PACLITAXEL KABI1FL 30MG/5ML

Carcinoma ovarico: nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell’ovaio in stadio avanzato o malattia residua (> 1 cm) dopo laparotomia iniziale, in associazione con cisplatino. Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico, paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico dell’ovaio dopo l’insuccesso della terapia standard comprendente platino. Carcinoma della mammella: nel contesto della terapia adiuvante, paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario con linfonodi positivi, a seguito di terapia con antracicline e ciclofosfamide (AC). Il trattamento adiuvante con paclitaxel deve essere considerato come un’alternativa alla terapia AC prolungata. Paclitaxel è indicato per il trattamento iniziale del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico, in associazione con un’antraciclina, nei pazienti per cui è adatta una terapia con antracicline, oppure in associazione con trastuzumab, nei pazienti con iperespressione del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER–2) di livello 3+ all’esame immunoistochimico e per i quali il trattamento con antracicline non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). In monoterapia, paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico della mammella nei pazienti che non hanno risposto o che non sono candidati alla terapia standard contenente antracicline. Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: paclitaxel, in associazione con cisplatino, è indicato per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC), in pazienti non candidati a intervento chirurgico potenzialmente curativo e/o a terapia radiante. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS: paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (KS) correlato all’AIDS in stadio avanzato che non hanno risposto alla terapia precedente con antracicline liposomiali. I dati di efficacia a sostegno di questa indicazione sono limitati. Un riepilogo dei relativi studi è riportato al paragrafo 5.1.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Il regime di somministrazione raccomandato per paclitaxel, per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, prevede che paclitaxel sia somministrato prima del cisplatino. Se paclitaxel viene somministrato prima del cisplatino, il suo profilo di sicurezza è coerente con quello segnalato per l’uso in monoterapia. Quando il paclitaxel è stato somministrato dopo il cisplatino, i pazienti hanno evidenziato una mielosoppressione più pronunciata e una riduzione di circa il 20% della clearance del paclitaxel. Le pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino possono avere un maggiore rischio di insufficienza renale, rispetto alle pazienti trattate con cisplatino in monoterapia, nei carcinomi ginecologici. Poiché l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, paclitaxel per il trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo di paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Pertanto, in assenza di uno studio sulla farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) dell’interazione farmaco–farmaco, è necessario prestare attenzione nel somministrare paclitaxel in associazione a medicinali noti per inibire CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. ketoconazolo e altri antifungini imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) dal momento che ci potrebbe essere un aumento della tossicità di paclitaxel dovuto a una maggiore esposizione a paclitaxel. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di paclitaxel con medicinali noti per la loro induzione di CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) poiché l’efficacia potrebbe essere compromessa per via della minore esposizione di paclitaxel. La clearance del paclitaxel non è influenzata dalla premedicazione con cimetidina. Gli studi condotti su pazienti con sarcoma di Kaposi, che assumevano più terapie concomitanti, suggeriscono che la clearance sistemica di paclitaxel è significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir. Non sono disponibili informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori delle proteasi. Di conseguenza, il paclitaxel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono inibitori delle proteasi come terapia concomitante.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ciascun ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 25 ml contiene 150 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 100 ml contiene 600 mg di paclitaxel. Eccipienti con effetto noto: Etanolo anidro, 393 mg/ml [49,7% (v/v)] Macrogolglicerolo ricinoleato, 530 mg/ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1, in particolar modo il macrogolglicerolo ricinoleato (olio di ricino poliossietilato) (vedere paragrafo 4.4). Il paclitaxel non deve essere usato in pazienti con conta dei neutrofili al basale < 1.500/mm³ (< 1.000/mm³ per i pazienti con sarcoma di Kaposi). Nel sarcoma di Kaposi, paclitaxel è controindicato anche nei pazienti con infezioni concomitanti, gravi e incontrollate. Paclitaxel è controindicato durante l’allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

