TACNI30CPS 5MG

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapianto allogenico di fegato, rene o cuore. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressivi.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Interazioni metaboliche Il tacrolimus disponibile a livello sistemico è metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Esistono inoltre prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L'uso concomitante di medicinali o rimedi erboristici notoriamente in grado di provocare inibizione o induzione del CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne i livelli ematici. Si consiglia pertanto di monitorare i livelli ematici di tacrolimus quando sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 vengono utilizzate simultaneamente e di aggiustare la dose di tacrolimus in modo appropriato per mantenere una costante esposizione al tacrolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori del metabolismo Nella clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di aumentare i livelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l'antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir). L'uso concomitante di tali sostanze può richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, la diminuzione delle dosi di tacrolimus. Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone. Le seguenti sostanze hanno dimostrato in vitro di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina. È stato segnalato che l'assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus e deve quindi essere evitata. Il lansoprazolo e la ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo del tacrolimus mediato da CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Induttori del metabolismo In clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina, l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus. Interazioni clinicamente rilevanti sono state osservate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Dosi elevate di prednisolone o di metilprednisolone somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o di diminuire i livelli ematici di tacrolimus. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus. Effetti del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali Il tacrolimus è noto quale inibitore del CYP3A4; l'uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali medicinali. L'emivita della ciclosporina aumenta in caso di somministrazione contemporanea di tacrolimus. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questo motivo, la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). È dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina. Poiché tacrolimus potrebbe ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, portando a una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere quali misure contraccettive utilizzare. Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni del tacrolimus con le statine. I dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus. Dati derivati dagli studi negli animali hanno mostrato che il tacrolimus potrebbe potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l'emivita del pentobarbital e del fenazone. Altre interazioni che hanno condotto a effetti clinicamente negativi L'uso concomitante di tacrolimus con altri medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici può aumentare questi effetti (ad es. aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo+trimetoprim, anti-infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir). Durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in associazione con il tacrolimus è stata osservata un’accresciuta nefrotossicità. Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato con iperkaliemia o con l'aumento di iperkaliemia pre-esistente, occorre evitare l'assunzione di potassio a dosi elevate oppure evitare l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene o spironolattone). Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati. Considerazioni relative al legame con le proteine Il tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per la grande affinità con le proteine plasmatiche (ad es. antiinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali).

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni capsula rigida da 0,5 mg di TACNI contiene 0,5 mg di tacrolimus Ogni capsula rigida da 1 mg di TACNI contiene 1 mg di tacrolimusOgni capsula rigida da 5 mg di TACNI contiene 5 mg di tacrolimusEccipienti: Ogni capsula rigida da 0,5 mg di TACNI contiene 109,1 mg di lattosio anidro Ogni capsula rigida da 1 mg di TACNI contiene 108,6 mg di lattosio anidro Ogni capsula rigida da 5 mg di TACNI contiene 104,6 mg di lattosio anidro Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al tacrolimus o ad altri macrolidi. Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Posologia

