PACLITAXEL SANEV FL300MG 6MG/

Carcinoma ovarico: nella chemioterapia di prima linea del Carcinoma Ovarico, il paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato o con malattia residua (>1 cm) dopo la laparotomia iniziale, in combinazione con cisplatino. Nella chemioterapia di seconda linea del Carcinoma Ovarico, il paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma ovarico metastatico dopo fallimento della terapia standard a base di platino. Carcinoma della mammella: in ambito adiuvante, il paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella linfonodi-positivo, dopo terapia con antracicline e ciclofosfamide (AC). Il trattamento adiuvante con paclitaxel deve essere considerato un’alternativa a una terapia protratta con AC. Il paclitaxel è indicato per il trattamento iniziale del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, in combinazione con antracicline nelle pazienti in cui quest’ultima terapia è adatta, o in combinazione con trastuzumab in quelle che iperesprimono HER-2 a livello di 3+, quale determinato con metodo immunoistochimico, o in cui le antracicline non sono appropriate (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) In monoterapia, il paclitaxel è indicato nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico nelle pazienti in cui la terapia standard a base di antracicline ha fallito o che non sono candidate ad essa. Cancro non a piccole cellule del polmone: Il paclitaxel, in combinazione con cisplatino, è indicato nel trattamento del cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) nei pazienti che non sono candidati alle terapie chirurgica e/o radiante potenzialmente curative. Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato: Il paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (SK) avanzato AIDS-correlato, in cui una precedente terapia con antracicline liposomiali non ha avuto successo. Dati limitati di efficacia supportano questa indicazione; un riassunto degli studi attinenti è presentato nella sezione 5.1

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

La clearance del paclitaxel non è influenzata dalla premedicazione con cimetidina. Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, il regime di somministrazione consigliato per il paclitaxel è che esso preceda il cisplatino. Quando il paclitaxel viene somministrato prima del cisplatino, il suo profilo di tossicità è sovrapponibile a quello riportato per l’impiego in monoterapia. Quando il paclitaxel è stato invece somministrato dopo il cisplatino, i pazienti mostravano una mielodepressione più profonda e una diminuzione di circa il 20% della sua clearance. Le pazienti con neoplasie ginecologiche trattate con paclitaxel e cisplatino possono essere ad aumentato rischio di insufficienza renale, rispetto a quelle trattate con il solo cisplatino. Poiché l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, nel trattamento iniziale del cancro della mammella metastatico il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 a 6α-idrossipaclitaxel è la principale via metabolica nell’uomo. La concomitante somministrazione di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l’eliminazione del paclitaxel nei pazienti; pertanto, i due farmaci possono essere somministrati insieme, senza che siano necessari aggiustamenti posologici. Ulteriori dati sulle potenziali interazioni farmacologiche tra paclitaxel e altri substrati/inibitori del CYP3A4 sono limitati. Occorre quindi usare cautela nel somministrare paclitaxel in concomitanza con farmaci che notoriamente inibiscono (ad es., eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) o inducono (ad es., rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) sia CYP2C8 che CYP3A4. Studi condotti in pazienti con SK che contemporaneamente assumevano numerosi altri farmaci indicano che la clearance sistemica del paclitaxel era significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir. Non ci sono informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori delle proteasi. Di conseguenza, il paclitaxel va somministrato con cautela nei pazienti che ricevono inibitori delle proteasi quale terapia concomitante.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Paclitaxel: 6 mg /mL di concentrato per soluzione per infusione 1, 5 o 10 flaconcini da 5 mL contengono 30 mg di paclitaxel ciascuno. Un flaconcino da 16,7 mL contiene 100 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 25 mL contiene 150 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 50 mL contiene 300 mg di paclitaxel. Per una lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Olio di ricino polietossilato (macrogol glicerolo ricinoleato) (522,4 mg/mL), etanolo (401,7 mg/mL) (vedere paragrafo 4.4).

