti con compromissione renale nota possono richiedere più tempo per raggiungere lo stato stazionario in seguito a ogni dosaggio. Si raccomanda metà della dose abituale iniziale e di mantenimento (vedere paragrafo 5.2). Poiché topiramato viene rimosso dal plasma mediante emodialisi, ai pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale nei giorni di emodialisi deve essere somministrata una dose supplementare di Topiramato Sandoz pari a circa la metà della dose giornaliera. La dose supplementare deve essere somministrata in dosi separate, all’inizio e al termine della procedura di emodialisi. La dose supplementare può variare in funzione delle caratteristiche delle apparecchiature per dialisi utilizzate (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché la clearance di topiramato risulta diminuita. Anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio, posto che la funzionalità renale non sia compromessa.
Avvertenze e precauzioni
Nelle situazioni in cui per ragioni mediche è necessaria la rapida interruzione di topiramato, si raccomanda un adeguato monitoraggio (vedere il paragrafo 4.2). Come con altri farmaci antiepilettici, con topiramato alcuni pazienti possono sperimentare un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni. Questi fenomeni possono essere la conseguenza di un sovradosaggio, di una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche degli antiepilettici usati in concomitanza, della progressione della malattia o di un effetto paradosso. In corso di trattamento con topiramato è molto importante mantenere un’adeguata idratazione. L’idratazione può ridurre il rischio di nefrolitiasi (vedere di seguito). Una corretta idratazione prima e durante le attività come l’esercizio fisico o l’esposizione a temperature elevate può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere il paragrafo 4.8). Oligoidrosi Oligoidrosi (ridotta sudorazione) è stata riportata in associazione con l'uso di topiramato. Possono verificarsi riduzione della sudorazione e ipertermia (aumento della temperatura corporea) in particolare nei bambini esposti ad alta temperatura ambiente. Disturbi dell’umore/depressione In corso di trattamento con topiramato è stata osservata una maggiore incidenza di disturbi dell’umore e di depressione. Suicidio/ideazioni suicide Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni sono stati riportati ideazioni e comportamenti suicidi. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati e controllati con placebo condotti sui farmaci antiepilettici ha mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazioni e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con topiramato. Nel corso di studi clinici in doppio cieco gli eventi correlati al suicidio (ideazione suicida, tentativi di suicidio e suicidio) si sono verificati con una frequenza di 0,5% nei pazienti trattati con topiramato (46 pazienti trattati su 8652) e a un’incidenza più elevata di quasi 3 volte rispetto a quelli trattati con placebo (0,2%; 8 pazienti trattati su 4045). I pazienti devono pertanto essere monitorati per segni di ideazione e comportamento suicida e deve essere preso in considerazione un trattamento adeguato. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere avvisati affinché richiedano assistenza medica nel caso si manifestino segni di ideazione o di comportamento suicida. Nefrolitiasi Alcuni pazienti, soprattutto quelli con una predisposizione alla nefrolitiasi, possono essere a rischio aumentato di calcolosi renale e dei segni e sintomi a essa associati, come colica renale, dolore renale o dolore al fianco. I fattori di rischio della nefrolitiasi comprendono una precedente formazione di calcoli, un’anamnesi familiare di nefrolitiasi e l’ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio può prevedere in modo attendibile la formazione di calcoli in corso di trattamento con topiramato. Inoltre, i pazienti che assumono altri medicinali associati alla nefrolitiasi possono essere a rischio aumentato. Ridotta funzionalità renale Nei pazienti con funzione renale compromessa (CLCR ≤ 70 mL/min), topiramato deve essere somministrato con cautela poiché la clearance plasmatica e quella renale di topiramato sono ridotte. Per raccomandazioni specifiche sulla posologia in pazienti con ridotta funzionalità renale, vedere paragrafo 4.2 Insufficienza renale. Riduzione della funzionalità epatica Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica topiramato deve essere somministrato con cautela, poiché la clearance di topiramato potrebbe risultare ridotta. Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso Nei pazienti trattati con topiramato è stata riportata una sindrome costituita da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di ridotta acuità visiva e/o dolore oculare. I risultati oftalmologici possono includere miopia, diminuzione della profondità della camera anteriore, iperemia oculare (arrossamento) e aumento della pressione intraoculare. Può essere presente o meno la midriasi. Questa sindrome può essere associata a versamento sopraciliare con conseguente spostamento anteriore del cristallino e dell’iride, con glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi si verificano in genere entro un mese dall’inizio della terapia con topiramato. A differenza del glaucoma primario ad angolo stretto, che è raro sotto i 40 anni di età, il glaucoma secondario ad angolo chiuso associato a topiramato è stato riportato in pazienti pediatrici e adulti. Il trattamento comprende la sospensione di topiramato, il più rapidamente possibile, a discrezione del medico curante, e l’adozione di misure adeguate a ridurre la pressione intraoculare. Tali misure provocano in genere una diminuzione della pressione intraoculare. Se non trattata, la pressione intraoculare elevata dovuta a ogni eziologia può provocare conseguenze gravi, inclusa la perdita permanente della vista. Sarà pertanto necessario stabilire se i pazienti con anamnesi di disturbi oculari devono essere trattati o meno con topiramato. Acidosi metabolica Al trattamento con topiramato è associata acidosi metabolica ipercloremica con gap non anionico (cioè diminuzione del bicarbonato sierico al di sotto del normale range di riferimento, in assenza di alcalosi respiratoria). Questa diminuzione di bicarbonato sierico è dovuta all’effetto inibitorio di topiramato sull’anidrasi carbonica renale. In genere la diminuzione di bicarbonato si verifica all’inizio del trattamento, anche se può manifestarsi in qualsiasi momento in corso di trattamento. Queste riduzioni sono generalmente da lievi a moderate (diminuzione media pari a 4 mmol/l con dosi di 100 mg/die o superiori negli adulti e a circa 6 mg/kg/die nei pazienti pediatrici). Raramente i pazienti hanno sperimentato diminuzioni a valori inferiori a 10 mmol/l. Le patologie o le terapie che predispongono all’acidosi (come le malattie renali, i disturbi respiratori gravi, lo stato epilettico, la diarrea, gli interventi chirurgici, una dieta chetogenica o alcuni medicinali) possono essere additivi agli effetti di riduzione del bicarbonato propri di topiramato. L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e può potenzialmente provocare osteopenia. L’acidosi metabolica cronica nei pazienti pediatrici è in grado di ridurre il tasso di crescita. L’effetto di topiramato sui postumi correlati alle ossa non è stato studiato sistematicamente nei pazienti pediatrici o adulti. A seconda delle condizioni di base, in corso di terapia con topiramato si raccomanda una valutazione adeguata, che comprenda livelli sierici di bicarbonato. Se compaiono segni o sintomi (ad esempio Respiro di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, stanchezza eccessiva, tachicardia o aritmia), indicativi di acidosi metabolica, si raccomanda la misurazione del bicarbonato sierico. Se l’acidosi metabolica si sviluppa e persiste, è necessario considerare l’opportunità di ridurre la dose o di interrompere il trattamento con topiramato (con riduzione graduale della dose). Topiramato deve essere usato con cautela nei pazienti con patologie o trattamenti che rappresentano un fattore di rischio per l’insorgenza di acidosi metabolica. Compromissione della funzione cognitiva Il deficit cognitivo nell'epilessia è multifattoriale e può essere dovuto alla eziologia sottostante, a causa della epilessia o del trattamento antiepilettico. Ci sono state segnalazioni in letteratura di alterazione della funzione cognitiva negli adulti in terapia con topiramato che ha richiesto riduzione del dosaggio o la sospensione del trattamento. Tuttavia, studi riguardanti gli esiti cognitivi nei bambini trattati con topiramato sono insufficienti e il suo effetto in questo senso deve ancora essere chiarito. Integrazione nutrizionale In corso di trattamento con topiramato alcuni pazienti possono sperimentare una perdita di peso. Si raccomanda che i pazienti in trattamento con topiramato siano monitorati per la perdita di peso. Se il paziente sta perdendo peso in corso di trattamento con topiramato si può prendere in