La terapia con TACNI richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato e attrezzato. La prescrizione del medicinale, così come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, devono essere effettuate soltanto da medici con esperienza nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti trapiantati. Lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus è pericoloso. Ciò può portare al rigetto dell'organo o a un aumento dell'incidenza degli effetti indesiderati, compresa una scarsa o eccessiva immunosoppressione, effetti dovuti a differenze clinicamente rilevanti dell'esposizione sistemica al tacrolimus. I pazienti devono essere tenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il regime posologico quotidiano corrispondente; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo il passaggio a qualsiasi formulazione alternativa, deve essere effettuato un monitoraggio terapeutico del farmaco e devono essere effettuati aggiustamenti della dose per assicurare che sia mantenuta l'esposizione sistemica al tacrolimus. Considerazioni generali Le dosi iniziali raccomandate, presentate qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione generale. La dose di tacrolimus deve essere stabilita innanzitutto in base alle valutazioni dei segni clinici di rigetto e sulla tollerabilità del singolo paziente, con l'ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito per le concentrazioni target raccomandate nel sangue intero). Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione. Il tacrolimus può essere somministrato per endovena o per via orale. Generalmente, l'assunzione di tacrolimus può essere iniziata per via orale, se necessario, somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua, tramite intubazione naso-gastrica. Nella fase iniziale del periodo post-operatorio, tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressori. La dose di TACNI può variare in base al regime immunosoppressore prescelto. Modo di somministrazione La dose giornaliera deve essere somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere informati di non ingerire il dessiccante. Le capsule devono essere deglutite con un liquido (preferibilmente acqua).Per raggiungere un assorbimento ottimale, generalmente le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). Durata del trattamento Per impedire il rigetto dell'organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.Dosi raccomandate - Trapianto di fegato Profilassi del rigetto del trapianto - adulti La terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,10 - 0,20 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico. Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con una dose di 0,01 - 0,05 mg/kg/die. Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con una dose di 0,05 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia del rigetto - pazienti adulti e pediatrici Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all'aumento della dose di tacrolimus, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicità (come gravi reazioni avverse - vedere paragrafo 4.8), potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose di tacrolimus. Per la conversione a tacrolimus, il trattamento deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l'immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a TACNI, vedere di seguito "Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti". Dosi raccomandate - Trapianto di rene Profilassi del rigetto del trapianto - adulti La terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,20 - 0,30 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dopo il termine dell'intervento chirurgico. Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un una dose di 0,05-0,10 mg/kg/die. Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, si deve iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un una dose di 0,075- 0,100 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile, in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di tacrolimus. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia del rigetto - pazienti adulti e pediatrici Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all'aumento della dose di tacrolimus, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Se vengono notati segni di tossicità (come gravi reazioni avverse - vedere paragrafo 4.8), potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose di TACNI. Per la conversione a tacrolimus, il trattamento deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l'immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a TACNI, vedere di seguito "Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti". Dosi raccomandate - Trapianto di cuore Profilassi del rigetto del trapianto - adulti Il tacrolimus può essere utilizzato contemporaneamente con l'induzione con anticorpi (permettendo un'introduzione ritardata della terapia con tacrolimus) o, in alternativa, in pazienti clinicamente stabili senza induzione con anticorpi. In seguito all'induzione con anticorpi, la terapia per via orale con tacrolimus deve cominciare con 0,075 mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal completamento dell'intervento chirurgico, appena le condizioni cliniche del paziente sono stabilizzate. Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa delle condizioni cliniche del paziente, deve essere iniziata una terapia di tacrolimus per via endovenosa alla dose di 0,01-0,02 mg/kg/die come infusione continua per 24 ore. È stata pubblicata una strategia alternativa in cui il tacrolimus era stato somministrato per via orale entro 12 ore dal trapianto. Questo approccio era stato riservato a pazienti senza disfunzione di organo (ad es. disfunzione renale). In questo caso, è stata utilizzata una dose orale iniziale di tacrolimus da 2 a 4 mg al giorno in associazione con micofenolato mofetil e corticosteroidi o in associazione con sirolimus e corticosteroidi. Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici Il tacrolimus è stato utilizzato con o senza induzione con anticorpi nei trapianti di cuore pediatrici. Nei pazienti senza induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus viene iniziata per via endovenosa, la dose raccomandata d'inizio è 0,03 - 0,05 mg/kg/die come infusione continua di 24 ore finalizzata al raggiungimento della concentrazione ematica complessiva di tacrolimus di 15 - 25 ng/ml. I pazienti devono essere convertiti alla terapia orale non appena clinicamente possibile. La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die iniziando dalle 8 alle 12 ore dopo l'interruzione della terapia endovenosa. In seguito all'induzione con anticorpi, se la terapia con tacrolimus è iniziata per via orale, la dose d'inizio raccomandata è 0,10 - 0,30 mg/kg/die somministrata in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto in pazienti adulti e pediatrici Le dosi di tacrolimus vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Terapia del rigetto - pazienti adulti e pediatrici Per controllare episodi di rigetto, si è ricorso all'aumento della dose di tacrolimus, all'associazione di terapie aggiuntive a base di corticosteroidi e all'introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono/policlonali. Nei pazienti adulti convertiti al tacrolimus, deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,15 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Nei pazienti pediatrici convertiti al tacrolimus, deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,20 - 0,30 mg/kg/die in due dosi separate (ad es. al mattino e alla sera). Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a TACNI, vedere di seguito "Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti". Dosi raccomandate - Terapia del rigetto, altri allotrapianti Le dosi raccomandate per il trapianto di polmone, pancreas e intestino sono basate su limitati dati di studi clinici prospettici. In pazienti sottoposti a trapianto di polmone, il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,10 - 0,15 mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,2 mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino il tacrolimus è stato utilizzato alla dose iniziale di 0,3 mg/kg/die. Aggiustamenti posologici in popolazioni specifiche di pazienti Pazienti con insufficienza epatica Nei pazienti con grave compromissione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici minimi nei limiti raccomandati. Pazienti con insufficienza renale Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale, non deve essere richiesto alcun aggiustamento posologico. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale (incluse valutazioni periodiche delle concentrazioni di creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi). Pazienti in età pediatrica In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi ½ - 2 volte più elevate delle dosi per pazienti adulti per raggiungere livelli ematici simili. Pazienti anziani I dati attualmente disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nei pazienti anziani. Conversione da ciclosporina Occorre prestare attenzione prima di passare dalla terapia con ciclosporina alla terapia con tacrolimus (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La terapia a base di tacrolimus deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata. In pratica, la terapia con tacrolimus viene iniziata 12 - 24 ore dopo l'interruzione della ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina può esserne influenzata. Concentrazioni target raccomandate nel sangue intero La dose deve essere basata principalmente sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente. Quale aiuto per ottimizzare il dosaggio, sono disponibili vari test immunologici per determinare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero, incluso un test immunoenzimatico microparticellare (MEIA) semi-automatizzato. Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e con conoscenza del metodo d'analisi impiegato. Nella pratica clinica attuale, i livelli ematici di tacrolimus sono determinati con dosaggio immunologico su sangue intero. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto. Quando viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere rilevati dopo 12 ore circa dall'ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva. La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Poiché TACNI è un prodotto medicinale a bassa clearance, dopo gli aggiustamenti al regime posologico possono essere necessari diversi giorni prima che le variazioni nei livelli ematici siano visibili. I livelli ematici di valle devono essere monitorati circa due volte alla settimana nel primo periodo successivo al trapianto e periodicamente durante la terapia di mantenimento. I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito ad aggiustamenti della dose, a cambiamenti del regime immunosoppressivo, o a co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero (vedere paragrafo 4.5). L'analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20 ng/ml. È necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche. Nella pratica clinica, nel periodo immediatamente successivo al trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell'intervallo 5 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato e nell'intervallo 10 - 20 ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e cuore. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell'intervallo 5 - 15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