Posologia

Paclitaxel deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un oncologo qualificato in reparti specializzati nella somministrazione di agenti citotossici (vedere paragrafo 6.6). Prima del trattamento con paclitaxel, tutti i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici e H2–antagonisti, ad es.:

Farmaco	Dose	Somministrazione prima di Paclitaxel
Desametasone	20 mg os* o e.v.	Per somministrazione orale: circa 12 e 6 ore oppure per somministrazione e.v.: da 30 a 60 minuti
Difenidramina**	50 mg e.v.	da 30 a 60 minuti
Cimetidina o Ranitidina	300 mg e.v. 50 mg e.v.	da 30 a 60 minuti

* 8 – 20 mg per pazienti con sarcoma di Kaposi ** oppure un antistaminico equivalente, ad es. clorfeniramina Paclitaxel concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6) e deve essere somministrato per via endovenosa. Paclitaxel deve essere somministrato mediante un filtro in linea con membrana microporosa ≤ 0,22 mcm (vedere paragrafo 6.6). Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un regime di associazione costituito da paclitaxel e cisplatino. In base alla durata dell’infusione, sono raccomandate due dosi di paclitaxel 175 mg/m² somministrato per via endovenosa nell’arco di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m² ogni tre settimane, oppure paclitaxel 135 mg/m², somministrato in infusione di 24 ore, seguito da cisplatino 75 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l’altro (vedere paragrafo 5.1). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico: la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l’altro. Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella: la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo la terapia AC. Chemioterapia di prima linea del carcinoma della mammella: se usato in associazione con doxorubicina (50 mg/m²), paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di paclitaxel è 220 mg/m², somministrata per via endovenosa nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l’altro (vedere paragrafo 4.5 e 5.1). In caso di associazione con trastuzumab, la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata per via endovenosa nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l’altro (vedere paragrafo 5.1). L’infusione di paclitaxel può essere iniziata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab, o immediatamente dopo le dosi successive, se la precedente dose di trastuzumab è stata ben tollerata (per la posologia dettagliata del trastuzumab, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Herceptin®). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma della mammella: la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l’altro. Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (NSCLC): la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata nell’arco di 3 ore, seguita da cisplatino alla dose di 80 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo e l’altro. Trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS: la dose raccomandata di paclitaxel è 100 mg/m², somministrata per infusione endovenosa di 3 ore, ogni due settimane. Le dosi successive di paclitaxel devono essere somministrate in base alla tollerabilità del singolo paziente. Paclitaxel non deve essere nuovamente somministrato fino a quando la conta dei neutrofili non sia ≥ 1.500/mm³ (≥ 1.000/mm³ per i pazienti con sarcoma di Kaposi) e la conta piastrinica non sia ≥ 100.000/mm³ (≥ 75.000/mm³ per i pazienti con sarcoma di Kaposi). Nel caso in cui i pazienti presentino grave neutropenia (conta dei neutrofili < 500/mm³ per una settimana o più) o grave neuropatia periferica, la dose somministrata nei cicli di trattamento successivi deve essere ridotta del 20% (del 25% per i pazienti con sarcoma di Kaposi) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia nei bambini (di età inferiore a 18 anni). Pertanto, il paclitaxel non è raccomandato per l’uso pediatrico. Pazienti con compromissione della funzione epatica: Non sono disponibili dati adeguati per raccomandare modificazioni posologiche nei pazienti con compromissione della funzione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con grave insufficienza epatica non devono essere trattati con paclitaxel. Modo di somministrazione Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Paclitaxel deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di chemioterapici antitumorali. Data la possibilità che si verifichino reazioni di ipersensibilità significative, è opportuno avere a disposizione un’adeguata attrezzatura per la terapia di supporto. Data la possibilità di stravaso, si consiglia di monitorare attentamente il sito di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione del farmaco. I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici e H2–antagonisti (vedere paragrafo 4.2). Se usato in associazione, paclitaxel deve essere somministrato prima del cisplatino (vedere paragrafo 4.5). Reazioni di ipersensibilità significative caratterizzate da dispnea e ipotensione tali da richiedere trattamento, angioedema e orticaria generalizzata si sono manifestate in < 1% dei pazienti trattati con paclitaxel dopo adeguata premedicazione. Tali reazioni sono probabilmente mediate dall’istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, si deve sospendere immediatamente l’infusione di paclitaxel, istituire una terapia sintomatica e non somministrare nuovamente il medicinale al paziente. Mielosoppressione (principalmente neutropenia) è la tossicità dose–limitante. Deve essere istituito un monitoraggio frequente dei parametri ematologici. Il trattamento non deve essere ripreso nei pazienti fino a quando i neutrofili non ritornino a valori ≥ 1.500/mm³ (≥ 1.000/mm³ per i pazienti con sarcoma di Kaposi) e le piastrine non ritornino a valori ≥ 100.000/mm³ (≥ 75.000/mm³ per i pazienti con sarcoma di Kaposi). Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il fattore stimolante le colonie di granulociti (G–CSF). Gravi anomalie della conduzione cardiaca sono state segnalate raramente con paclitaxel in monoterapia. Se i pazienti sviluppano anomalie significative della conduzione durante la somministrazione di paclitaxel, deve essere istituita una terapia appropriata ed eseguito un monitoraggio cardiaco continuo durante i successivi cicli di trattamento con Paclitaxel Kabi. Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate durante la somministrazione di paclitaxel; solitamente i pazienti sono asintomatici e in genere non necessitano di trattamento. Si raccomanda un controllo frequente dei parametri vitali, soprattutto durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Eventi cardiovascolari gravi sono stati osservati più frequentemente in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule che in pazienti con carcinoma mammario o ovarico. Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS, è stato osservato un unico caso di insufficienza cardiaca correlata al paclitaxel. Quando paclitaxel è usato in associazione con doxorubicina o trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella, la funzione cardiaca deve essere tenuta sotto attento controllo. I pazienti candidati al trattamento con paclitaxel in queste associazioni devono essere sottoposti a una valutazione cardiaca iniziale, comprendente anamnesi, esame obiettivo, ECG, ecocardiogramma e/o angiocardioscintigrafia (MUGA scan). La funzione cardiaca deve essere controllata ulteriormente durante il trattamento (ad es. ogni tre mesi). Il monitoraggio può aiutare a identificare i pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca e il medico curante, nel decidere la frequenza di controllo della funzione ventricolare, deve valutare attentamente la dose cumulativa (mg/m²) di antraciclina somministrata. Se i test indicano un deterioramento della funzione cardiaca, anche asintomatico, il medico curante deve valutare attentamente i benefici clinici del proseguimento della terapia rispetto al potenziale danno cardiaco, incluso il danno potenzialmente irreversibile. Se si somministra un ulteriore trattamento, il controllo della funzione cardiaca deve essere più frequente (ad es. ogni 1–2 cicli). Per maggiori dettagli, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Herceptin® o doxorubicina. Sebbene la neuropatia periferica si verifichi frequentemente, è raro lo sviluppo di sintomi gravi. In casi gravi, si raccomanda una riduzione del 20% della dose (25% per i pazienti con sarcoma di Kaposi) per tutti i cicli successivi di trattamento con paclitaxel. Nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico in trattamento di prima linea, la somministrazione di paclitaxel come infusione di 3 ore in associazione con cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di neurotossicità grave, rispetto sia al paclitaxel in monoterapia che alla ciclofosfamide seguita da cisplatino. Si deve usare una cautela particolare per evitare la somministrazione endoarteriosa di paclitaxel, perché in studi di tolleranza locale condotti su animali sono state osservate reazioni tissutali gravi in seguito a somministrazione endoarteriosa. La