PACLITAXEL AUROFL 5ML 6MG/ML

Carcinoma ovarico Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato o con carcinoma residuo (>1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino. Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico per il trattamento del carcinoma metastatico dell’ovario quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia risultata efficace. Carcinoma della mammella In terapia adiuvante, Paclitaxel Actavis è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi dopo terapia con antracicline e ciclofosfamide (AC). Il trattamento adiuvante con Paclitaxel Actavis deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC. Paclitaxel Actavis è indicato per il trattamento iniziale del carcinoma localmente avanzato o metastatico della mammella in associazione sia con una antraciclina nelle pazienti per le quali è adatta la terapia con l’antraciclina sia con trastuzumab nelle pazienti con iperespressione di HER-2 (recettore 2 dei fattori di crescita dell’epidermide umana) di livello 3+ all’esame immunoistochimico, e per le quali non sia possibile il trattamento con un’antraciclina (vedi paragrafi 4.4 e 5.1). In monoterapia Paclitaxel Actavis è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico della mammella in pazienti in cui la terapia standard, contenente antracicline, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace. Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato Paclitaxel, in associazione con cisplatino, è indicato per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti che non possono essere sottoposti a intervento chirurgico radicale e/o a terapia radiante. Sarcoma di Kaposi associato all'AIDS Paclitaxel Actavis è indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (KS) associato all’AIDS avanzato che hanno fallito una terapia precedente con un’antraciclina liposomiale. I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, si rimanda al paragrafo 5.1 per un riassunto degli studi rilevanti.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

La clearance del paclitaxel non è influenzata dal pretrattamento con cimetidina. Si raccomanda di somministrare il paclitaxel prima del cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico. Quando il paclitaxel viene somministrato prima del cisplatino, il profilo di tollerabilità del paclitaxel è sovrapponibile a quello dell'uso in monoterapia. Quando il paclitaxel è stato somministrato dopo il cisplatino, nei pazienti trattati è stata osservata una mielodepressione più spiccata della norma e una diminuzione di circa il 20% della clearance del paclitaxel. Pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino possono essere a maggiore rischio di danno renale rispetto a quelle trattate con cisplatino in monoterapia nei tumori ginecologici. Poiché l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando il paclitaxel e la doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, nel trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e 3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 a 6α-idrossipaclitaxel è la principale via metabolica nell'uomo. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l'eliminazione del paclitaxel nei pazienti; quindi i due medicinali possono essere somministrati insieme senza necessità di aggiustamenti della dose. Ulteriori dati sulle potenziali interazioni farmacologiche tra paclitaxel e altri substrati/inibitori del CYP3A4 sono limitati. Pertanto, si deve usare cautela nel somministrare Paclitaxel in terapia concomitante con medicinali in grado di inibire (per es. eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) o indurre (per es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) sia il CYP2C8 che il CYP3A4. Studi in pazienti con sarcoma di Kaposi, che assumevano numerose terapie concomitanti, suggeriscono che la clearance sistemica del paclitaxel era significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Non ci sono informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori della proteasi. Conseguentemente, il paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori delle proteasi come terapia concomitante.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di paclitaxel Un flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di paclitaxel Un flaconcino da 25 ml contiene 150 mg di paclitaxel Un flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di paclitaxel Eccipienti: Macrogol glicerolo ricinoleato (527 mg/ml) Etanolo, anidro (385 mg/ml) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

l paclitaxel è controindicato in pazienti con grave ipersensibilità al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti, in particolare al macrogol glicerolo ricinoleato (olio di ricino poliossietilato) (vedere paragrafo 4.4). Il paclitaxel è controindicato in gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6) e non deve essere usato in pazienti con una conta iniziale di neutrofili <1500/mm³ (<1000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi). Nel sarcoma di Kaposi, il paclitaxel è controindicato anche nei pazienti con infezioni concomitanti, gravi ed incontrollate.

Posologia

Posologia Prima della somministrazione di paclitaxel tutti i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi, antiistaminici e H2 antagonisti, ad esempio:

Farmaco	Dose	Intervallo di tempo prima della somministrazione di paclitaxel
Desametasone	20 mg per os* o ev	Per la somministrazione orale: circa 12 e 6 ore, oppure per somministrazione ev: da 30 a 60 minuti
Difenidramina**	50 mg e.v.	Da 30 a 60 minuti
Cimetidina	300 mg e.v.	Da 30 a 60 minuti
o ranitidina	50 mg e.v.