Controindicazioni

Il paclitaxel è controindicato nei pazienti con storia di reazioni severe di ipersensibilità al paclitaxel o a qualsiasi altro componente della formulazione, e in particolare all’olio di ricino poliossietilato (macrogol glicerolo ricinoleato) (vedere paragrafo 4.4). Il paclitaxel è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento. Il paclitaxel non va usato in pazienti con un numero basale di neutrofili <1.500/mm³(<1.000/mm³ nei pazienti con SK). Nel SK, il paclitaxel è controindicato anche nei pazienti con infezioni concomitanti gravi e non controllate.

Posologia

Prima del trattamento con Paclitaxel Sandoz, in tutti pazienti va eseguita una premedicazione con corticosteroidi, antistaminici e H₂-antagonisti, ad es.:

Farmaco	Posologia	Somministrazione prima del Paclitaxel
Desametasone	20 mg p.o.*	Per la somministrazione orale: circa 12 e 6 ore, oppure per somministrazione EV: 30-60 minuti
Difenidramina**	50 mg e.v.	30-60 minuti
Cimetidina o ranitidina	300 mg e.v. o 50 mg e.v.	30-60 minuti

*8-20 mg nei pazienti con SK ** o un antistaminico equivalente, ad es., clorfeniramina Paclitaxel Sandoz va somministrato attraverso un filtro "in linea" con una membrana a micropori di diametro ≤22 mcm (vedere paragrafo 6.6) Trattamento di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene altri regimi posologici siano oggetto di studio, si raccomanda il trattamento combinato con paclitaxel e cisplatino. A seconda della durata dell’infusione, vengono raccomandati due differenti dosaggi: paclitaxel 175 mg/m²somministrato endovena in 3 ore, seguito da cisplatino 75 mg/m², ogni 3 settimane, oppure paclitaxel 135 mg/m²in infusione della durata di 24 ore, seguito da cisplatino 75 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafo 5.1.) Trattamento di seconda linea del carcinoma ovarico: la dose di paclitaxel raccomandata è di 175 mg/m², somministrati in un periodo di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella: la dose di paclitaxel raccomandata è di 175 mg/m², somministrati in un periodo di 3 ore, ogni 3 settimane per 4 cicli, dopo la terapia con AC. Trattamento di prima linea del carcinoma della mammella: quando usato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²), il paclitaxel va somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose di paclitaxel raccomandata è di 220 mg/m², somministrati in un periodo di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Quando usato in combinazione con trastuzumab, la dose di paclitaxel raccomandata è di 175 mg/m², somministrati endovena in un periodo di 3 ore con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafo 5.1). L’infusione di paclitaxel deve essere iniziata il giorno dopo la prima dose di trastuzumab o subito dopo le successive dosi di trastuzumab, a condizione che la dose precedente di trastuzumab sia stata ben tollerata (per quanto riguarda i dettagli relativi alla posologia del trastuzumab, vedere Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Herceptin). Trattamento di seconda linea del carcinoma della mammella: la dose di paclitaxel raccomandata è di 175 mg/m², somministrati in un periodo di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Trattamento del NSCLC avanzato: la dose di paclitaxel raccomandata è di 175 mg/m², somministrati in un periodo di 3 ore e seguiti da cisplatino 80 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Trattamento del SK AIDS-correlato: la dose di paclitaxel raccomandata è di 100 mg/m², somministrati in un periodo di 3 ore ogni 2 settimane. Le successive dosi di Paclitaxel Sandoz vanno somministrate a seconda della tolleranza dei singoli pazienti. Il trattamento con paclitaxel non va ripetuto fino a quando il numero dei granulociti neutrofili sia ≥1.500/mm³(≥1.000/mm³nei pazienti con SK), e quello delle piastrine sia ≥10.000/mm³(≥75.000/mm³nei pazienti con SK). Nei pazienti con neutropenia severa (neutrofili <500/mm³per ≥7 giorni) o severa neuropatia periferica, nei cicli successivi la dose va ridotta del 20% (del 25% nei pazienti con SK) (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica: Non si dispone di dati sufficienti per poter raccomandare modificazioni posologiche nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel.