combinazione di paclitaxel e radioterapia del polmone, indipendentemente dal loro ordine cronologico, può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale. I pazienti con compromissione epatica possono presentare un rischio maggiore di tossicità, in particolare mielosoppressione di grado III–IV. Non vi è evidenza di aumento della tossicità di paclitaxel se somministrato come infusione di 3 ore ai pazienti con lievi anomalie della funzione epatica. Quando paclitaxel viene somministrato come infusione più lenta, può essere osservato un aumento della mielosoppressione nei pazienti con alterazione della funzione epatica moderata o grave. I pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione per rilevare lo sviluppo di una mielosoppressione grave (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati adeguati per raccomandare modificazioni posologiche nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati per pazienti con grave colestasi al basale. I pazienti con grave compromissione epatica non devono essere trattati con paclitaxel. Colite pseudomembranosa è stata segnalata raramente, inclusi casi di pazienti non trattati contemporaneamente con antibiotici. Questa reazione deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di casi di diarrea grave o persistente che si verificano durante o poco dopo il trattamento con paclitaxel. Il paclitaxel ha dimostrato di essere teratogeno, embriotossico e mutageno in diversi modelli sperimentali. Per questo motivo, le donne e gli uomini in età fertile sessualmente attivi, e/o i rispettivi partner, devono utilizzare misure contraccettive durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento con il paclitaxel (vedere paragrafo 4.6). La contraccezione ormonale è controindicata nei tumori con positività per i recettori ormonali. Nei pazienti con sarcoma di Kaposi, la mucosite grave è rara. Se si verificano reazioni gravi, il dosaggio di paclitaxel deve essere ridotto del 25%. Questo medicinale contiene etanolo (alcool) 49,7% vol., dannoso per i soggetti che soffrono di alcolismo. Ciò va tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza e che allattano al seno, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, quali i pazienti con malattia epatica o epilessia. Poiché Paclitaxel contiene etanolo (393 mg/ml), occorre considerare i possibili effetti sul SNC e altri possibili effetti. Questo medicinale contiene macrogolglicerolo ricinoleato, che può causare reazioni allergiche gravi.

Interazioni

Il regime di somministrazione raccomandato per paclitaxel, per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, prevede che paclitaxel sia somministrato prima del cisplatino. Se paclitaxel viene somministrato prima del cisplatino, il suo profilo di sicurezza è coerente con quello segnalato per l’uso in monoterapia. Quando il paclitaxel è stato somministrato dopo il cisplatino, i pazienti hanno evidenziato una mielosoppressione più pronunciata e una riduzione di circa il 20% della clearance del paclitaxel. Le pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino possono avere un maggiore rischio di insufficienza renale, rispetto alle pazienti trattate con cisplatino in monoterapia, nei carcinomi ginecologici. Poiché l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, paclitaxel per il trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo di paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Pertanto, in assenza di uno studio sulla farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) dell’interazione farmaco–farmaco, è necessario prestare attenzione nel somministrare paclitaxel in associazione a medicinali noti per inibire CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. ketoconazolo e altri antifungini imidazolici, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) dal momento che ci potrebbe essere un aumento della tossicità di paclitaxel dovuto a una maggiore esposizione a paclitaxel. Si sconsiglia la somministrazione concomitante di paclitaxel con medicinali noti per la loro induzione di CYP2C8 o CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) poiché l’efficacia potrebbe essere compromessa per via della minore esposizione di paclitaxel. La clearance del paclitaxel non è influenzata dalla premedicazione con cimetidina. Gli studi condotti su pazienti con sarcoma di Kaposi, che assumevano più terapie concomitanti, suggeriscono che la clearance sistemica di paclitaxel è significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir. Non sono disponibili informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori delle proteasi. Di conseguenza, il paclitaxel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono inibitori delle proteasi come terapia concomitante.