* 8-20 mg per pazienti con sarcoma di Kaposi ** o un antiistaminico equivalente, per es.: clorfeniramina Il paclitaxel deve essere somministrato mediante un filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro ≤0,22 mcm (vedere paragrafo 6.6). Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico Sebbene siano in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un regime di associazione costituito da paclitaxel e cisplatino. In base alla durata dell’infusione sono raccomandate due dosi di paclitaxel: Il paclitaxel alla dose di 175 mg/m², somministrato endovena nell’arco di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m², ogni tre settimane o paclitaxel 135 mg/m², somministrato in infusione di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m², con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione di tale associazione e la successiva (vedere paragrafo 5.1) Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia AC. Chemioterapia di prima linea del carcinoma della mammellaQuando viene usato in associazione con la doxorubicina (50 mg/m²), il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina. La dose raccomandata di paclitaxel è 220 mg/m²somministrata endovena nell’arco di tre ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Quando viene usato in associazione con il trastuzumab, la dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata endovena nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3-settimane tra i cicli (vedere paragrafo 5.1). L’infusione di paclitaxel può essere iniziata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive, nel caso sia stata ben tollerata la precedente dose di trastuzumab (per la posologia dettagliata del trastuzumab consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della specialità medicinale Herceptin). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma della mammella La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Trattamento del NSCLC in stadio avanzato La dose raccomandata di paclitaxel è 175 mg/m², somministrata nell'arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino alla dose di 80 mg/m², con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo terapeutico e il successivo. Trattamento del Sarcoma di Kaposi associato all’AIDS La dose raccomandata di Paclitaxel Actavis è 100 mg/m², somministrato per infusione endovenosa di 3 ore ogni 2 settimane. Successive dosi di paclitaxel devono essere somministrate tenendo in considerazione la tollerabilità individuale al farmaco. È opportuno non somministrare nuovamente paclitaxel fin quando la conta dei neutrofili non raggiunga o superi il valore di 1500/mm³ (≥1000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quella piastrinica il valore di 100.000/mm³ (≥75.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi). In caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm³ per 7 o più giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, deve essere ridotta del 20% (25% per pazienti con sarcoma di Kaposi) (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. Pazienti pediatrici: L’uso di Paclitaxel Actavis non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati relativi alla sicurezza e all’efficacia.

