NEVIRAPINA SAND60CPR 200MG

Nevirapina Sandoz GmbH è indicata in associazione con altri medicinali anti-retrovirali per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di ogni età infetti da virus HIV-1 (vedere paragrafo 4.2). La maggiore parte dell’esperienza con nevirapina è in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI). La scelta di una terapia successiva a Nevirapina Sandoz GmbH deve essere basata sull’esperienza clinica e sui test di resistenza (vedere il paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Nevirapina è un induttore dell’isoenzima CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con la massima induzione che si verifica entro 2-4 settimane dall’inizio della terapia a dosi multiple. La contemporanea somministrazione di nevirapina può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei composti metabolizzati tramite questi isoenzimi. Si raccomanda un attento controllo dell’efficacia terapeutica dei medicinali metabolizzati dal citocromo P450, quando somministrati in associazione a nevirapina. L’assorbimento di nevirapina non viene alterato dal cibo, dagli antiacidi o dai medicinali che sono stati formulati con un agente tampone alcalino. I dati di interazione sono presentati come valore di media geometrica con un intervallo di confidenza del 90% (IC 90%), quando questi dati sono disponibili. ND = Non Determinato, ↑ = Aumento, ↓ = Diminuzione, ↔ = Nessun effetto

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTI-INFETTIVI
ANTIRETROVIRALI
NRTI
Didanosina 100-150 mg BID	Didanosina AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanosina Cmin ND Didanosina Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)	Didanosina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Emtricitabina	Emtricitabina non è un inibitore degli enzimi del CYP 450 umano.	Nevirapina ed emtricitabina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Abacavir	Nei microsomi epatici umani abacavir non inibiva le isoforme del citocromo CYP 450.	Nevirapina e abacavir possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Lamivudina 150 mg BID	Non vi sono cambiamenti nella clearance apparente e nel volume di distribuzione di lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d’induzione di nevirapina sulla clearance di lamivudina.	Lamivudina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina 30/40 mg BID	Stavudina AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Stavudina Cmin ND Stavudina Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03) Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sembravano essere immodificati.	Stavudina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tenofovir 300 mg QD	I livelli plasmatici di tenofovir sono immodificati quando co-somministrato con nevirapina. I livelli plasmatici di nevirapina non sono alterati dalla co-somministrazione di tenofovir.	Tenofovir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Zidovudina 100-200 mg TID	Zidovudina AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudina Cmin ND Zidovudina Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04) Nevirapina: zidovudina non esercita effetti sulla sua farmacocinetica.	Zidovudina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina. Pertanto, i pazienti che ricevono nevirapina e zidovudina in concomitanza e specialmente pazienti pediatrici,pazienti che ricevono dosi di zidovudina più elevate o pazienti con scarsa riserva midollare, in particolare quelli con malattia da HIV avanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In questi pazienti i parametri ematologici devono essere attentamente monitorati.
NNRTI
Efavirenz 600 mg QD	Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01)	La co-somministrazione di efavirenz e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4), a causa della tossicità aggiuntiva e della mancanza di benefici in termini di efficacia rispetto a ciascuno dei NNRTI impiegati in ionoterapia (per il risultato dello studio 2NN vedere il paragrafo 5.1)
Delavirdina	L’interazione non è stata studiata	La somministrazione concomitante di Nevirapina Sandoz con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina	L’uso concomitante di etravirina con nevirapina può provocare una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e una perdita dell’effetto terapeutico di etravirina.	La somministrazione concomitante di Nevirapina Sandoz con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina	L’interazione non è stata studiata	La somministrazione concomitante di Nevirapina Sandoz con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
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Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD 400/100 mg QD	Atazanavir/r 300/100 mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100 mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (rispetto a 300/100 mg senza nevirapina) Nevirapina AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34) Nevirapina Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43) Nevirapina Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)	La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Darunavir/ritonavir 400/100 mg BID	Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73) Nevirapina AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44) Nevirapina Cmin↑ 1,47 (1,20-1,82) Nevirapina Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)	Darunavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Fosamprenavir 1400 mg BID,	Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85) Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89) Nevirapina AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40) Nevirapina Cmin↑ 1,34 (1,21-1,49) Nevirapina Cmax↑ 1,25 (1,14-1,37)	La co-somministrazione di fosamprenavir e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata se fosamprenavir non è co-somministrato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4).
Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg BID	Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10) Nevirapina AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24) Nevirapina Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35) Nevirapina Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)	Fosamprenavir/ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg BID	Pazienti adulti: Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)	In associazione con Nevirapina Sandoz GmbH è raccomandato un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) o 500/125 mg (5 capsule ciascuna da 100/25 mg) due volte al giorno con il cibo. Non è richiesto un aggiustamento posologico di Nevirapina Sandoz GmbH quando co-somministrata con lopinavir.
Lopinavir/ritonavir (soluzione orale) 300/75 mg/m² BID	Pazienti pediatrici: Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)	Per i bambini deve essere considerato un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m² due volte al giorno con il cibo quando utilizzato in associazione a Nevirapina Sandoz GmbH, particolarmente nei pazienti in cui si sospetta una ridotta sensibilità a lopinavir/ritonavir.
Ritonavir 600 mg BID	Ritonavir AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07) Nevirapina: la co-somministrazione di ritonavir non determina alcuna modifica clinicamente rilevante dei livelli plasmatici di nevirapina.	Ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somminstrati senza aggiustamenti posologici.
Saquinavir/ritonavir	I limitati dati disponibili con saquinavir capsule di gelatina molle potenziato con ritonavir non suggeriscono alcuna interazione clinicamente rilevante fra saquinavir potenziato con ritonavir e nevirapina.	Saqinavir/ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BID	Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmaco-farmaco. I limitati dati disponibili da uno studio di fase IIa in pazienti infetti da HIV hanno mostrato una riduzione clinicamente non significativa pari al 20% della Cmin di TPV.	Tipranavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
INIBITORI DELL’ENTRATA
Enfuvirtide	A causa del percorso metabolico non sono previste interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra enfuvirtide e nevirapina.	Enfuvirtide e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc 300 mg QD	Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55) Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) rispetto ai controlli storici Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate, non si prevedono effetti.	Maraviroc e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
INIBITORI DELL’INTEGRASI
Elvitegravir/cobicistat	Le interazioni non sono state studiate. Cobicistat, un inibitore del citocromo P450 3A, inibisce in modo significativo gli enzimi epatici ed altre vie metaboliche. Pertanto la co-somministrazione probabilmente produrrebbe livelli plasmatici alterati di cobicistat e di nevirapina.	La co-somministrazione di nevirapina con elvitegravir in associazione a cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Raltegravir 400 mg BID	Non sono disponibili dati clinici. A causa del percorso metabolico di raltegravir non si prevedono interazioni.	Raltegravir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BID	Claritromicina AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76) Claritromicina Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64) Claritromicina Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86) Metabolita 14-OH claritromicina AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73) Metabolita 14-OH claritromicina Cmin ↔ 0 (0,68-1,49) Metabolita 14-OH claritromicina Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80) Nevirapina AUC ↑ 1,26 Nevirapina Cmin↑ 1,28 Nevirapina Cmax↑ 1,24 rispetto ai controlli storici	L’esposizione a claritromicina è significativamente diminuita, l’esposizione al metabolita 14 OH aumentata. Poiché il metabolita attivo di claritromicina ha un’attività ridotta contro il complesso intracellulare del Mycobacterium avium l’efficacia totale contro il patogeno può essere alterata. Devono essere prese in considerazione alternative a claritromicina, come azitromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio delle anomalie epatiche.
Rifabutina 150 o 300 mg QD	Rifabutina AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40) Rifabutina Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37) Rifabutina Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51) Metabolita 25-O-desacetilrifabutina AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84) Metabolita 25-O-desacetilrifabutina Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74) Metabolita 25-O-desacetilrifabutina Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68) È stato riportato un aumento clinicamente non rilevante della clearance apparente di nevirapina (9%) rispetto ai dati storici.	Non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici medi di rifabutina e nevirapina. Rifabutina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Tuttavia, a causa dell’elevata variabilità interpaziente, in alcuni pazienti può verificarsi un significativo aumento dell’esposizione a rifabutina; tali soggetti possono essere a maggior rischio di tossicità da rifabutina. Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci deve essere effettuata con cautela.