Effetti indesiderati

Se non diversamente specificato, quanto segue si riferisce a un database complessivo sulla sicurezza di 812 pazienti con tumori solidi, trattati con paclitaxel in monoterapia negli studi clinici. Dato che la popolazione con sarcoma di Kaposi è molto specifica, al termine di questo paragrafo viene presentato un capitolo speciale basato su uno studio clinico condotto su 107 pazienti. Se non diversamente riportato, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono in genere simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, del carcinoma della mammella o del carcinoma del polmone non a piccole cellule. Nessuna delle tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall’età. Una reazione di ipersensibilità significativa con possibile esito fatale (definita quale ipotensione di grado tale da richiedere trattamento, angioedema, insufficienza respiratoria acuta tale da rendere necessario l’impiego di broncodilatatori oppure orticaria generalizzata) si è verificata in 2 pazienti (< 1%). Reazioni minori di ipersensibilità si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Queste reazioni lievi, principalmente vampate e rash cutanei, non hanno reso necessario alcun intervento terapeutico, né l’interruzione della terapia con il paclitaxel. L’effetto indesiderato significativo più frequente è stato mielosoppressione. Neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) si è verificata nel 28% dei pazienti, ma non è stata associata a episodi febbrili. Solo l’1% dei pazienti ha manifestato neutropenia grave per ≥ 7 giorni. Trombocitopenia è stata segnalata nell’11% dei pazienti. Il tre percento dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica < 50.000/mm³ almeno una volta nel corso dello studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata grave (Hb < 5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. L’incidenza e la gravità dell’anemia sono correlate ai valori basali dell’emoglobina. Quando il paclitaxel è stato somministrato in associazione con cisplatino, la neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, è comparsa con più frequenza e gravità con un’infusione di 175 mg/m² nell’arco di 3 ore (85% neurotossicità; 15% grave), rispetto a un’infusione di 135 mg/m² nell’arco di 24 ore (25% neuropatia periferica; 3% grave). Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel come infusione di 3 ore seguito da cisplatino, vi è un aumento evidente dell’incidenza di neurotossicità grave. Neuropatia periferica può verificarsi dopo il primo ciclo di trattamento e può peggiorare con l’aumento dell’esposizione a Paclitaxel Kabi. La neuropatia periferica, in alcuni casi, ha richiesto la sospensione di paclitaxel. I sintomi sensoriali sono di solito migliorati o sono scomparsi diversi mesi dopo la sospensione di paclitaxel. Le neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono una controindicazione alla terapia con Paclitaxel Kabi. Artralgia o mialgia hanno interessato il 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13% dei casi. Reazioni nel sito di iniezione durante la somministrazione endovenosa possono causare edema localizzato, dolore, eritema e indurimento; occasionalmente lo stravaso può provocare cellulite. Sono state segnalate escara e/o esfoliazione cutanea, a volte in relazione allo stravaso. Può verificarsi anche depigmentazione cutanea. Raramente è stata segnalata la ricomparsa di reazioni cutanee nel sito di un precedente stravaso (recall), a seguito della somministrazione di paclitaxel in un sito differente. Al momento non è noto alcun trattamento specifico per le reazioni da stravaso. In alcuni casi, l’insorgenza di una reazione al sito di iniezione può verificarsi o durante un’infusione prolungata o successivamente entro una settimana o 10 giorni. L’alopecia è stata osservata nell’87% dei pazienti ed è insorta improvvisamente. Per la maggior parte dei pazienti affetti da alopecia si prevede una notevole perdita di capelli ≥ 50%. È stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (CID), spesso in associazione a sepsi o insufficienza multiorgano. La tabella seguente elenca gli effetti indesiderati associati alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia come infusione di tre ore, nel trattamento della malattia metastatica (812 pazienti trattati negli studi clinici) e come riportati nella sorveglianza post–marketing*. La frequenza degli effetti indesiderati sotto elencati è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:	Molto comuni: infezioni (soprattutto delle vie urinarie o delle vie respiratorie superiori), con casi descritti di esito fatale
	Non comuni: shock settico
	Rari*: sepsi, peritonite, polmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico:	Molto comuni: mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, emorragie
	Rari*: neutropenia febbrile
	Molto rari*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica
	Non nota*: coagulazione intravascolare disseminata
Disturbi del sistema immunitario:	Molto comuni: reazioni minori di ipersensibilità (principalmente vampate e rash cutanei)
	Non comuni: reazioni significative di ipersensibilità che richiedono trattamento (per es. ipotensione, edema angioneurotico, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore toracico, tachicardia, dolori addominali, dolori agli arti, diaferesi e ipertensione)