Avvertenze e precauzioni

Durante il periodo iniziale post-trapianto, è richiesto il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, livello di glucosio a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test relativi alla funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazione delle proteine plasmatiche. Se vengono osservate variazioni clinicamente rilevanti, occorre considerare degli aggiustamenti al regime immunosoppressivo. Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. Ciò ha portato a eventi avversi gravi, compreso il rigetto dell'organo o altri effetti indesiderati che possono essere la conseguenza della sottoesposizione o della sovraesposizione al tacrolimus. I pazienti devono essere tenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il regime posologico quotidiano corrispondente; cambi della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Durante la terapia con TACNI devono essere evitate le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni erboristiche a causa del rischio di interazioni che possono provocare la diminuzione delle concentrazioni di tacrolimus nel sangue e possono ridurre l’efficacia clinica del tacrolimus (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Poiché i livelli di tacrolimus nel sangue possono significativamente cambiare durante gli episodi diarroici, viene raccomandato un ulteriore monitoraggio del tacrolimus durante gli episodi di diarrea. La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed è necessario porre attenzione quando viene somministrato il tacrolimus a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). In rari casi, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie. Nella maggior parte dei casi esse si sono rivelate reversibili, in quanto si sono verificate principalmente nei bambini in presenza di concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus molto più elevate dei livelli massimi consigliati. Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico di fluidi ed edema. Di conseguenza, i pazienti ad alto rischio, in particolare i bambini piccoli e i pazienti che ricevono una forte immunosoppressione, devono essere controllati mediante procedure quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente, dopo tre mesi e, successivamente, dopo 9-12 mesi). In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di tacrolimus oppure il passaggio al trattamento con un altro farmaco immunosoppressore. Il tacrolimus può causare il prolungamento dell’intervallo QT, ma attualmente non ci sono prove fondate che possa causare torsioni di punta. Si raccomanda cautela in pazienti con diagnosi o con sospetto di sindrome congenita di prolungamento dell’intervallo QT. Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disordini linfoproliferativi EBV-associati. I pazienti trasferiti a terapia con tacrolimus non devono ricevere un trattamento antilinfocitario concomitante. È stato osservato che bambini molto piccoli (< 2 anni) EBV-VCA negativi presentano un rischio maggiore di comparsa di malattie linfoproliferative. Di conseguenza, in questo gruppo di pazienti si deve verificare la sierologia EBV-VCA prima di cominciare il trattamento con tacrolimus. Durante il trattamento si consiglia uno stretto monitoraggio con EBV-PCR. EBV-PCR positive possono persistere per mesi e non sono di per sé indicative di malattie linfoproliferative o di linfoma. È stato segnalato che pazienti in terapia con tacrolimus hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome - PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi da PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata una indagine radiologica (ad esempio una risonanza magnetica). Se viene diagnosticata la PRES, si raccomanda un opportuno controllo della pressione sanguigna e si consiglia l’immediata sospensione di tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti si è ristabilita completamente dopo che sono state adottate le misure opportune. I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso tacrolimus, sono esposti a un maggior rischio di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi) quali la nefropatia associata al virus BK e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica). Tali infezioni sono spesso associate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono avere esiti gravi o addirittura fatali che i medici devono tenere in considerazione nei pazienti con funzione epatica o renale in progressivo peggioramento o con sintomi neurologici. La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento. Sono stati riportati casi di aplasia pura delle cellule della serie rossa (PRCA) in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezione da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA. Come nel caso di altri agenti immunosoppressori, a causa del rischio potenziale di alterazioni maligne della pelle, l'esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando indumenti protettivi e utilizzando un filtro solare con un alto fattore di protezione. Come nel caso di altri potenti medicinali immunosoppressori, il rischio di un tumore secondario non è noto (vedere paragrafo 4.8). Poiché TACNI contiene lattosio, particolare attenzione deve essere posta ai pazienti con problemi ereditari rari quali intolleranza al galattosio, deficit di lattasi oppure malassorbimento di glucosio-galattosio.