Avvertenze e precauzioni

Il paclitaxel deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici. Potendosi verificare gravi reazioni di ipersensibilità, occorre disporre di adeguate attrezzature per la terapia di supporto.I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici e H₂-antagonisti. Quando usato in combinazione, il paclitaxel deve essere somministrato prima del cisplatino (vedere paragrafo 4.2). Reazioni significative di ipersensibilità , caratterizzate da dispnea e ipotensione e che richiedono trattamento, angioedema e orticaria generalizzata sono state osservate in meno dell’1% dei pazienti che hanno ricevuto paclitaxel dopo adeguata premedicazione. Queste reazioni sono probabilmente mediate dall’istamina. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi l’infusione, occorre sospendere immediatamente l’infusione di paclitaxel e iniziare la terapia sintomatica; il paziente non deve essere più riesposto al farmaco. La depressione midollare (principalmente la neutropenia) è la tossicità dose-limitante. Durante il trattamento con paclitaxel deve essere istituito un monitoraggio frequente dell’esame emocromocitometrico. Il trattamento non va ripreso fino a quando il numero di neutrofili non ritorni a valori ≥1.500/mm³(≥1.000/mm³nei pazienti con SK), e quello delle piastrine a ≥10.000/mm³(≥75.000/mm³nei pazienti con SK). Nello studio clinico condotto nel SK, la maggior parte dei pazienti venivano trattati con il fattore stimolante la formazione di colonie di granulociti (G-CSF). Anomalie gravi della conduzione cardiaca sono state riportate raramente con il paclitaxel in monoterapia. Se durante la somministrazione di paclitaxel il paziente sviluppa anomalie significative della conduzione (ad es., blocco atrioventricolare, tachicardia ventricolare), va iniziata una appropriata terapia, e durante le successive somministrazioni di paclitaxel va eseguito il monitoraggio cardiaco continuo. Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate durante la somministrazione di paclitaxel; i pazienti sono di solito asintomatici e in genere non richiedono alcun trattamento. Si raccomanda di monitorare frequentemente i parametri vitali, particolarmente nel corso della prima ora dell’infusione. Eventi cardiovascolari frequenti sono stati osservati con maggiore frequenza nei pazienti con NSCLC che nelle donne con carcinoma della mammella o dell’ovaio. Nello studio clinico del SK AIDS-correlato si è riscontrato un solo caso di insufficienza cardiaca in rapporto con il paclitaxel. Quando il paclitaxel è usato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab nel trattamento iniziale del cancro della mammella metastatico, occorre considerare con grande attenzione il monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti candidati al trattamento con paclitaxel in questi regimi di combinazione vanno sottoposti a una valutazione cardiaca basale, comprendente, anamnesi, esame obiettivo, ECG, ecocardiogramma e/o scintigrafia MUGA. La funzione cardiaca va ulteriormente controllata nel corso del trattamento (ad es., ogni 3 mesi). Il monitoraggio può aiutare a identificare i pazienti che sviluppano una disfunzione cardiaca, e per decidere la frequenza con cui valutare la funzione ventricolare i medici curanti devono valutare attentamente la dose cumulativa (mg/m²) di antracicline somministrata. Quando i test indicano un deterioramento, sia pure asintomatico, di tale funzione, i medici curanti devono valutare con gran cura i vantaggi clinici della prosecuzione della terapia contro la possibilità che essa produca danni cardiaci, compresi quelli potenzialmente irreversibili. Qualora il trattamento venga continuato, occorre aumentare la frequenza del monitoraggio della funzione cardiaca (ad es., ogni 1-2 cicli). Per maggiori dettagli si veda il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Herceptin e doxorubicina. Sebbene spesso si verifichi una neuropatia periferica , raramente si sviluppano sintomi gravi. Nei casi gravi, si raccomanda di ridurre del 20% (del 25% nei pazienti con SK) il dosaggio del paclitaxel in tutti i successivi cicli. Nei pazienti con NSCLC e nelle donne con cancro dell’ovaio trattati in prima linea, la somministrazione di paclitaxel in infusione della durata di 3 ore, in combinazione con cisplatino, ha avuto quale conseguenza una incidenza di neurotossicità severa maggiore di quella osservata sia con il paclitaxel e la ciclofosfamide in monoterapia, seguiti da cisplatino. I pazienti con funzione epatica compromessa possono essere ad aumentato rischio di tossicità, in particolare di mielodepressione di grado III-IV. Non esistono evidenze che indichino un aumento di tossicità del paclitaxel somministrato in infusione della durata di 3 ore a pazienti con funzione epatica lievemente alterata. Una aumentata mielodepressione si può osservare quando il paclitaxel viene somministrato sotto forma di infusione di maggiore durata a soggetti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi severa al basale. I pazienti con grave compromissione epatica non devono essere trattati con paclitaxel. Poiché il paclitaxel contiene etanolo (403,7 mg/mL), va presa in considerazione la possibilità di effetti sul SNC e di altro tipo. Occorre prestare speciale attenzione onde evitare la somministrazione intra-arteriosa di paclitaxel, poiché in studi di tolleranza locale condotti in animali sono state osservate gravi reazioni tessutali dopo questo tipo di applicazione. Raramente è stata riportata colite pseudomembranosa , inclusi casi verificatisi in pazienti non trattati contemporaneamente con antibiotici. Questa reazione va tenuta presente nella diagnosi differenziale dei casi di diarrea grave o persistente che si verificano durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel. La combinazione di paclitaxel e radioterapia del polmone, indipendentemente dal loro ordine cronologico, può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale . Nei pazienti con SK, una grave mucosite è rara. Se essa si verifica, il dosaggio del paclitaxel deve essere ridotto del 25%. Poiché contiene olio di ricino polietossilato (macrogol glicerolo ricinoleato), il Paclitaxel Sandoz può causare gravi reazioni allergiche.