Avvertenze e precauzioni

Il paclitaxel deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia acquisito esperienza nell'uso di chemioterapici antitumorali. A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di ipersensibilità è opportuno avere a disposizione un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto. I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antiistaminici ed antagonisti H₂, (vedere paragrafo 4.2). Il paclitaxel deve essere somministrato prima del cisplatino, quando viene usato in associazione (vedere paragrafo 4.5). Significative reazioni di ipersensibilità caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da richiedere trattamento, angioedema e orticaria generalizzata si sono manifestate in <1% dei pazienti che hanno ricevuto paclitaxel preceduto da adeguata premedicazione. Tali reazioni sono probabilmente mediate dall’istamina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità è opportuno sospendere immediatamente l’infusione di paclitaxel, istituire una terapia sintomatica e non somministrare nuovamente il farmaco al paziente. La mielodepressione (principalmente neutropenia) è la tossicità limitante la dose. Deve essere istituito un frequente monitoraggio dei parametri ematologici. Il trattamento non deve essere ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni a ≥1500/mm³ (≥1000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quello delle piastrine a ≥100.000/mm³ (≥75.000/mm³ per pazienti con sarcoma di Kaposi). Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Con il paclitaxel in monoterapia sono state segnalate raramente gravi anomalie della conduzione cardiaca. Se durante la somministrazione di paclitaxel i pazienti sviluppano significative anomalie della conduzione cardiaca, deve essere istituita un’appropriata terapia e durante la successiva terapia con paclitaxel deve essere eseguito un monitoraggio cardiaco continuo. Durante la somministrazione di paclitaxel sono state osservate ipotensione, ipertensione e bradicardia; solitamente i pazienti risultano asintomatici e in genere non necessitano di trattamento. Si raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Eventi cardiovascolari gravi sono stati osservati più frequentemente in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule che non in pazienti con carcinoma della mammella o ovarico. Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi associato all’AIDS è stato osservato un unico caso di insufficienza cardiaca associata al paclitaxel. Quando il paclitaxel viene usato in associazione con la doxorubicina o il trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella, la funzionalità cardiaca dovrà essere tenuta sotto attento controllo. I pazienti candidati per il trattamento con paclitaxel in queste associazioni devono sottostare a una valutazione cardiaca di base, comprendente anamnesi, esame obiettivo, ECG, ecocardiogramma e/o angiografia MUGA. La funzione cardiaca deve essere controllata ulteriormente durante il trattamento (ad es. ogni tre mesi). Il controllo può aiutare a identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca e i medici curanti, quando prendono decisioni sulla frequenza della funzione ventricolare, devono attentamente valutare la dose cumulativa (mg/m²) di antraciclina somministrata. Quando le prove indicano un deterioramento della funzione cardiaca, anche asintomatica, i medici curanti devono valutare attentamente i benefici clinici di una ulteriore terapia contro la possibilità di produrre un danno cardiaco, incluso un danno potenzialmente irreversibile. Se viene somministrato ulteriore trattamento, il controllo della funzione cardiaca deve essere più frequente (ad es. ogni 1-2 cicli). Per maggiori dettagli vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Herceptin o della doxorubicina. Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, lo sviluppo di sintomi gravi è raro. In casi gravi, si raccomanda una riduzione del 20% (25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi) della dose per tutti i successivi cicli di paclitaxel. Nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico in trattamento di prima linea, la somministrazione di paclitaxel infuso in tre ore in associazione con cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di grave neurotossicità rispetto sia al paclitaxel in monoterapia sia alla ciclofosfamide seguita da cisplatino. I pazienti con disfunzione epatica possono essere ad aumentato rischio di tossicità, soprattutto mielosoppressione di grado III-IV. Non è stato dimostrato che la tossicità del paclitaxel aumenti quando viene somministrato in tre ore nei pazienti con funzione epatica lievemente alterata. Quando il paclitaxel è somministrato come infusione più lenta nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave si può osservare aumento della mielosoppressione. I pazienti devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di mielosoppressione grave (vedere paragrafo 4.2). Non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati relativamente a pazienti affetti da colestasi grave all’inizio della terapia. I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. Poiché Paclitaxel Actavis contiene etanolo (385 mg/ml) è necessario valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale e gli altri possibili effetti. Durante studi sugli animali condotti per valutare la tollerabilità locale, sono state osservate gravi reazioni tessutali a seguito di somministrazione endoarteriosa; per questo motivo si dovrà accuratamente evitare la somministrazione del paclitaxel per tale via. Raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, compresi casi in pazienti che non erano contemporaneamente in terapia con antibiotici. Questa reazione deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di casi di diarrea grave o persistente che dovessero manifestarsi durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel. Il trattamento con paclitaxel in associazione con radioterapia del polmone, indipendentemente dalla loro sequenza d’impiego, può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale. Le donne sessualmente attive e gli uomini sono tenuti a far uso di contraccettivi durante il trattamento, per almeno 6 mesi dopo il trattamento gli uomini e per un mese dopo il trattamento le donne (vedi paragrafo 4.6). La contraccezione ormonale è controindicata nel caso di tumori positivi per i recettori ormonali. In pazienti con sarcoma di Kaposi, la mucosite grave è rara. Se si verificano reazioni gravi, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Interazioni

La clearance del paclitaxel non è influenzata dal pretrattamento con cimetidina. Si raccomanda di somministrare il paclitaxel prima del cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico. Quando il paclitaxel viene somministrato prima del cisplatino, il profilo di tollerabilità del paclitaxel è sovrapponibile a quello dell'uso in monoterapia. Quando il paclitaxel è stato somministrato dopo il cisplatino, nei pazienti trattati è stata osservata una mielodepressione più spiccata della norma e una diminuzione di circa il 20% della clearance del paclitaxel. Pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino possono essere a maggiore rischio di danno renale rispetto a quelle trattate con cisplatino in monoterapia nei tumori ginecologici. Poiché l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando il paclitaxel e la doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, nel trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2). Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e 3A4 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 a 6α-idrossipaclitaxel è la principale via metabolica nell'uomo. La somministrazione contemporanea di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l'eliminazione del paclitaxel nei pazienti; quindi i due medicinali possono essere somministrati insieme senza necessità di aggiustamenti della dose. Ulteriori dati sulle potenziali interazioni farmacologiche tra paclitaxel e altri substrati/inibitori del CYP3A4 sono limitati. Pertanto, si deve usare cautela nel somministrare Paclitaxel in terapia concomitante con medicinali in grado di inibire (per es. eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) o indurre (per es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) sia il CYP2C8 che il CYP3A4. Studi in pazienti con sarcoma di Kaposi, che assumevano numerose terapie concomitanti, suggeriscono che la clearance sistemica del paclitaxel era significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Non ci sono informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori della proteasi. Conseguentemente, il paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori delle proteasi come terapia concomitante.