	Rari*: reazioni anafilattiche
	Molto rari*: shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:	Molto rari*: anoressia
	Non nota*: sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichici:	Molto rari*: stato confusionale
Patologie del sistema nervoso:	Molto comuni: neurotossicità (soprattutto neuropatia periferica)
	Rari*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)
	Molto rari*: grande male, neuropatia autonomica (con conseguenti ileo paralitico e ipotensione ortostatica), encefalopatia, convulsioni, capogiri, atassia, cefalea
Patologie dell’occhio:	Molto rari*: disturbi a carico del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate
	Non nota*: edema maculare, fotopsia, mosche volanti
Patologie dell’orecchio e del labirinto:	Molto rari*: perdita dell’udito, ototossicità, tinnito, vertigini
Patologie cardiache:	Comuni: bradicardia
	Non comuni: infarto miocardico, blocco AV e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo
	Molto rari*: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare
	Raro: insufficienza cardiaca
Patologie vascolari:	Molto comuni: ipotensione
	Non comune: trombosi, ipertensione, tromboflebite
	Molto rari*: shock
	Non nota*: flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Rari*: insufficienza respiratoria, embolia polmonare, fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, dispnea, versamento pleurico
	Molto rari*: tosse
Patologie gastrointestinali:	Molto comuni: diarrea, vomito, nausea, infiammazione della mucosa
	Rari*: occlusione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite
	Molto rari*: trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, colite neutropenica, ascite, esofagite, stipsi
Patologie epatobiliari:	Molto rari*: necrosi epatica, encefalopatia epatica (per entrambe sono stati riportati casi con esito fatale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:	Molto comuni: alopecia
	Comuni: alterazioni lievi e transitorie delle unghie e della cute
	Rari*: prurito, rash, eritema
	Molto rari*: sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (i pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi con una protezione solare)
	Non nota*: scleroderma
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:	Molto comuni: artralgia, mialgia
	Non nota*: lupus eritematoso sistemico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:	Comuni: reazioni nel sito di iniezione (inclusi edema, dolore, eritema e indurimento localizzati; talvolta lo stravaso può dare origine a cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea)
	Rari*: piressia, disidratazione, astenia, edema, sensazione generale di malessere
Esami diagnostici:	Comuni: aumento grave di AST (SGOT) e fosfatasi alcalina
	Non comuni: aumento grave della bilirubina sierica
	Rari*: aumento della creatinina sierica

I pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto paclitaxel nella terapia adiuvante dopo trattamento di AC, hanno manifestato tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea in misura maggiore rispetto ai pazienti trattati solo con AC. Tuttavia, la frequenza di questi eventi è stata coerente con l’uso di paclitaxel in monoterapia, come sopra riportato. Trattamento in associazione La discussione seguente si riferisce a due studi clinici principali per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1.050 pazienti); due studi clinici di fase III nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella: uno ha esaminato l’associazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro ha esaminato l’associazione con trastuzumab (analisi di sottogruppo pianificata paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti); due studi clinici di fase III per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1). Con la somministrazione sotto forma di infusione di tre ore per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state segnalate come più frequenti e più gravi nelle pazienti trattate con paclitaxel seguito da cisplatino, rispetto alle pazienti trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielosoppressione è stata meno frequente e meno grave con paclitaxel in infusione di tre ore seguito da cisplatino, rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea sono state segnalate con maggiore frequenza e gravità quando paclitaxel (220 mg/m²) è stato somministrato, sotto forma di infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²), rispetto alla terapia standard FAC (5–FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Nausea e vomito sono comparsi con minore frequenza e gravità con il regime paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), rispetto al regime FAC standard. L’uso di corticosteroidi può avere contribuito alla minore frequenza e gravità di nausea e vomito nel braccio paclitaxel/doxorubicina. Quando il paclitaxel è stato somministrato come infusione di 3 ore in associazione a trastuzumab, per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico della mammella, gli eventi seguenti (indipendentemente dalla correlazione a paclitaxel o trastuzumab) sono stati riportati con più frequenza rispetto al paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezione (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), rash (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertensione (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazione nel sito di iniezione (7% vs 1%). Alcune di queste differenze nella frequenza possono essere dovute all’aumento del numero e della durata dei trattamenti con l’associazione paclitaxel/trastuzumab rispetto a paclitaxel in monoterapia. Eventi gravi sono stati segnalati con percentuali simili per paclitaxel/trastuzumab e paclitaxel in monoterapia. Quando la doxorubicina è stata somministrata in associazione con paclitaxel nel carcinoma metastatico della mammella, anomalie della contrazione cardiaca (riduzione ≥ 20% della frazione di eiezione ventricolare sinistra) sono state osservate nel 15% dei pazienti, rispetto al 10% con il regime FAC standard. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in < 1% sia nel braccio paclitaxel/doxorubicina che nel braccio FAC standard. La somministrazione di trastuzumab in associazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e della gravità della disfunzione cardiaca, rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia (Classe I/II NYHA 10% vs 0%; Classe III/IV NYHA 2% vs 1%) e raramente è stata associata a morte (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab). Eccetto che in questi rari casi, i pazienti hanno risposto a un trattamento medico appropriato. Polmonite da radiazioni è stata segnalata nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS Sulla base di uno studio clinico comprendente 107 pazienti, fatta eccezione per gli effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedere di seguito), la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono in genere simili tra i pazienti con sarcoma di Kaposi e i pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi. Patologie del sistema emolinfopoietico: la mielosoppressione è stata la tossicità dose–limitante principale. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) si è verificata nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento, neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. Neutropenia è stata presente per > 7 giorni nel 41% dei pazienti e per 30–35 giorni nell’8%. Si è risolta entro 35 giorni in tutti i pazienti seguiti. L’incidenza di neutropenia di Grado 4 di durata ≥ 7 giorni è stata del 22%. Febbre neutropenica correlata a paclitaxel è stata segnalata nel 14% dei pazienti e nell’1,3% dei cicli di trattamento. Durante la somministrazione di paclitaxel, vi sono stati 3 episodi settici (2,8%) correlati al farmaco, che sono risultati fatali. Trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (< 50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Solo nel 14% dei pazienti si è verificata una diminuzione della conta piastrinica < 75.000 cellule/mm³, almeno una volta durante il trattamento. Episodi di sanguinamento correlati a paclitaxel sono stati segnalati in < 3% dei pazienti, ma gli episodi emorragici sono stati localizzati. Anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb < 8 g/dl) nel 10%. La trasfusione di globuli rossi si è resa necessaria nel 21% dei pazienti. Patologie epatobiliari: tra i pazienti (> 50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con funzione epatica normale al basale, è stato segnalato nel 28%, 43% e 44% dei casi un innalzamento rispettivamente della bilirubina, della fosfatasi alcalina e dell’AST (SGOT). Per ciascuno di questi parametri, l’aumento è stato grave nell’1% dei casi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati dall’utilizzo del paclitaxel su donne in gravidanza. Si sospetta che il paclitaxel causi anomalie congenite gravi, qualora venga somministrato durante la gravidanza. È stato dimostrato che nei conigli il paclitaxel è embriotossico e fetotossico e che nei ratti riduce la fertilità. Al pari di altri medicinali citotossici, il paclitaxel può causare danni al feto, se somministrato durante la gravidanza. Per questo motivo paclitaxel non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Inoltre, paclitaxel non deve essere usato nelle donne in età fertile che non adottano un metodo contraccettivo efficace, a meno che la condizione clinica della madre richieda il trattamento con il paclitaxel. Le donne potenzialmente fertili devono usare un metodo contraccettivo efficace durante e fino a 6 mesi dopo aver ricevuto il trattamento con paclitaxel. Ai pazienti maschi trattati con paclitaxel si raccomanda di non procreare durante e fino a sei mesi dopo il trattamento con paclitaxel. Allattamento Paclitaxel è controindicato durante l’allattamento (vedere sezione 4.3). Non è noto se il paclitaxel venga escreto nel latte materno. Gli studi negli animali hanno dimostrato l’escrezione del paclitaxel nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento al seno deve essere interrotto per l’intera durata della terapia. Fertilità Il paclitaxel ha indotto infertilità nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3). L’importanza di questo dato per l’uomo è sconosciuta. I pazienti di sesso maschile devono chiedere consulenza in merito alla crioconservazione dello sperma prima del trattamento con paclitaxel, perché esiste la possibilità di infertilità irreversibile.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il flaconcino nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.