Interazioni

La clearance del paclitaxel non è influenzata dalla premedicazione con cimetidina. Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, il regime di somministrazione consigliato per il paclitaxel è che esso preceda il cisplatino. Quando il paclitaxel viene somministrato prima del cisplatino, il suo profilo di tossicità è sovrapponibile a quello riportato per l’impiego in monoterapia. Quando il paclitaxel è stato invece somministrato dopo il cisplatino, i pazienti mostravano una mielodepressione più profonda e una diminuzione di circa il 20% della sua clearance. Le pazienti con neoplasie ginecologiche trattate con paclitaxel e cisplatino possono essere ad aumentato rischio di insufficienza renale, rispetto a quelle trattate con il solo cisplatino. Poiché l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, nel trattamento iniziale del cancro della mammella metastatico il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 a 6α-idrossipaclitaxel è la principale via metabolica nell’uomo. La concomitante somministrazione di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l’eliminazione del paclitaxel nei pazienti; pertanto, i due farmaci possono essere somministrati insieme, senza che siano necessari aggiustamenti posologici. Ulteriori dati sulle potenziali interazioni farmacologiche tra paclitaxel e altri substrati/inibitori del CYP3A4 sono limitati. Occorre quindi usare cautela nel somministrare paclitaxel in concomitanza con farmaci che notoriamente inibiscono (ad es., eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) o inducono (ad es., rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) sia CYP2C8 che CYP3A4. Studi condotti in pazienti con SK che contemporaneamente assumevano numerosi altri farmaci indicano che la clearance sistemica del paclitaxel era significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir. Non ci sono informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori delle proteasi. Di conseguenza, il paclitaxel va somministrato con cautela nei pazienti che ricevono inibitori delle proteasi quale terapia concomitante.