Effetti indesiderati

A meno che non sia specificato altrimenti, la discussione seguente si riferisce a dati di sicurezza globale relativi a 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia nell’ambito di studi clinici. Poiché la popolazione con sarcoma di Kaposi (KS) è molto specifica, alla fine di questa sezione è presentato un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti. A meno che non sia specificato altrimenti, la frequenza e la gravità degli eventi avversi sono generalmente simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, della mammella o del polmone non a piccole cellule. Nessuna delle tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall'età. Il più frequente effetto indesiderato significativo è stata la mielodepressione. Neutropenia grave (<500 cellule/mm³) non associata a episodi febbrili, si è presentata nel 28% dei pazienti. Solo l'1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o più giorni. Trombocitopenia è stata segnalata nell'11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato un minimo della conta piastrinica <50.000/mm³ almeno una volta durante lo studio. Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata ritenuta grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti. La frequenza e gravità dell'anemia sono state correlate ai valori basali dell'emoglobina. Quando il paclitaxel è stato somministrato in associazione con cisplatino la neurotossicità, principalmente la neuropatia periferica, è apparsa più frequente e più grave alla dose di 175 mg/m²infusi in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) rispetto all’infusione in 24 ore di 135 mg/m²(25% neuropatia periferica, 3% grave). Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione di tre ore seguito da cisplatino, c’è un incremento evidente dell’incidenza di neurotossicità grave. Dopo il primo ciclo di terapia può verificarsi neuropatia periferica e può peggiorare con concentrazioni crescenti di paclitaxel. In qualche caso la neuropatia periferica ha richiesto l’interruzione del paclitaxel. I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti diversi mesi dopo l’interruzione del paclitaxel. Neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono controindicazione alla terapia con paclitaxel. Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13% dei casi. Si è verificata una significativa reazione di ipersensibilità con possibile esito fatale (definita come ipotensione che richiede una terapia, angioedema, sofferenza respiratoria che richiede una terapia con broncodilatatori, o orticaria generalizzata) in 2 pazienti (<1%). Reazioni minori di ipersensibilità si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Queste reazioni minori, principalmente arrossamenti ed eruzioni cutanee non hanno richiesto specifico intervento terapeutico o l’ interruzione del trattamento con paclitaxel. Reazioni nella sede di infusione durante la somministrazione endovenosa possono portare a edema localizzato, dolore, eritema e indurimento; e talvolta la fuoriuscita del farmaco dal vaso può causare cellulite. Sono state riportate formazione di escara e/o esfoliazione cutanea, a volte correlate alla fuoriuscita del farmaco dal vaso. Inoltre, si può verificare una depigmentazione cutanea. Raramente è stata riportata la ricomparsa di reazioni cutanee nella sede di un precedente stravaso, a seguito di somministrazione di paclitaxel in un sito differente, il cosiddetto “recall”. Non è ancora noto un trattamento specifico per le reazioni dovute allo stravaso del farmaco. La tabella sottostante elenca gli effetti indesiderati, a prescindere dalla gravità, associati alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia in infusione di tre ore, nel trattamento della malattia metastatica (in 812 pazienti inseriti in studi clinici) e secondo quanto riportato nella farmacovigilanza successiva alla commercializzazione*. La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è definita usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

Infezioni ed infestazioni	Molto comune: infezioni (per lo più infezioni delle vie urinarie e delle alte vie respiratorie); sono stati segnalati con esito fatale
	Non comune: shock settico
	Raro*: polmonite, peritonite, sepsi
Patologie emolinfopoietico	Molto comune: mielodepressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, sanguinamento
	Rari*: neutropenia febbrile
	Molto raro*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica
Disturbi del sistema immunitario	Molto comune: reazioni minori di ipersensibilità (principalmente arrossamento ed eruzioni cutanee)
	Non comune: reazioni significative di ipersensibilità che richiedono trattamento (ad es. ipotonia, edema angioneurotico, sindrome di stress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore al torace, tachicardia, dolori addominali, dolore alle estremità, diaforesi e ipertonia).
	Raro*: reazioni anafilattiche
	Molto raro*: shock anafilattico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto raro*: anoressia
Disturbi psichiatrici	Molto raro*: stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Molto comune: neurotossicità (principalmente neuropatia periferica)
	Raro*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)
	Molto raro*: neuropatia del sistema autonomo (risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica), grande male, convulsioni, encefalopatia, vertigini, cefalea, atassia
Patologie dell’occhio	Molto raro*: disturbi del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Molto raro*: ototossicità, perdita dell’udito, tinnito, vertigini
Patologie cardiache	Comune: bradicardia
	Non comune: cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco Av e sincope, infarto miocardico
	Molto raro*: fibrillazione striale, tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari	Molto comune: ipotensione
	Non comune: ipertensione, trombosi, tromboflebite
	Molto raro*: shock
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Raro*: dispnea, versamento pleurico, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria
	Molto raro*: tosse
Patologie gastrointestinali	Molto comune: nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose
	Raro*: ostruzione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite
	Molto raro*: trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, costipazione, colite neutropenica
Patologie epatobiliari	Molto raro*: necrosi epatica, encefalopatia epatica (per entrambe sono stati riportati casi con esito fatale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune: alopecia
	Comune: alterazioni lievi e transitorie delle unghie e della cute
	Raro*: prurito, eruzione cutanea, eritema
	Molto raro*: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi dal sole)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: artralgia, mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune: reazioni nella sede di infusione (tra cui edema localizzato, dolore, eritema, indurimento; talvolta, la fuoriuscita del farmaco dal vaso può causare cellulite, fibrosi e necrosi cutanee).
	Raro*: astemia, piressia, disidratazione, edema, malessere.
Esami diagnostici	Comune: aumento di grado severo delle AST (SGOT) e della fosfatasi alcalina
	Non comune: aumento di grado severo della bilirubina
	Raro*: aumento della creatinina ematica

Pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto paclitaxel in terapia adiuvante dopo trattamento AC, hanno manifestato maggiore tossicità neurosensoriale, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea, rispetto alle pazienti trattate solo con AC. Comunque, la frequenza di questi eventi è stata coerente con l’uso di paclitaxel da solo, come riportato sopra. Trattamento di associazione Quanto segue si riferisce ai due principali studi clinici per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1050 pazienti); a due studi clinici di fase III nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella: uno ha preso in esame l’associazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro ha preso in esame l’associazione con trastuzumab (analisi pianificata di un sottogruppo paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi clinici di fase III per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1). Somministrato in schema di infusione in tre ore per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state riscontrate più frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravità nelle pazienti trattate con Paclitaxel seguito da cisplatino rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielodepressione è apparsa meno frequente e meno grave con Paclitaxel in infusione di tre ore seguito da cisplatino rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Quando il paclitaxel (220 mg/m²) è stato somministrato in infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²) nella chemioterapia di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, sono stati segnalati più frequentemente e con maggiore gravità: neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea, rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Durante il trattamento con paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), nausea e vomito sono stati segnalati con minore frequenza e gravità rispetto alla terapia standard FAC. L’uso di corticosteroidi può aver contribuito alla minore frequenza e gravità di nausea e vomito nel braccio di trattamento con paclitaxel/doxorubicina. Quando il paclitaxel è stato somministrato in infusione di 3 ore in associazione con trastuzumab nella chemioterapia di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, i seguenti eventi avversi (non importa se causati da trastuzumab o paclitaxel) sono stati segnalati più frequentemente rispetto alla monoterapia con paclitaxel: insufficienza cardiaca (8% vs. 1%), infezioni (46% vs. 27%), brividi (42% vs. 4%), febbre (47% vs. 23%), tosse (42% vs. 22%), eruzioni cutanee (39% vs. 18%), artralgia (37% vs. 21%), tachicardia (12% vs. 4%), diarrea (45% vs. 30%), ipertonia (11% vs. 3%), epistassi (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), lesione accidentale (13% vs. 3%), insonnia (25% vs. 13%), rinite (22% vs. 5%), sinusite (21% vs. 7%) e reazione nel sito d’iniezione (7% vs. 1%). In alcuni casi le differenze nella frequenza possono essere dovute all’incremento del numero e della durata dei trattamenti con l’associazione paclitaxel/trastuzumab rispetto a paclitaxel in monoterapia. Eventi gravi sono stati riportati con percentuali simili in pazienti trattate con paclitaxel/trastuzumab e paclitaxel in monoterapia. Quando la doxorubicina è stata somministrata in combinazione con paclitaxel nel carcinoma metastatico della mammella, sono state osservate anormalità della contrazione cardiaca (riduzione ≥20% della frazione di eiezione ventricolare sinistra) nel 15% delle pazienti verso il 10% con trattamento standard FAC. È stata osservata insufficienza cardiaca congestizia in meno dell’1% in entrambi i bracci trattati con paclitaxel/doxorubicina e terapia standard FAC. La somministrazione di trastuzumab in associazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e gravità della disfunzione cardiaca rispetto a pazienti trattate con paclitaxel in monoterapia (NYHA Class I/II 10% vs. 0%; NYHA Class III/IV 2% vs. 1%) e raramente è stata associata a morte (vedere Riassunto delle caratteristiche del Prodotto del trastuzumab). In tutti, tranne che in questi rari casi, le pazienti hanno risposto ad un appropriato trattamento medico. In pazienti sottoposti a contemporanea radioterapia è stata segnalata polmonite da radiazioni. Sarcoma di Kaposi associato all'AIDS Sulla base di uno studio clinico che includeva 107 pazienti, eccetto per gli effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedi sotto), la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati sono generalmente simili sia per i pazienti trattati per il KS che per pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi. Patologie del sistema emolinfopoietico: la mielosoppressione è stata la tossicità dose-limitante più importante. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (<500 cellule/mm³) si è presentata nel 20% dei pazienti. Durante l’intero periodo di trattamento, è stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata maggiore di 7 giorni nel 41% ed è durata 30-35 giorni nell’8% dei pazienti. In tutti i pazienti seguiti, si è risolta entro 35 giorni. L’incidenza di neutropenia di Grado 4 di durata ≥7 giorni è stata del 22%. Nel 14% dei pazienti e nell’1,3% dei cicli di trattamento è stata segnalata febbre neutropenica associata al paclitaxel. Durante la somministrazione di Paclitaxel ci sono stati 3 episodi settici (2,8%) associati al farmaco, che sono risultati fatali. È stata osservata trombocitopenia nel 50% dei pazienti ed è stata grave (<50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Solo nel 14% dei casi si è verificata una diminuzione della conta piastrinica <75.000 cellule/mm³, almeno una volta durante il trattamento. Sono stati segnalati episodi di sanguinamento associati al paclitaxel in meno del 3% dei pazienti ma gli episodi emorragici sono stati localizzati. È stata osservata Anemia (Hb<11 g/dL) nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb<8 g/dL) nel 10% dei pazienti. La trasfusione di globuli rossi è stata necessaria nel 21% dei pazienti. Patologie epatobiliari: Tra i pazienti (>50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con normale funzione epatica al basale, si è registrato nel 28%, 43% e 44% dei casi un aumento rispettivamente di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT). Per ciascuno di questi parametri, gli incrementi sono stati gravi nell’1% dei casi.

Gravidanza e allattamento

Fertilità: Il paclitaxel ha dimostrato di ridurre la fertilità nei ratti. Gravidanza: In molti sistemi sperimentali il paclitaxel ha dimostrato proprietà teratogene, embriotossiche e mutagene. In particolare ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli. Non ci sono informazioni sull’uso del paclitaxel in donne gravide. Come altri farmaci citotossici, il paclitaxel può causare danno fetale e perciò è controindicato durante la gravidanza. È opportuno raccomandare alle pazienti di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con paclitaxel e di avvertire immediatamente il medico curante, qualora questo evento si verifichi. La gravidanza deve essere evitata per almeno 6 mesi dopo il trattamento. Allattamento: Non è noto se il paclitaxel venga escreto nel latte materno. Il paclitaxel è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si consiglia di interrompere l'allattamento durante la terapia con paclitaxel.

Conservazione

Conservare il flaconcino nel contenitore esterno per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito vedi paragrafo 6.3.