considerazione l’uso di un integratore dietetico o l’aumento dell’assunzione di cibo. Intolleranza al lattosio Topiramato Sandoz contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Effetti di topiramato su altri medicinali antiepilettici L’aggiunta di topiramato ad altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non ha alcun effetto sulle loro concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario, fatta eccezione per il paziente occasionale, nel quale l’aggiunta di topiramato a fenitoina può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Questo è probabilmente dovuto all’inibizione di una specifica isoforma enzimatica polimorfa (CYP2C19). I livelli di fenitoina di ogni paziente che riceve fenitoina e mostra segni clinici o sintomi di tossicità devono pertanto essere monitorati. Uno studio di interazione farmacocinetica condotto su pazienti con epilessia ha indicato che l’aggiunta di topiramato a lamotrigina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica allo stato stazionario di lamotrigina, con topiramato somministrato a dosi da 100 a 400 mg/die. Inoltre non si è verificato alcun cambiamento nelle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (dose media 327 mg/die). Topiramato inibisce l’enzima CYP 2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate tramite questo enzima (per esempio, diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo). Effetti di altri medicinali antiepilettici su topiramato Fenitoina e carbamazepina diminuiscono la concentrazione plasmatica di topiramato. L’aggiunta o il ritiro di fenitoina o carbamazepina alla terapia con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento del dosaggio di quest’ultimo. Questo deve essere effettuato tramite titolazione fino al raggiungimento dell’effetto clinico. L’aggiunta o il ritiro di acido valproico non produce alterazioni clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di topiramato e pertanto non richiede alcun aggiustamento del dosaggio di topiramato. I risultati di queste interazioni sono riassunti di seguito:
| FAE co-somministrato | Concentrazione del FAE | Concentrazione di topiramato |
| Fenitoina | ↔** | ↓ |
| Carbamazepina | ↔ | ↓ |
| Acido valproico | ↔ | ↔ |
| Lamotrigina | ↔ | ↔ |
| Fenobarbital | ↔ | NS |
| Primidone | ↔ | NS |
| ↔ = Nessun effetto sulle concentrazioni plasmatiche (alterazione ≤15%) | ||
| ** = Aumento delle concentrazioni plasmatiche in singoli pazienti | ||
| ↓ = Diminuzione delle concentrazioni plasmatiche | ||
| NS = Non studiato | ||
| FAE = Farmaco antiepilettico | ||
| Riassunto dei risultati provenienti dagli studi clinici supplementari di interazione farmacocinetica tra farmaci | ||
| Medicinale concomitante | Concentrazione del medicinale concomitantea | Concentrazione di topiramatoa |
| Amitriptilina | ↔ aumento del 20% della Cmax e dell’AUC del metabolita di nortriptilina | NS |
| Diidroergotamina (orale e sottocutanea) | ↔ | ↔ |
| Aloperidolo | ↔ aumento del 31% dell’AUC del metabolita ridotto | NS |
| Propranololo | ↔ aumento del 17% della Cmax per 4-OH propranololo (TPM 50 mg ogni 12 ore) | aumento del 9 e del 16% della Cmax, aumento del 9 e del 17% dell’AUC (rispettivamente 40 e 80 mg di propranololo ogni 12 ore) |
| Sumatriptan (orale e sottocutaneo) | ↔ | NS |
| Pizotifene | ↔ | ↔ |
| Diltiazem | diminuzione del 25% dell’AUC di diltiazem e diminuzione del 18% di DEA e ↔ per DEM* | Aumento del 20% dell’AUC |
| Venlafaxina | ↔ | ↔ |
| Flunarizina | Aumento del 16% dell’AUC (TPM 50 mg ogni 12 ore)b | ↔ |
| a i valori% rappresentano le variazioni di Cmax o di AUC medie in trattamento, rispetto alla monoterapia | ||
| ↔ = nessun effetto su Cmax e AUC (variazione ≤15%) del composto genitore | ||
| NS = Non studiato | ||
| * DEA = desacetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem | ||
| b l’AUC di flunarizina è aumentato del 14% in soggetti in terapia con flunarizina da sola. L’aumento dell’esposizione potrebbe essere attribuito all’accumulo durante il raggiungimento dello stato stazionario. | ||
Effetti indesiderati