Effetti indesiderati

Se non altrimenti specificato, quanto segue fa riferimento a un database globale sulla sicurezza relativo a 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia nell’ambito di studi clinici. Poiché la popolazione con SK è molto particolare, un capitolo speciale riguardante uno studio clinico condotto in 107 pazienti è presentato alla fine di questa sezione. A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono in genere simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, della mammella, o dell’NSCLC. Nessuna delle tossicità osservate era chiaramente influenzata dall’età. Il più frequente effetto indesiderato significativo del paclitaxel era la mielodepressione. Neutropenia grave (<500 cellule/mm³) si è verificata nel 28% dei pazienti, peraltro non associata a episodi febbrili. Soltanto l’1% dei pazienti hanno avuto neutropenia grave per ≥7 giorni. Piastrinopenia è stata riportata nell’11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir del numero di piastrine <50.000/mm³ almeno una volta nel corso dello studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata considerata grave (Hb <5 mmol/L) solo nel 6% dei casi. Incidenza e gravità dell’anemia sono correlate ai valori basali di emoglobina. La neurotossicità, e soprattutto la neuropatia periferica , sono apparse più frequenti e più gravi con una infusione di 175 mg/m² in 3 ore (85% neurotossicità, 15% gravi) che con una di 135 mg/m² in 24 ore (25% neurotossicità, 3% gravi), quando il paclitaxel era combinato con il cisplatino. Nei pazienti con NSCLC e nelle donne con cancro dell’ovaio trattate con paclitaxel per 3 ore, seguito da cisplatino, c’era un apparente aumento dell’incidenza di neurotossicità grave. Una neuropatia periferica può verificarsi dopo il primo ciclo e peggiorare con la crescente esposizione al paclitaxel. In pochi casi la neuropatia periferica è stata la causa della interruzione del paclitaxel. I sintomi sentitivi sono di solito migliorati o si sono risolti entro alcuni mesi dalla interruzione del paclitaxel. Preesistenti neuropatie dovute a precedenti terapie non costituiscono una controindicazione alla terapia con paclitaxel. Artralgie o mialgie hanno colpito il 60% dei pazienti, e nel 13% erano severe. Una reazione di ipersensibilità significativa a possibile esito fatale (definita quale ipotensione di grado tale da richiedere trattamento, angioedema, insufficienza respiratoria acuta tale da rendere necessario l’impiego di broncodilatatori, od orticaria generalizzata) si è verificata in 2 (<1%) dei pazienti. Reazioni minori di ipersensibilità si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Queste reazioni lievi, principalmente vampate e rash cutanei, non hanno reso necessario alcun intervento terapeutico o l’interruzione della terapia con il paclitaxel. Ipotensione e bradicardia sono state osservate nel 23% e nel 10% dei pazienti, rispettivamente. Tali modificazioni sono state in genere di lieve entità e non hanno richiesto intervento terapeutico. Le reazioni nel sito di iniezione durante la somministrazione endovenosa possono portare a edema localizzato, dolore, eritema e indurimento. Sono stati descritti cambiamento e/o esfoliazione della cute, talvolta correlati a stravaso. Può anche verificarsi scoloramento della cute. Raramente è stato riportato il ripetersi di reazioni cutanee nella sede di un precedente stravaso, dopo somministrazione di paclitaxel in un sito differente, cioè il "recall". Non si conosce per ora un trattamento specifico delle reazioni da stravaso. La tabella che segue elenca, a prescindere dalla loro gravità, gli effetti indesiderati associati alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia come infusione della durata di 3 ore nel trattamento della malattia metastatica (812 pazienti trattati in studi clinici), e secondo quanto riportato nel corso della sorveglianza postmarketing*. La frequenza degli effetti indesiderati elencati qui di seguito è definita usando la seguente convenzione: molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rari (≥1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000).

Esami diagnostici	Comuni: aumento di grado severo di AST (SGOT) e fosfatasi alcalina
	Non comuni: Aumento di grado severodella bilirubina sierica Rari*: Aumento della creatinina sierica
Patologie cardiache:	Comuni: bradicardia
	Non comuni: cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco AV e sincope, infarto miocardico
	Molto rari*: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comuni: mielodepressione, neutropenia, anemia, piastrinopenia, leucopenia, emorragie
	Rari*: neutropenia febbrile
	Molto rari*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica
Patologie del sistema nervoso	Molto comuni: neurotossicità (principalmente neuropatia periferica)
	Rari*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)
	Molto rari*: neuropatia autonomica (con conseguenti ileo paralitico e ipotensione ortostatica), grande male, convulsioni, encefalopatia, disturbi dell’equilibrio, cefalea, atassia
Patologie dell’occhio	Molto rari*: disturbi a carico del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate
Patologie dell’orecchio e del labirinto:	Molto rari*: ototossicità, perdita dell’udito, tinnito, vertigini
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:	Rari*: dispnea, versamento pleurico, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria
	Molto rari*: tosse
Patologie gastrointestinali:	Molto comuni: nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose
	Rari*: occlusione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite
	Molto rari*: trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, stipsi, ascite, colite neutropenica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:	Molto comuni: alopecia
	Comuni: alterazioni lievi e transitorie delle unghie e della cute
	Rari*: prurito, rash, eritema
	Molto rari*: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (i pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi)
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo:	Molto comuni: artralgie, mialgia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:	Molto rari*: anoressia
Infezioni ed infestazioni:	Molto comuni: infezioni (soprattutto delle vie urinarie o delle prime vie respiratorie), con casi descritti di esito fatale
	Non comuni: shock settico
	Rari*: polmonite, peritonite, sepsi
Patologie vascolari:	Molto comuni: ipotensione Non comuni: ipertensione, trombosi, tromboflebite
	Molto rari*: shock
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:	Comuni: reazioni nel sito di iniezione (inclusi edema, dolore, eritema, e indurimento localizzati; talvolta lo stravaso può dare origine a cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea)
	Rari*: astenia, piressia, disidratazione, edema
Disturbi del sistema immunitario	Molto comuni: reazioni minori di ipersensibilità (principalmente vampate e rash cutanei)
	Non comuni: reazioni significative di ipersensibilità che richiedono trattamento (ad es., ipotensione, edema angioneurotico, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, tachicardia, dolori addominali, dolori agli arti, sudorazione profusa e ipertensione)
	Rari*: reazioni anafilattiche
	Molto rari*: shock anafilattico
Patologie epatobiliari	Molto rari*: necrosi epatica, encefalopatia epatica
Disturbi psichiatrici:	Molto rari*: stato confusionale