Interazioni

Interazioni metaboliche Il tacrolimus disponibile a livello sistemico è metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Esistono inoltre prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L'uso concomitante di medicinali o rimedi erboristici notoriamente in grado di provocare inibizione o induzione del CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne i livelli ematici. Si consiglia pertanto di monitorare i livelli ematici di tacrolimus quando sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 vengono utilizzate simultaneamente e di aggiustare la dose di tacrolimus in modo appropriato per mantenere una costante esposizione al tacrolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori del metabolismo Nella clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di aumentare i livelli ematici di tacrolimus: sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l'antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir). L'uso concomitante di tali sostanze può richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, la diminuzione delle dosi di tacrolimus. Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone. Le seguenti sostanze hanno dimostrato in vitro di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina. È stato segnalato che l'assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus e deve quindi essere evitata. Il lansoprazolo e la ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo del tacrolimus mediato da CYP3A4 e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Induttori del metabolismo In clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina, l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalità dei pazienti, dosi superiori di tacrolimus. Interazioni clinicamente rilevanti sono state osservate anche con fenobarbital. I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Dosi elevate di prednisolone o di metilprednisolone somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o di diminuire i livelli ematici di tacrolimus. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus. Effetti del tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali Il tacrolimus è noto quale inibitore del CYP3A4; l'uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati dal CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tali medicinali. L'emivita della ciclosporina aumenta in caso di somministrazione contemporanea di tacrolimus. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi. Per questo motivo, la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). È dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina. Poiché tacrolimus potrebbe ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, portando a una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere quali misure contraccettive utilizzare. Sono disponibili dati limitati riguardo le interazioni del tacrolimus con le statine. I dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus. Dati derivati dagli studi negli animali hanno mostrato che il tacrolimus potrebbe potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l'emivita del pentobarbital e del fenazone. Altre interazioni che hanno condotto a effetti clinicamente negativi L'uso concomitante di tacrolimus con altri medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici può aumentare questi effetti (ad es. aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo+trimetoprim, anti-infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir). Durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in associazione con il tacrolimus è stata osservata un’accresciuta nefrotossicità. Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato con iperkaliemia o con l'aumento di iperkaliemia pre-esistente, occorre evitare l'assunzione di potassio a dosi elevate oppure evitare l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio (ad es. amiloride, triamterene o spironolattone). Gli immunosoppressori possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus può risultare meno efficace. Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati. Considerazioni relative al legame con le proteine Il tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri medicinali noti per la grande affinità con le proteine plasmatiche (ad es. antiinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali).

Effetti indesiderati

Il profilo delle reazioni avverse al farmaco associate all'impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell'uso concomitante di più farmaci. Molte delle reazioni avverse al farmaco di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono a una riduzione della dose. La somministrazione orale sembra essere associata ad una minore incidenza di reazioni avverse al farmaco rispetto all’uso endovenoso. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate di seguito in ordine decrescente in base alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie cardiache Comune: ischemia delle coronarie, tachicardia Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati Raro: versamento pericardico Molto raro: ecocardiogramma alterato Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie delle analisi eritrocitarie Non comune: coagulopatie, anomalie delle prove di coagulazione e di sanguinamento, pancitopenia, neutropenia Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia Non noto: aplasia pura delle cellule della serie rossa, agranulocitosi, anemia emolitica Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea, tremore Comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiro, incapacità di scrivere, disturbi del sistema nervoso Non comune: coma, emorragie del sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell'espressione, amnesia Raro: ipertonia Molto raro: miastenia Patologie dell’occhio Comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi dell'occhio Non comune: cataratta Raro: cecità Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: tinnito Non comune: ipoacusia Raro: sordità neurosensoriale Molto raro: compromissione dell'udito Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell'apparato respiratorio, asma Raro: sindrome da distress respiratorio acuto Patologie gastrointestinali Molto comune: diarrea, nausea Comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatiti e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali Non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell'amilasi nel sangue, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico Raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica Patologie renali e delle vie urinarie Molto comune: insufficienza renale Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali Non comune: anuria, sindrome emolitica uremica Molto raro: nefropatia, cistite emorragica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, aumentata sudorazione Non comune: dermatite, fotosensibilità Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia, crampi muscolari, dolori agli arti, dolore alla schiena Non comune: artropatie Patologie endocrine Raro: irsutismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia Comune: ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di liquidi, iperuricemia, diminuzione dell'appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia Infezioni ed infestazioni Come già noto nel caso di altri potenti immunosoppressori, la predisposizione a infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) è spesso maggiore in pazienti trattati con tacrolimus. Il decorso di malattie infettive preesistenti può risultare aggravato. Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata. In pazienti trattati con immunosoppressori, tacrolimus compreso, sono stati segnalati casi di nefropatia associata al virus BK, come casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune: disfunzione da trapianto primario Sono stati segnalati errori di terapia, compreso lo scambio involontario o non intenzionale o senza supervisione tra le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato di tacrolimus. È stato segnalato un certo numero di casi di rigetto dell'organo a essi associati (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili). Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) I pazienti trattati con terapia immunosoppressiva sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne. In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, inclusi disturbi linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei maligni. Patologie vascolari Molto comune: ipertensione Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari Non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell'arto, shock Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento di peso, alterazione della percezione della temperatura corporea Non comune: compromissione della funzionalità di più organi, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità, aumento della lattato deidrogenasi ematica, perdita di peso Raro: sete, lipotimia, costrizione toracica, diminuzione della mobilità, ulcera Molto raro: aumento del tessuto adiposo Disturbi del sistema immunitario In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Comune: anomalie della funzionalità e degli enzimi epatici, colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite Raro: trombosi dell'arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del dotto biliare Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino Disturbi psichiatrici Molto comune: insonnia Comune: sintomatologia ansiosa, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell'umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali Non comune: disturbi psicotici Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati nell'uomo mostrano che il tacrolimus è in grado di attraversare la placenta. I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto di organo mostrano che non c'è evidenza di un aumentato rischio di eventi avversi sul decorso e sull'esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressori. Tuttavia, sono stati riportati casi di aborto spontaneo. Ad oggi, non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Se il trattamento è necessario, tacrolimus può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste alcuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero è raccomandato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali eventi avversi del tacrolimus (in particolare gli effetti sui reni). Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimane), come anche di iperkaliemia nel neonato, la quale comunque si normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli, tacrolimus ha causato tossicità embriofetale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Allattamento I dati sull'uomo dimostrano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Poiché non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le donne in terapia con TACNI non devono allattare. Fertilità Il tacrolimus ha influenzato la fertilità maschile nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C, nella confezione originale, per proteggere il medicinale dall'umidità e dalla luce.