La sicurezza di topiramato è stata valutata da un database di studi clinici costituito da 4111 pazienti (3182 in terapia con topiramato e 929 con placebo) che hanno preso parte a 20 studi in doppio cieco e 2847 pazienti che hanno partecipato a 34 studi in aperto, rispettivamente con topiramato come trattamento coadiuvante per crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, crisi epilettiche parziali, crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut, monoterapia per epilessia di nuova o recente diagnosi o profilassi dell’emicrania. La maggior parte delle reazioni avverse da farmaci (ADR) sono state di grado da lieve a moderato. Le ADR identificate negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (indicate da “*”) sono elencate nella Tabella 1 in base alla loro incidenza negli studi clinici. La frequenza viene attribuita come segue: Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Le ADR più comuni (quelle con un’incidenza >5% e superiore a quella osservata per il placebo in almeno un’indicazione negli studi controllati in doppio cieco con topiramato) comprendono: anoressia, riduzione dell’appetito, bradifrenia, depressione, disturbo del linguaggio, insonnia, coordinazione anomala, disturbo dell’attenzione, capogiri, disartria, disgeusia, ipoestesia, letargia, compromissione della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, vista offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e calo ponderale. Tabella 1: Reazioni avverse al topiramato
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Non nota |
| Infezioni e infestazioni | Rinofaringite* | ||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia, eosinofilia | Neutropenia* | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensibilità | Edema allergico*, edema congiuntivale* | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, riduzione dell’appetito | Acidosi metabolica, ipokaliemia, aumento dell’appetito, polidipsia | Acidosi ipercloremica | ||
| Disturbi psichiatrici | Depressione | Bradifrenia, insonnia, disturbi del linguaggio espressivo, ansia, stato confusionale, disorientamento, aggressività, alterazioni dell’umore, agitazione, sbalzi d’umore, umore depresso, ira, comportamento anormale | Ideazione suicida, tentativo di suicidio, allucinazioni, disturbi psicotici, allucinazioni uditive, allucinazioni visive, apatia, mancanza di conversazione spontanea, disturbo del sonno, instabilità affettiva, diminuzione della libido, irrequietezza, pianto, disfemia, umore euforico, paranoia, perseverazione, attacchi di panico, lacrimevolezza, disturbi nella lettura, insonnia iniziale, appiattimento affettivo, pensiero anormale, perdita della libido, indifferenza, insonnia media, distraibilità, risvegli precoci, reazione da panico, umore elevato | Mania, disturbo di panico, sentimento di disperazione*, ipomania | |
| Patologie del sistema nervoso | Parestesia, sonnolenza, capogiri | Disturbo dell’attenzione, compromissione della memoria, amnesia, disturbi cognitivi, alterazione mentale, capacità psicomotorie compromesse, convulsioni, coordinazione anomala, tremore, letargia, ipoestesia, nistagmo, disgeusia, disturbi dell’equilibrio, disartria, tremore intenzionale, sedazione | Riduzione dello stato di coscienza, convulsioni da grande male, difetti del campo visivo, crisi parziali complesse, disturbi dell’eloquio, iperattività psicomotoria, sincope, disturbi sensoriali, ipersalivazione, ipersonnia, afasia, eloquio ripetitivo, ipocinesia, discinesia, instabilità posturale, scarsa qualità del sonno, sensazione di bruciore, deficit sensoriale, parosmia, sindrome cerebellare, disestesia, ipogeusia, stupore, goffaggine, aura, ageusia, disgrafia, disfasia, neuropatia periferica, presincope, distonia, formicolio | Aprassia, disordini del ritmo circadiano del sonno, iperestesia, iposmia, anosmia, tremore essenziale, acinesia, mancata risposta agli stimoli | |
| Patologie dell’occhio | Vista offuscata, diplopia, disturbi visivi | Riduzione dell’acuità visiva, scotoma, miopia*, sensazione anomala nell’occhio*, secchezza oculare, fotofobia, blefarospasmo, aumento della lacrimazione, fotopsia, midriasi, presbiopia | Cecità unilaterale, cecità temporanea, glaucoma, disturbo dell’accomodamento, alterazione della percezione di profondità visiva, scotoma scintillante, edema della palpebra*, cecità notturna, ambliopia | Glaucoma ad angolo chiuso*, maculopatia*, disturbo del movimento oculare* | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, tinnito, dolore auricolare | Sordità, sordità unilaterale, sordità neurosensoriale, malessere all’orecchio, compromissione dell’udito | |||
| Patologie cardiache | Bradicardia, bradicardia sinusale, palpitazioni | ||||
| Patologie vascolari | Ipotensione ortostatica, ipotensione, rossore, vampate di calore | Fenomeno di Raynaud | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, epistassi, congestione nasale, rinorrea, tosse* | Dispnea da sforzo, ipersecrezione dei seni paranasali, disfonia | |||