Pazienti con cancro della mammella trattate con paclitaxel in ambito adiuvante dopo la terapia AC hanno presentato maggiori tossicità neurosensoriali, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezioni, febbre, nausea/vomito e diarrea, rispetto alle pazienti trattate soltanto con AC. Comunque, la frequenza di questi eventi era conforme a quella osservata con l’uso del paclitaxel in monoterapia, come sopra riportato. Trattamento combinato Quanto segue si riferisce ai due principali studi clinici di trattamento di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1.050 pazienti), a due studi clinici di Fase III di trattamento di prima linea del cancro della mammella metastatico, di cui uno ha preso in esame la combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti) e l’altro quella con trastuzumab (analisi pianificata del sottogruppo paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti), e a due studi clinici di Fase III per il trattamento dell’NSCLC avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1). Somministrato con uno schema di infusione della durata di 3 ore per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state riscontrate più frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravità nelle pazienti trattate con paclitaxel seguito da cisplatino, rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielodepressione è apparsa meno frequente e meno grave con l’infusione di 3 ore del paclitaxel seguita da cisplatino, rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Quando il paclitaxel è stato somministrato con uno schema di infusione della durata di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²), nella chemioterapia di prima linea del carcinoma della mammella metastatico, sono stati riportati più frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravità: neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea, rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Durante il trattamento con il regime paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), nausea e vomito sono stati riportati con minori frequenza e gravità rispetto alla terapia standard FAC. L’uso di corticosteroidi può aver contribuito alle minori frequenza e gravità di nausea e vomito della nausea e del vomito nel braccio paclitaxel/doxorubicina. Quando il paclitaxel è stato somministrato con uno schema di infusione della durata di 3 ore, in combinazione con trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con cancro della mammella metastatico, i seguenti eventi (indipendentemente dal rapporto con il paclitaxel o il trastuzumab) sono stati riportati più frequentemente che non con il paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezioni (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), rash (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertonia (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesioni accidentali (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%), e reazione nel sito di iniezione (7% vs 1%). In alcuni case le differenze nella frequenza possono essere dovute all’incremento del numero e della durata dei trattamenti con la combinazione paclitaxel/trastuzumab, rispetto al paclitaxel in monoterapia. Eventi gravi sono stati riportati con percentuali simili in pazienti trattate con paclitaxel/trastuzumab o con paclitaxel in monoterapia. Quando doxorubicina è stata somministrata in combinazione con paclitaxel nel cancro della mammella metastatico, anomalie della contrazione cardiaca (riduzione ≥20% della frazione di eiezione ventricolare sinistra) sono state osservate nel 15% delle pazienti, rispetto al 10% con il trattamento standard FAC. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in meno dell’1% dei casi in entrambi i bracci trattati con paclitaxel/doxorubicina e con la terapia standard FAC. La somministrazione di trastuzumab in combinazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e della gravità della disfunzione cardiaca, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel in monoterapia (NYHA Classi I/II 10% vs 0%; NYHA Classi III/IV 2% vs 1%), e raramente è stata associata a morte (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab). In tutti, tranne che in questi rari casi, le pazienti hanno risposto a un appropriato trattamento medico.Polmonite da radiazioni è stata descritta in pazienti contemporaneamente sottoposti a radioterapia. Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato Sulla base di uno studio clinico che ha incluso 107 pazienti, frequenza e gravità degli effetti indesiderati, ad eccezione di quelli ematologici ed epatici (vedi oltre), sono generalmente simili tanto nei soggetti trattati per SK quanto in quelli trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tipi di tumori solidi. Disturbi a carico del sangue e del sistema linfatico: la mielodepressione è stata la tossicità dose-limitante più importante. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Nel corso del primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (<500 cellule/mm³) si è verificata nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata di oltre 7 giorni nel 41% dei casi, perdurando 30-35 giorni nell’8%. In tutti i pazienti seguiti, essa si è risolta entro 35 giorni. L’incidenza di neutropenia di Grado 4 di durata ≥7 giorni è stata del 22%. Neutropenia febbrile correlata al paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti e nell’1,3% dei cicli di trattamento. Durante la somministrazione del paclitaxel ci sono stati 3 episodi settici (2,8%) correlati al farmaco, che sono risultati fatali. Piastrinopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti, ed è stata grave (<50.000 cellule/mm³) nel 9%. Solo nel 14% dei casi si è verificata, almeno una volta durante il trattamento, una riduzione del numero di piastrine a <75.000/mm³. Episodi di sanguinamento correlati al paclitaxel sono stati riportati in meno del 3% dei pazienti, ma si è trattato di episodi emorragici localizzati. Anemia (Hb <11 g/dL) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb <8 g/dL) nel 10%. La trasfusione di globuli rossi si è resa necessaria nel 21% dei pazienti. Alterazioni a carico del sistema epatobiliare: tra i pazienti (>50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con normale funzione epatica al basale si è registrato, nel 28%, 43% e 44%, rispettivamente, un aumento dei livelli ematici di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT). Per ciascuno di questi parametri, gli incrementi sono stati gravi nell’1% dei casi.

Gravidanza e allattamento

È stato dimostrato che nei conigli il paclitaxel è embriotossico e fetotossico, e che nei ratti riduce la fertilità. Non si hanno informazioni sull’impiego del paclitaxel in donne gravide. Al pari di altri agenti citotossici, il paclitaxel può causare danni al feto, se somministrato durante la gestazione. Il paclitaxel è controindicato in gravidanza. Occorre consigliare alle donne di non rimanere incinte durante la terapia con paclitaxel e, qualora ciò dovesse verificarsi, di informarne immediatamente il medico curante. Non si sa se il paclitaxel viene escreto nel latte materno. Il paclitaxel è controindicato nell’allattamento al seno, che durante il trattamento con il farmaco va sospeso. Durante il trattamento, tanto gli uomini che le donne sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci.

Conservazione

Conservare nell’ astuccio originale per proteggerlo dalla luce. Soluzioni diluite: vedere paragrafo 6.3.