Rifampicina 600 mg QD	Rifampicina AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Rifampicina Cmin ND Rifampicina Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22) Nevirapina AUC ↓ 0,42 Nevirapina Cmin ↓ 0,32 Nevirapina Cmax ↓ 0,50 rispetto ai controlli storici.	La co-somministrazione di rifampicina e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I medici che utilizzano un regime con nevirapina per trattare pazienti infetti anche da tubercolosi possono in alternativa considerare la co-somministrazione di rifabutina.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo 200 mg QD	Fluconazolo AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Fluconazolo Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01) Fluconazolo Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99) Nevirapina: esposizione: ↑ 100% rispetto ai dati storici, dove nevirapina era somministrata da sola.	A causa del rischio di un’aumentata esposizione alla Nevirapina Sandoz Gmbh, è necessario co-somministrare i medicinali con cautela e monitorare i pazienti con attenzione.
Itraconazolo 200 mg QD	Itraconazolo AUC ↓ 0,39 Itraconazolo Cmin ↓ 0,13 Itraconazolo Cmax ↓ 0,62 Nevirapina: non sono state riscontrate differenze significative nei parametri farmacocinetici di nevirapina.	In caso di co-somministrazione di questi due agenti deve essere considerato un aumento della dose di itraconazolo.
Ketoconazolo 400 mg QD	Ketoconazolo AUC ↓ 0.28 (0.20-0.40) Ketoconazolo Cmin ND Ketoconazolo Cmax ↓ 0.56 (0.42-0.73) Nevirapina: livelli plasmatici: ↑ 1,15-1,28 rispetto ai controlli storici.	La co-somministrazione di ketoconazolo e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
ANTIVIRALI PER EPATITE CRONICA B E C
Adefovir	I risultati di studi in vitro hanno dimostrato debole antagonismo di nevirapina con adefovir (vedere paragrafo 5.1), che non è stato confermato in studi clinici e non è attesa una riduzione dell’efficacia. Adefovir non ha influenzato nessuna delle isoforme CYP comuni, noti per essere coinvolti nel metabolismo dei farmaci umani ed è escreto per via renale. Non è prevista alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.	Adefovir e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Boceprevir	Boceprevir è parzialmente metabolizzato dal CYP3A4/5. La co- somministrazione di boceprevir con medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A4/5 potrebbe aumentare o diminuire l’esposizione. Le concentrazioni plasmatiche di boceprevir diminuiscono quando somministrato con un NNRTI mediante via metabolica simile a nevirapina. L’esito clinico di questa riduzione osservata delle concentrazioni boceprevir non è stata valutata direttamente.	Non è raccomandata la somministrazione concomitante di boceprevir e Nevirapina Sandoz Gmbh(vedere paragrafo 4.4).
Entecavir	Entecavir non è un substrato, induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). A causa della via metabolica di entecavir, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.	Entecavir e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Gli interferoni (interferoni pegilato alfa 2a e alfa 2b)	Gli interferoni non hanno alcun effetto noto sulla CYP 3A4 o 2B6. Non è prevista alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.	Gli interferoni e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici
Ribavirina	I risultati di studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo di nevirapina dalla ribavirina (vedere paragrafo 5.1), che non è stato confermato in studi clinici e non è attesa una riduzione dell’efficacia. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450, e da studi di tossicità non ci sono evidenze che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Non è prevista alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.	Ribavirina e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Telaprevir	Telaprevir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A ed è un substrato della P - glicoproteina. Altri enzimi possono essere coinvolti nel metabolismo. La somministrazione concomitante di telaprevir e di medicinali che inducono il CYP3A e/o P -gp può diminuire le concentrazioni plasmatiche di telaprevir. Non è stato condotto alcuno studio d’interazione farmaco - farmaco di telaprevir con nevirapina, tuttavia, gli studi di interazione di telaprevir con un NNRTI con una via metabolica simile a nevirapina hanno dimostrato livelli ridotti di entrambi. I risultati degli studi DDI di telaprevir con efavirenz indicano che si deve prestare cautela nel somministrare telaprevir con induttori del citocromo P450.	Si deve prestare cautela nel somministrare telaprevir con Nevirapina Sandoz Gmbh. Se co-somministrato con Nevirapina Sandoz Gmbh deve essere considerato un aggiustamento posologico di telaprevir.