| Patologie gastrointestinali | Nausea, diarrea | Vomito, costipazione, dolore addominale superiore, dispepsia, dolore addominale, bocca secca, malessere allo stomaco, parestesia orale, gastrite, malessere addominale | Pancreatite, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore all’addome inferiore, ipoestesia orale, sanguinamento gengivale, distensione addominale, malessere epigastrico, dolore alla palpazione addominale, ipersecrezione salivare, dolore alla bocca, alitosi, glossodinia | ||
| Patologie epatobiliari | Epatite, insufficienza epatica | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, rash, prurito | Anidrosi, ipoestesia facciale, orticaria, eritema, prurito generalizzato, rash maculare, decolorazione della pelle, dermatite allergica, gonfiore al viso | Sindrome di Stevens-Johnson*, eritema multiforme*, odore della pelle anomalo, edema periorbitale*, orticaria localizzata | Necrolisi epidermica tossica* | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Artralgia, spasmi muscolari, mialgia, mioclonie muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico toracico | Gonfiore articolare*, rigidità muscoloscheletrica, dolore al fianco, affaticamento muscolare | Malessere agli arti* | ||
| Patologie renali e urinarie | Nefrolitiasi, pollachiuria, disuria | Calcoli urinari, incontinenza urinaria, ematuria, incontinenza, urgenza di minzione, colica renale, dolore renale | Calcoli ureterici, acidosi tubulare renale* | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile, disfunzione sessuale | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento | Piressia, astenia, irritabilità, disturbi dell’andatura, sensazione anormale, malessere | Ipertermia, sete, malessere simil-influenzale*, lentezza, sensazione di freddo alle estremità, sensazione di ubriachezza, sensazione di estremo nervosismo | Edema facciale, calcinosi | |
| Esami diagnostici | Calo ponderale | Aumento ponderale* | Presenza di cristalli nelle urine, test dell’andatura calcagno-punta anormale, riduzione della conta leucocitaria, aumento degli enzimi epatici | Riduzione della concentrazione di bicarbonato nel sangue | |
| Circostanze sociali | Incapacità di apprendimento |
Gravidanza e allattamento
Topiramato è risultato teratogeno nei topi, nei ratti e nei conigli. Nei ratti topiramato attraversa la barriera placentare. Dati provenienti dai registri sulla gravidanza di UK e NAAED (North American Antiepileptic Drug) indicano che i neonati esposti al topiramato in monoterapia durante il primo trimestre di gravidanza hanno un aumento del rischio di malformazioni congenite (per esempio difetti craniofacciali, come labio/palatoschisi, ipospadia e anomalie a carico di vari sistemi organici). I dati del registro sulla gravidanza NAAED hanno mostrato per il topiramato in monoterapia una incidenza più alta di circa 3 volte di malformazioni congenite maggiori, rispetto al gruppo di riferimento che non assumeva farmaci antiepilettici. Inoltre, c’è stata una maggiore prevalenza di basso peso alla nascita (< 2500 g) nel gruppo di riferimento successivamente al trattamento con topiramato. Inoltre, i dati ottenuti da questi registri e da altri studi indicano che, rispetto alla monoterapia, c’è un aumentato rischio di effetti teratogeni associati all’impiego di farmaci antiepilettici in terapia di combinazione. Alle donne in età fertile è raccomandato di adottare adeguate misure contraccettive e di considerare opzioni terapeutiche alternative. Gli studi clinici condotti sugli animali hanno evidenziato l’escrezione di topiramato nel latte. L’escrezione di topiramato nel latte umano non è stata valutata in studi controllati. Osservazioni limitate nelle pazienti suggeriscono un’escrezione estesa di topiramato nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte umano, occorre decidere se sospendere l’allattamento al seno o interrompere/rinunciare alla terapia con topiramato, tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre (vedere paragrafo 4.4). Indicazione per l’epilessia Nel corso della gravidanza topiramato deve essere prescritto dopo aver informato accuratamente la donna del rischio noto di epilessia non controllata sulla gravidanza e dei potenziali rischi del medicinale per il feto. Indicazione per profilassi dell’emicrania Il topiramato è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usino efficaci metodi contraccettivi (vedere paragrafo 4.3 e 4.5, Interazioni con i contraccettivi orali).
Conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità.