| ATC: C10AA07 | Descrizione tipo ricetta: RR - RIPETIBILE 10V IN 6MESI |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: A | Forma farmaceutica: COMPRESSE RIVESTITE |
Presenza Lattosio:
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Trattamento dell’ipercolesterolemia Adulti, adolescenti e bambini a partire da 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l’ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb) in aggiunta alla dieta quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione ponderale) risulta essere inadeguata. Ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Prevenzione di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ritenuti ad alto rischio di insorgenza di un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Effetto dei farmaci co–somministrati su rosuvastatina Inibitori della proteina di trasporto: la rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto incluso il trasportatore dell’uptake epatico OATP1B1 e il trasportatore dell’efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di queste proteine trasportatrici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e Tabella 1). Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con Rosuvastatina Mylan e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). La rosuvastatina è controindicata in pazienti in trattamento concomitante con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Inibitori della proteasi: sebbene l’esatto meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante con inibitori della proteasi può aumentare fortemente l’esposizione di rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un prodotto di combinazione di due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg ritonavir) in volontari sani è stato associato con un aumento di circa tre volte e sette volte rispettivamente dell’AUC e la Cmax di rosuvastatina allo stato stazionario. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione del dosaggio di rosuvastatina sulla base del previsto aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e Tabella 1). Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti: l’uso concomitante di Rosuvastatina Mylan e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della Cmax e dell’AUC di rosuvastatina (vedi paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguale a 1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG–CoA riduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia quando somministrati da soli. La dose da 40 mg è controindicata con l’uso concomitante di un fibrato (vedi paragrafi 4.3 e 4.4). Questi pazienti dovrebbero anche iniziare con la dose di 5 mg. Ezetimibe: L’uso concomitante di 10 mg di Rosuvastatina Mylan e 10 mg di ezetimibe ha comportato un aumento di 1,2 volte della AUC di rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra Rosuvastatina Mylan ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: la somministrazione contemporanea di Rosuvastatina Mylan e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%: questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Rosuvastatina Mylan. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: l’uso concomitante di Rosuvastatina Mylan e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC (0– t) del 20% e una diminuzione della Cmax del 30% di rosuvastatina. Tale interazione sembra essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati in vitro e in vivo dimostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare Rosuvastatina Mylan con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Iniziare con una dose giornaliera da 5 mg di Rosuvastatina Mylan se l’aumento previsto dell’esposizione (AUC) è di circa 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di Rosuvastatina Mylan deve essere regolata in modo che l’esposizione di rosuvastatina attesa non ecceda quella di 40 mg di dose giornaliera di Rosuvastatina Mylan assunta senza interagire con medicinali, per esempio, una dose di 20 mg di Rosuvastatina Mylan con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di Rosuvastatina Mylan con la combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte). Tabella 1. Effetto della co–somministrazione di medicinali sull’ esposizione di rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati
| Regime di dosaggio del farmaco interagente | Regime di dosaggio di rosuvastatina | Modifica nell’AUC*di rosuvastatina |
| Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi | 10 mg OD, 10 giorni | 7,1–volte ↑ |
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni | 10 mg, dose singola | 3,1– volte ↑ |
| Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni | 10 mg, dose singola | 2,8– volte ↑ |
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni | 20 mg OD, 7 giorni | 2,1– volte ↑ |
| Clopidogrel 300 mg di carico, seguito da 75 mg a 24 ore | 20 mg, dose singola | 2– volte ↑ |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 80 mg, dose singola | 1,9– volte ↑ |
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni | 10 mg, dose singola | 1,6– volte ↑ |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni | 10 mg OD, 7 giorni | 1,5– volte ↑ |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni | 10 mg, dose singola | 1,4– volte ↑ |
| Dronedarone 400 mg BID | Non disponibile | 1,4– volte ↑ |
| Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni | 10 mg, dose singola | 1,4– volte ↑** |
| Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni | 10 mg, OD, 14 giorni | 1,2– volte ↑** |
| Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni | 10 mg, dose singola | ↔ |
| Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni | 40 mg, 7 giorni | ↔ |
| Silymarin 140 mg TID, 5 giorni | 10 mg, dose singola | ↔ |
| Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni | 10 mg, 7 giorni | ↔ |
| Rifampina 450 mg OD, 7 giorni | 20 mg, dose singola | ↔ |
| Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni | 80 mg, dose singola | ↔ |
| Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni | 80 mg, dose singola | ↔ |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 80 mg, dose singola | 2% ↓ |
| Baicalina 50 mg TID, 14 giorni | 20 mg, dose singola | 47% ↓ |
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio). Eccipienti con effetto noto: Lattosio monoidrato: Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 13,1 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 26,2 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 52,4 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa rivestita con film da 40 mg contiene 104,8 mg di lattosio monoidrato. Giallo tramonto: Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 0,009 mg di giallo tramonto. Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 0.018 mg di giallo tramonto. Ogni compressa rivestita con film da 40 mg contiene 0,036 mg di giallo tramonto. Rosso allura: Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 0,003 mg di rosso allura. Ogni compressa rivestita con film da 10 mg contiene 0,010 mg di rosso allura. Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 0,020 mg di rosso allura. Ogni compressa rivestita con film da 40 mg contiene 0,04 mg rosso allura. Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
Rosuvastatina Mylan è controindicata: – in pazienti con ipersensibilità alla rosuvastatina o ad uno degli eccipienti; – in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalità; – in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min); – in pazienti con miopatia; – in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina; – durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano idonee misure contraccettive. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono: – compromissione renale moderata (clearance della creatinina <60 ml/min) – ipotiroidismo – storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie – storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG–CoA riduttasi o fibrati – abuso di alcool – condizioni che possono determinare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco – pazienti di origine asiatica – uso concomitante di fibrati. (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2)
Posologia
Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. La dose deve essere scelta tenendo conto degli obiettivi della terapia e della risposta del paziente, utilizzando le linee guida terapeutiche attualmente in uso. Rosuvastatina Mylan può essere somministrato in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. Trattamento dell’ipercolesterolemia La dose iniziale raccomandata è di 5 mg o 10 mg una volta al giorno per via orale, sia per i pazienti non precedentemente trattati con statine, sia per quelli precedentemente trattati con altri inibitori della HMG–CoA riduttasi. La scelta della dose iniziale deve tenere in considerazione il livello individuale di colesterolo e il rischio cardiovascolare futuro, così come il rischio di potenziali effetti indesiderati (vedi sotto). Se necessario, un aggiustamento al dosaggio superiore può essere effettuato dopo 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Alla luce dell’aumento delle segnalazioni di effetti indesiderati con la dose da 40 mg rispetto alle dosi più basse (vedere paragrafo 4.8), il passaggio al dosaggio massimo di 40 mg deve essere considerato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (in particolare quelli con ipercolesterolemia familiare) che con la dose di 20 mg non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici stabiliti e sui quali si effettueranno periodici controlli di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda la supervisione di uno specialista in caso di somministrazione della dose da 40 mg. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, la dose utilizzata è stata di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica L’uso pediatrico deve essere effettuato solo sotto il controllo di uno specialista. Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (Stadio di Tanner <II–V) Nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote la dose iniziale abituale è di 5 mg al giorno. • Nei bambini dai 6 ai 9 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il range di dosaggio abituale è compreso fra 5 e 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 10 mg non sono state studiate in questa popolazione. • Nei bambini dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote, il range di dosaggio abituale è compreso fra 5 e 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di dosi superiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione. La titolazione deve essere condotta in base alla risposta individuale ed alla tollerabilità nei pazienti in età pediatrica, come consigliato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafo 4.4). I bambini e gli adolescenti devono essere posti a dieta standard ipolipidica prima di iniziare il trattamento con rosuvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con rosuvastatina. L’esperienza nei bambini con ipercolesterolemia familiare omozigote è limitata ad un numero ristretto di bambini di età compresa tra gli 8 e i 17 anni. La compressa da 40 mg non è adatta per l’uso in pazienti pediatrici. Bambini di età inferiore ai 6 anni La sicurezza e l’efficacia dell’uso non sono state studiate nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Pertanto Rosuvastatina Mylan non è raccomandata per l’uso nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Uso nei pazienti anziani Nei pazienti con età superiore ai 70 anni, la dose iniziale raccomandata è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). Non sono necessari altri aggiustamenti posologici in funzione dell’età. Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso di Rosuvastatina Mylan in pazienti con compromissione renale grave è controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica In soggetti con punteggio Child–Pugh ≤ 7 non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina, riscontrata invece nei soggetti con punteggio Child–Pugh di 8 e 9 (vedere paragrafo 5.2). In questi pazienti deve essere considerata una valutazione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child–Pugh > 9. Rosuvastatina Mylan è controindicata nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Etnia Un’aumentata esposizione sistemica è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafo 4.3, paragrafo 4.4, e paragrafo 5.2). In questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 5 mg. La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti asiatici. Polimorfismo genetico Sono noti specifici tipi di polimorfismo genetico che possono portare un aumento dell’esposizione di rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che sono noti avere tali tipi specifici di polimorfismo, si raccomanda una dose giornaliera minore di rosuvastatina. Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg (vedere paragrafo 4.4). La dose da 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). Terapia concomitante La rosuvastatina è un substrato di varie proteine di trasporto (per es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) è aumentato quando la rosuvastatina viene somministrata in associazione con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con queste proteine di trasporto (per es. la ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi incluse le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione farmaci alternativi, e, se necessario, la sospensione temporanea della terapia con rosuvastatina. In situazioni in cui la co–somministrazione di questi medicinali con rosuvastatina è inevitabile, devono essere considerati con cautela il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli aggiustamenti di dosaggio di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Avvertenze e precauzioni
Effetti a carico del rene In pazienti trattati con alte dosi di Rosuvastatina Mylan, in particolare da 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Questo fenomeno nella maggior parte dei casi è stato transitorio e intermittente e non è risultato predittivo di danno renale acuto o progressivo (vedere paragrafo 4.8). La frequenza di eventi renali seri, nella fase post–marketing, è più elevata con la dose di 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg deve essere presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalità renale. Effetti a carico della muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con Rosuvastatina Mylan, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi superiori a 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica per es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Casi molto rari di rabdomiolisi sono stati riportati con l’uso di ezetimibe in associazione con gli inibitori della HMG–CoA riduttasi. Un’interazione farmacodinamica non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.5) e deve essere usata cautela con il loro uso combinato. Come con altri inibitori della HMG–CoA riduttasi, il tasso di segnalazioni di rabdomiolisi associata a Rosuvastatina Mylan in uso post–marketing è più alto alla dose di 40 mg. La rosuvastatina non deve essere co–somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui è considerato indispensabile l’uso di acido fusidico sistemico, il trattamento con le statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico se avverte sintomi di stanchezza, dolore o debolezza muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessaria una terapia prolungata con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co–somministrazione di rosuvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Dosaggio della creatinchinasi Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere effettuato dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline(oltre 5 volte il limite superiore di normalità), deve essere effettuato un test di conferma entro 5–7 giorni. Se tale test conferma un valore basale di CK superiore a 5 volte il limite superiore di normalità, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Come per gli altri inibitori della HMG–CoA riduttasi, Rosuvastatina Mylan deve essere prescritta con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: • compromissione renale • ipotiroidismo • storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie • storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG–CoA riduttasi o fibrati • abuso di alcool • età superiore a 70 anni • casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2) • uso concomitante di fibrati. In questi pazienti la terapia va somministrata sotto controllo medico e dopo valutazione del rapporto rischio–beneficio. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al momento della determinazione basale (oltre 5 volte il limite superiore di normalità), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (oltre 5 volte il limite superiore di normalità), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono inferiori o uguali a 5 volte il limite superiore di normalità). La ripresa della terapia con Rosuvastatina Mylan o con altri inibitori della HMG–CoA riduttasi, può essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. In pazienti asintomatici non è richiesto il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno–mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con le statine, inclusa la rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale ed elevata creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con le statine. Negli studi clinici, sui pazienti trattati con Rosuvastatina Mylan e terapie concomitanti, non c’è evidenza di un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia si è registrato un aumento dell’incidenza di miosite e di miopatia nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG–CoA riduttasi somministrati insieme a derivati dell’acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi.. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori della HMG–CoA riduttasi; pertanto, la combinazione di Rosuvastatina Mylan e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l’uso combinato di Rosuvastatina Mylan con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. L’uso concomitante della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). L’uso concomitante di rosuvastatina con acido fusidico non è raccomandato. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (alcuni fatali) in pazienti che hanno assunto tale combinazione (vedere paragrafo 4.5) Rosuvastatina Mylan non deve essere somministrata a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato Come per gli altri inibitori della HMG–CoA riduttasi, Rosuvastatina Mylan deve essere usata con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcool e/o hanno una storia pregressa di malattia epatica. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli dopo 3 mesi dall’inizio del trattamento. Se il livello delle transaminasi sieriche è di oltre 3 volte il limite superiore di normalità, il trattamento con Rosuvastatina Mylan deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta. La frequenza di eventi epatici gravi (che consistono principalmente in un aumento delle transaminasi epatiche) nell’esperienza post–marketing è più elevata alla dose di 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o a sindrome nefrosica, la terapia con Rosuvastatina Mylan va iniziata solo dopo il trattamento di queste patologie. Etnia Gli studi di farmacocinetica dimostrano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici confrontati con i caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Inibitori delle proteasi E’ stata osservata una maggiore esposizione sistemica alla rosuvastatina nei soggetti trattati con rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Occorre prendere in considerazione sia il beneficio di riduzione dei lipidi con l’uso di rosuvastatina nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori della proteasi sia la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina quando si inizia il trattamento e si titola la dose di rosuvastatina in pazienti trattati con inibitori della proteasi. L’uso concomitante con gli inibitori delle proteasi non è raccomandato a meno che non si aggiusti la dose di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.2 e 4.5). Malattia interstiziale polmonare Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta.Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva riportata di diabete mellito è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/l. Popolazione pediatrica La valutazione della crescita lineare (altezza), peso, BMI (indice di massa corporea), e delle caratteristiche secondarie di maturazione sessuale secondo stadio di Tanner nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni che prendono rosuvastatina è limitata ad un periodo di due anni. Dopo due anni di trattamento in studio, non è stato rilevato alcun effetto sulla crescita, peso, indice di massa corporea o maturazione sessuale (vedere paragrafo 5.1). In uno studio clinico di bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, aumenti di CK> 10xULN e sintomi muscolari dopo un esercizio fisico o una maggiore attività fisica sono stati osservati più frequentemente rispetto alle osservazioni in studi clinici negli adulti (vedere paragrafo 4.8). Eccipienti Rosuvastatina Mylan compresse rivestite con film contiene lattosio monoidrato. Pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene anche Rosso Allura e Giallo Tramonto, che possono causare reazioni allergiche.
Interazioni
Effetto dei farmaci co–somministrati su rosuvastatina Inibitori della proteina di trasporto: la rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto incluso il trasportatore dell’uptake epatico OATP1B1 e il trasportatore dell’efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che sono inibitori di queste proteine trasportatrici può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e Tabella 1). Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con Rosuvastatina Mylan e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina erano, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere Tabella 1). La rosuvastatina è controindicata in pazienti in trattamento concomitante con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Inibitori della proteasi: sebbene l’esatto meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante con inibitori della proteasi può aumentare fortemente l’esposizione di rosuvastatina (vedere Tabella 1). Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un prodotto di combinazione di due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir / 100 mg ritonavir) in volontari sani è stato associato con un aumento di circa tre volte e sette volte rispettivamente dell’AUC e la Cmax di rosuvastatina allo stato stazionario. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere preso in considerazione dopo un’attenta valutazione del dosaggio di rosuvastatina sulla base del previsto aumento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e Tabella 1). Gemfibrozil e altri medicinali ipolipemizzanti: l’uso concomitante di Rosuvastatina Mylan e gemfibrozil ha determinato un aumento di 2 volte della Cmax e dell’AUC di rosuvastatina (vedi paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguale a 1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG–CoA riduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia quando somministrati da soli. La dose da 40 mg è controindicata con l’uso concomitante di un fibrato (vedi paragrafi 4.3 e 4.4). Questi pazienti dovrebbero anche iniziare con la dose di 5 mg. Ezetimibe: L’uso concomitante di 10 mg di Rosuvastatina Mylan e 10 mg di ezetimibe ha comportato un aumento di 1,2 volte della AUC di rosuvastatina in soggetti ipercolesterolemici (Tabella 1). Un’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra Rosuvastatina Mylan ed ezetimibe, non può essere esclusa (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: la somministrazione contemporanea di Rosuvastatina Mylan e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%: questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Rosuvastatina Mylan. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: l’uso concomitante di Rosuvastatina Mylan e di eritromicina ha causato una diminuzione dell’AUC (0– t) del 20% e una diminuzione della Cmax del 30% di rosuvastatina. Tale interazione sembra essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati in vitro e in vivo dimostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato di questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono aggiustamenti della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1): Quando è necessario somministrare Rosuvastatina Mylan con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Iniziare con una dose giornaliera da 5 mg di Rosuvastatina Mylan se l’aumento previsto dell’esposizione (AUC) è di circa 2 volte o superiore. La dose massima giornaliera di Rosuvastatina Mylan deve essere regolata in modo che l’esposizione di rosuvastatina attesa non ecceda quella di 40 mg di dose giornaliera di Rosuvastatina Mylan assunta senza interagire con medicinali, per esempio, una dose di 20 mg di Rosuvastatina Mylan con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di Rosuvastatina Mylan con la combinazione di atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte). Tabella 1. Effetto della co–somministrazione di medicinali sull’ esposizione di rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di grandezza) da studi clinici pubblicati
| Regime di dosaggio del farmaco interagente | Regime di dosaggio di rosuvastatina | Modifica nell’AUC*di rosuvastatina |
| Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi | 10 mg OD, 10 giorni | 7,1–volte ↑ |
| Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni | 10 mg, dose singola | 3,1– volte ↑ |
| Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni | 10 mg, dose singola | 2,8– volte ↑ |
| Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni | 20 mg OD, 7 giorni | 2,1– volte ↑ |
| Clopidogrel 300 mg di carico, seguito da 75 mg a 24 ore | 20 mg, dose singola | 2– volte ↑ |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 80 mg, dose singola | 1,9– volte ↑ |
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni | 10 mg, dose singola | 1,6– volte ↑ |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni | 10 mg OD, 7 giorni | 1,5– volte ↑ |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni | 10 mg, dose singola | 1,4– volte ↑ |
| Dronedarone 400 mg BID | Non disponibile | 1,4– volte ↑ |
| Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni | 10 mg, dose singola | 1,4– volte ↑** |
| Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni | 10 mg, OD, 14 giorni | 1,2– volte ↑** |
| Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni | 10 mg, dose singola | ↔ |
| Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni | 40 mg, 7 giorni | ↔ |
| Silymarin 140 mg TID, 5 giorni | 10 mg, dose singola | ↔ |
| Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni | 10 mg, 7 giorni | ↔ |
| Rifampina 450 mg OD, 7 giorni | 20 mg, dose singola | ↔ |
| Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni | 80 mg, dose singola | ↔ |
| Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni | 80 mg, dose singola | ↔ |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 80 mg, dose singola | 2% ↓ |
| Baicalina 50 mg TID, 14 giorni | 20 mg, dose singola | 47% ↓ |
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati rilevati con l’uso di Rosuvastatina Mylan sono generalmente lievi e transitori. Durante gli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con Rosuvastatina Mylan ha interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati. Tabella delle reazioni avverse Sulla base di dati provenienti da studi clinici e da una vasta esperienza post–marketing, la tabella seguente presenta il profilo delle reazioni avverse da rosuvastatina. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e per sistemi e organi (SOC). Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come di seguito: comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse basate su dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza post–marketing
| Classificazione per organi e sistemi | Comune | Non Comune | Raro | Molto raro | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Trombocitopenia | ||||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema | ||||
| Patologie endocrine | Diabete mellito¹ | ||||
| Disturbi psichiatrici | Depressione | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea, vertigini | Polineuropatia, perdita di memoria | Neuropatia periferica, Disturbi del sonno (inclusi insonnia ed incubi) | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse, dispnea | ||||
| Patologie gastrointestinali | Costipazione, Nausea, Dolore addominale | Pancreatite | Diarrea | ||
| Patologie epatobiliari | Aumento delle transaminase epatiche | Ittero, Epatite | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito Rash Orticaria | Sindrome di Stevens–Johnson | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | Miopatia (inclusa miosite) Rabdomiolisi | Artralgia | Miopatia necrotizzante immuno– mediate. Patologie del tendine, a volte complicate con rottura | |
| Patologie renali e urinarie | Ematuria | ||||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Ginecomastia | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia | Edema |
Gravidanza e allattamento
Rosuvastatina Mylan è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento. Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG–CoA riduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove limitate di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con questo prodotto rimane incinta, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Rosuvastatina Mylan è escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).
Conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C. Conservare nel confezionamento originale per proteggere il medicinale dall’umidità.