Telbivudina	La telbivudina non è un substrato, induttore o un inibitore del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450). A causa della via metabolica della telbivudina, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.	Telbivudina e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIACIDI
Cimetidina	Cimetidina: non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici di cimetidina. Nevirapina Cmin ↑ 1,07	Cimetidina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTITROMBOTICI
Warfarina	L’interazione tra nevirapina e l’agente antitrombotico warfarina è complessa, con la potenzialità sia di aumenti sia di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza.	È giustificato uno stretto monitoraggio dei parametri di coagulazione.
CONTRACCETTIVI
Medrossiprogesterone acetato-depot (DMPA) 150 mg ogni 3 mesi	DMPA AUC ↔ DMPA Cmin ↔ DMPA Cmax ↔ Nevirapina AUC ↑ 1,20 Nevirapina Cmax ↑ 1,20	La co-somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH non altera la soppressione dell’ovulazione da parte del DMPA. Il DMPA e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Etinilestradiolo (EE) 0,035 mg	EE AUC ↓ 0,80 (0,67 - 0,97) EE Cmin ND EE Cmax↔ 0,94 (0,79 - 1,12)	I contraccettivi ormonali orali non devono essere utilizzati come unico metodo di controllo nelle donne che assumono Nevirapina Sandoz GmbH (vedere il paragrafo 4.4). Non sono state stabilite dosi appropriate, in termini di sicurezza ed efficacia, di contraccettivi ormonali diversi da DMPA (sia orali sia somministrati per altre vie) in associazione con Nevirapina Sandoz GmbH.
Noretindrone (NET) 1,0 mg QD	NET AUC ↓ 0,81 (0,70 - 0,93) NET Cmin ND NET Cmax ↓ 0,84 (0,73 - 0,97)
ANALGESICI/OPPIOIDI
Metadone con dosaggio individuale per paziente	Metadone AUC ↓ 0,40 (0,31 - 0,51) Metadone Cmin ND Metadone Cmax ↓ 0,58 (0,50 - 0,67)	I pazienti in terapia con metadone che iniziano il trattamento con Nevirapina Sandoz GmbH devono essere valutati per l’insorgenza di eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere aggiustata di conseguenza.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni	I livelli sierici di nevirapina possono essere ridotti dall’uso concomitante del preparato a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Questo è dovuto all’induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto da parte dell’erba di San Giovanni.	I prodotti di erboristeria contenenti erba di San Giovanni e Nevirapina Sandoz GmbH non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3). Se il paziente sta già prendendo erba di S. Giovanni, controllare nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. Interrompendo l’assunzione dell’erba di San Giovanni i livelli di nevirapina possono aumentare. Può essere necessario aggiustare la dose di Nevirapina Sandoz GmbH. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di San Giovanni.

Altre informazioni Metaboliti di nevirapina: studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati di nevirapina non è stata influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Ketoconazolo ed eritromicina hanno inibito in modo significativo la formazione dei metaboliti idrossilati di nevirapina.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa contiene 200 mg di nevirapina (in forma anidra). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Risomministrazione a pazienti che hanno dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici, reazioni di ipersensibilità, o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina. Pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) o con AST o ALT > 5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN. Risomministrazione a pazienti che hanno precedentemente presentato AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con nevirapina e che hanno mostrato nuovamente anomalie dei test di funzionalità epatica quando nevirapina è stata risomministrata, (vedere paragrafo 4.4). Somministrazione concomitante con prodotti a base di erbe contenenti erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) per il potenziale rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti clinici della nevirapina (vedere paragrafo 4.5).

Posologia

Nevirapina Sandoz GmbH deve essere somministrata da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV. Posologia Pazienti di età pari e superiore ai 16 anni La dose raccomandata di Nevirapina Sandoz GmbH è una compressa da 200 mg al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione è necessaria poiché è stato dimostrato che riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), seguita da una compressa da 200 mg due volte al giorno, in combinazione con almeno due medicinali antiretrovirali supplementari. Se realizza di aver saltato una dose entro le 8 ore successive al momento previsto per l’assunzione, il paziente deve assumere la dose dimenticata il prima possibile. Se sono trascorse più di 8 ore il paziente deve solo assumere la dose successiva, alla solita ora. Considerazioni per la gestione del dosaggio I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase di induzione con la dose di 200 mg/die non devono aumentare la dose di Nevirapina Sandoz GmbH fino a che l’eruzione cutanea non si sia risolta. L’eruzione cutanea isolata deve essere attentamente controllata (vedere paragrafo 4.4). Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato per più di 28 giorni, trascorsi i quali deve essere intrapreso un trattamento alternativo, a causa del possibile rischio di sottoesposizione e resistenza. I pazienti che interrompono la terapia con nevirapina per più di 7 giorni devono ricominciare l’assunzione secondo lo schema posologico raccomandato, con una fase di induzione di due settimane. Sono stati riportati casi di tossicità che richiedono l’interruzione della terapia di Nevirapina Sandoz GmbH, (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Pazienti Anziani Nevirapina non è stata studiata in modo specifico nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Compromissione renale Per i pazienti con disfunzione renale che richieda dialisi si raccomanda un’ulteriore dose di 200 mg di nevirapina successiva ad ogni trattamento di dialisi. I pazienti con CLcr ≥20 ml/min non necessitano di alcun aggiustamento posologico, vedere il paragrafo 5.2. Compromissione epatica Nevirapina non deve essere utilizzata nei pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C, vedere il paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento posologico per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Nevirapina Sandoz GmbH 200 mg compresse, seguendo lo schema posologico sopra descritto, è adatta ai bambini di peso maggiore, in particolare gli adolescenti di età inferiore a 16 anni il cui peso corporeo è maggiore di 50 kg, o la cui superficie corporea è superiore a 1,25 m² in accordo alla formula di Mosteller. Per i ragazzi in questa fascia di età il cui peso è minore di 50 kg o la cui superficie corporea è inferiore a 1,25 m², è disponibile una formulazione in sospensione orale che può essere adattata secondo il peso e superficie corporea. Bambini di età inferiore a tre anni Per i pazienti di età inferiore a 3 anni e per tutti gli altri gruppi di età è opportuno verificare che siano disponibili altre formulazioni più adatte, ad esempio una sospensione orale a rilascio immediato. Modo di somministrazione Le compresse devono essere assunte con del liquido e non devono essere frantumate né masticate. Nevirapina Sandoz GmbH può essere assunta con o senza cibo

Avvertenze e precauzioni

Nevirapina Sandoz GmbH deve essere utilizzata esclusivamente in associazione con almeno altri due medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Nevirapina Sandoz GmbH non deve essere utilizzata come unico antiretrovirale attivo, poiché la monoterapia con qualsiasi antiretrovirale ha dimostrato di produrre resistenza virale.

Le prime 18 settimane di terapia con nevirapina sono un periodo critico, che richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine di evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson [SJS] e di necrolisi epidermica tossica [TEN]) e di grave epatite/insufficienza epatica. Il massimo rischio di reazioni epatiche e cutanee si verifica nelle prime 6 settimane di terapia. Tuttavia il rischio di un qualunque evento epatico permane anche dopo questo periodo e il monitoraggio deve continuare a intervalli frequenti. All’inizio della terapia con Nevirapina Sandoz GmbH il sesso femminile e una conta elevata di CD4 (>250/mm³ negli adulti di sesso femminile e >400/mm³ negli adulti di sesso maschile) sono stati associati a un maggior rischio di reazioni avverse a livello epatico se il paziente ha un RNA HIV-1 plasmatico rilevabile - nella fattispecie una concentrazione ≥50 copie/ml - all’inizio del trattamento con nevirapina. Poiché nel corso di studi controllati e non controllati è stata osservata epatotossicità grave e pericolosa per la vita in prevalenza nei pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 pari a 50 copie/ml o più, nevirapina non deve essere iniziata negli adulti di sesso femminile con conta di CD4 superiore a 250 cellule/mm³ o negli adulti di sesso maschile con conta di CD4 superiore a 400 cellule/mm³ con RNA HIV-1 plasmatico rilevabile, se i benefici non sono superiori ai rischi. In alcuni casi la compromissione epatica è progredita nonostante la sospensione del trattamento. I pazienti che sviluppano segni o sintomi di epatite, gravi reazioni cutanee o di reazioni di ipersensibilità devono sospendere il trattamento con nevirapina e sottoporsi immediatamente a una visita medica. L’assunzione di nevirapina non deve essere ripresa dopo l’insorgenza di gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilità (vedere il paragrafo 4.3). Lo schema posologico deve essere rispettata rigorosamente, specialmente nei primi 14 giorni della fase di induzione (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee In pazienti trattati con nevirapina, si sono verificate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi fatali, principalmente durante le prime 6 settimane di terapia. Queste hanno incluso casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e compromissioni viscerali. Durante le prime 18 settimane di trattamento i pazienti devono essere attentamente monitorati. Se si manifesta un’eruzione cutanea isolata, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestano eruzioni cutanee gravi o associate a sintomi sistemici (quali febbre, formazione di vesciche, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari o malessere generalizzato), incluse la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità (caratterizzate da eruzioni cutanee con sintomi sistemici, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale), vedere paragrafo 4.4. La somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH a dosi superiori a quelle consigliate può aumentare la frequenza e la gravità di reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. &EGRAVE; stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all’uso di Nevirapina Sandoz GmbH. L’uso concomitante di prednisone (40 mg/die per i primi 14 giorni di somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH) ha dimostrato di non ridurre l’incidenza di eruzioni cutanee associate a nevirapina e può essere associato a un aumento dell’incidenza e della gravità delle eruzioni cutanee durante le prime 6 settimane di terapia con nevirapina. Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee: essi includono la mancata osservanza della dose iniziale di 200 mg/die durante la fase di induzione e un lungo ritardo tra i sintomi iniziali e il consulto medico. Le donne sembrano essere maggiormente a rischio di sviluppare eruzioni cutanee rispetto agli uomini, indipendentemente che la terapia sia a base di nevirapina o meno. I pazienti devono essere informati che uno dei maggiori effetti tossici di nevirapina è l’eruzione cutanea. Devono tempestivamente informare il proprio medico di qualsiasi episodio di eruzione cutanea, evitando ritardi tra l’inizio dei sintomi e la consultazione medica. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea associati a nevirapina si verifica entro le prime 6 settimane dall’inizio della terapia. &EGRAVE; durante questo periodo, che l’insorgenza di eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti. I pazienti devono, inoltre, essere informati che, in caso di manifestazione cutanea durante le 2 settimane del periodo di induzione, non si deve procedere all’aumento della dose fino a completa risoluzione dei segni clinici. Lo schema posologico di 200 mg/die non deve essere continuato per più di 28 giorni, oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di sottoesposizione e resistenza.

Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione associata a sintomi sistemici quali febbre, formazione di vesciche, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari o malessere generalizzato, deve interrompere il medicinale e sottoporsi immediatamente a una visita medica. In questi pazienti nevirapina non deve essere risomministrata. Se i pazienti presentano una sospetta eruzione cutanea associata a nevirapina, devono essere effettuati i test di funzionalità epatica. I pazienti con incrementi da moderati a gravi (AST o ALT >5 ULN) devono interrompere definitivamente il trattamento con nevirapina. Se si verifica una reazione di ipersensibilità caratterizzata da eruzione cutanea con sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, nevirapina deve essere sospesa in modo permanente e non deve più essere risomministrata (vedere paragrafo 4.3).

Reazioni epatiche Nei pazienti trattati con nevirapina, si è verificata epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa epatite fatale fulminante. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto monitoraggio. Il rischio di reazioni epatiche è massimo nelle prime 6 settimane di terapia. Comunque il rischio continua dopo questo periodo ed il monitoraggio deve continuare ad intervalli frequenti durante il trattamento. &EGRAVE; stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all’uso di nevirapina. L’aumento dei livelli di AST o ALT ≥ 2,5 ULN e/o co-infezione con epatite B e/o C all’inizio della terapia antiretrovirale è in generale associato ad un maggiore rischio di reazioni epatiche avverse durante la terapia antiretrovirale, incluso con regimi di trattamento che comprendono nevirapina. Il sesso femminile e la conta di CD4 elevata all’inizio del trattamento con nevirapina in pazienti naive al trattamento sono associati ad un maggior rischio di reazioni avverse a livello epatico. Le donne corrono un rischio tre volte superiore rispetto agli uomini di sviluppare eventi epatici sintomatici, spesso associati a rash cutaneo (5,8 % verso 2,2 %). Pazienti di entrambi i sessi naive al trattamento, con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma e con conta di CD4 più elevata all’inizio della terapia con nevirapina sono esposti a maggior rischio di eventi sintomatici a livello epatico con nevirapina. In un’analisi retrospettiva condotta su pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 rilevabile, pari a 50 copie/ml o superiore, le donne con conta di CD4 >250 cellule/mm³ presentavano un rischio di reazioni avverse sintomatiche a livello epatico 12 volte superiore rispetto a donne con conta di CD4 <250 cellule/mm³ (11,0 % verso 0,9 %). Un incremento del rischio è stato osservato in uomini con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma e conta di CD4 >400 cellule/mm³ (6,3 % verso 1,2 % degli uomini con conta di CD4 <400 cellule/mm³). L’incremento del rischio di tossicità correlato alla soglia dei CD4 non è stato osservato in pazienti con carica virale plasmatica non rilevabile (cioè <50 copie/ml). I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche costituiscono una delle maggiori espressioni di tossicità di nevirapina e richiedono uno stretto controllo durante le prime 18 settimane. Devono essere informati di sospendere la terapia con nevirapina e sottoporsi immediatamente ad una visita medica che includa test di funzionalità epatica in caso sorgano sintomi indicativi di epatite. Monitoraggio epatico Prima di iniziare il trattamento con nevirapina e a intervalli regolari in corso di terapia devono essere effettuati esami clinici di laboratorio, che includano test di funzionalità epatica. Anomalie dei test di funzionalità epatica sono state riportate con nevirapina, alcune nelle prime settimane di terapia. Sono stati descritti frequentemente aumenti asintomatici degli enzimi epatici, che non costituiscono necessariamente una controindicazione all’uso di nevirapina. Aumenti asintomatici di GGT non costituiscono una controindicazione a continuare la terapia. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento, una volta al 3° mese e poi regolarmente. Il monitoraggio epatico deve essere effettuato se il paziente manifesti segni o sintomi indicativi di epatite e/o ipersensibilità. Nel caso AST o ALT siano ≥2,5 ULN prima o durante il trattamento, i test epatici devono essere monitorati con maggiore frequenza nel corso di regolari visite cliniche. Nevirapina non deve essere somministrata a pazienti con AST o ALT >5 ULN fino a quando i valori basali di AST/ALT non si sono stabilizzati a <5 ULN (vedere il paragrafo 4.3).

I medici e i pazienti devono prestare attenzione ai segni prodromici o ai sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica. Nel caso si verifichino questi eventi i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico. Se in corso di trattamento i valori di AST o ALT aumentano a >5 ULN, la somministrazione di nevirapina deve essere immediatamente sospesa. Se i livelli di AST e ALT tornano ai valori iniziali e se il paziente non ha avuto segni clinici o sintomi di epatite, rash cutaneo, sintomi sistemici o altri dati indicativi di disfunzione dell’organo, è possibile reintrodurre nevirapina, valutando caso per caso, alla posologia iniziale di 200 mg/die per 14 giorni, seguita da 400 mg/die. In questi casi è richiesto un monitoraggio epatico più frequente. Se insorgono di nuovo anomalie della funzionalità epatica la somministrazione di nevirapina deve essere sospesa definitivamente. Se si verifica epatite clinicamente manifesta, caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, ittero E da alterazioni delle analisi di laboratorio (quali anomalie moderate o gravi del test di funzionalità epatica [escluso GGT]), nevirapina deve essere sospesa in modo permanente. Nevirapina Sandoz Gmbh non deve essere risomministrata ai pazienti che hanno dovuto sospendere il trattamento a causa di epatite clinica dovuta a nevirapina.

Malattia epatica La sicurezza e l’efficacia di Nevirapina Sandoz GmbH non sono state stabilite nei pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. Nevirapina Sandoz GmbH è controindicata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C, vedere il paragrafo 4.3). I risultati di farmacocinetica suggeriscono di usare cautela nel somministrare nevirapina ai pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh B). Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a livello epatico è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con una terapia antiretrovirale di combinazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni contenute nelle schede tecniche dei relativi medicinali. Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e deve essere sottoposta a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento. Altre avvertenze Profilassi post-esposizione: Epatotossicità grave, inclusa insufficienza epatica che ha richiesto il trapianto, è stata riportata in individui non infetti da HIV che hanno ricevuto dosi multiple di Nevirapina Sandoz GmbH in profilassi post-esposizione (PEP), un’indicazione non approvata. L’uso di Nevirapina Sandoz GmbH nella PEP non è stato valutato in alcuno studio specifico, soprattutto per quanto riguarda la durata del trattamento, e pertanto tale impiego è decisamente sconsigliato. La terapia di associazione con nevirapina non costituisce un trattamento risolutivo per i pazienti infetti da HIV-1; i pazienti possono continuare a manifestare le patologie associate all’infezione da HIV-1 in fase avanzata, incluse le infezioni opportunistiche. Mentre la soppressione virale efficace con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre sostanzialmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Precauzioni per prevenire la trasmissione dovrebbero essere prese in conformità con le linee guida nazionali. Nelle donne che assumono Nevirapina Sandoz GmbH non devono essere usati, come unico metodo contraccettivo, metodi ormonali diversi dal medrossiprogesterone acetato depot (DMPA), poiché nevirapina può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali. Per questa ragione, e per ridurre il rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano contraccettivi di barriera (per esempio i preservativi). Inoltre, quando si somministra la terapia ormonale post menopausale in concomitanza con la somministrazione di nevirapina, si deve controllare il suo effetto terapeutico. Peso e parametri metabolici: Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Negli studi clinici nevirapina è stata associata a un aumento del colesterolo HDL e a un complessivo miglioramento del rapporto colesterolo totale/HDL. Tuttavia, in assenza di studi specifici l’impatto clinico di questi dati non è noto. In aggiunta Nevirapina Sandoz GmbH non ha mostrato influenza sul metabolismo del glucosio. Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compresi l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave e, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolori articolari, rigidità delle articolazioni o difficoltà di movimento. Sindrome da riattivazione immunitaria: nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, che può causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un opportuno trattamento. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves’); tuttavia, il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. I dati farmacocinetici disponibili suggeriscono che l’uso concomitante di rifampicina e nevirapina non è raccomandato. Inoltre, non è raccomandata la combinazione dei seguenti prodotti con nevirapina: efavirenz, ketoconazolo, delavirdina, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (in combinazione con cobicistat), atazanavir (in combinazione con ritonavir), boceprevir; fosamprenavir (se non co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio) (vedere paragrafo 4.5). La granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina. Pertanto, i pazienti che ricevono in concomitanza nevirapina e zidovudina, specialmente pazienti pediatrici, pazienti che ricevono dosi di zidovudina più elevate o pazienti con scarsa riserva midollare, in particolare quelli con malattia da HIV avanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In questi pazienti i parametri ematologici devono essere attentamente monitorati.

Interazioni

Nevirapina è un induttore dell’isoenzima CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con la massima induzione che si verifica entro 2-4 settimane dall’inizio della terapia a dosi multiple. La contemporanea somministrazione di nevirapina può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei composti metabolizzati tramite questi isoenzimi. Si raccomanda un attento controllo dell’efficacia terapeutica dei medicinali metabolizzati dal citocromo P450, quando somministrati in associazione a nevirapina. L’assorbimento di nevirapina non viene alterato dal cibo, dagli antiacidi o dai medicinali che sono stati formulati con un agente tampone alcalino. I dati di interazione sono presentati come valore di media geometrica con un intervallo di confidenza del 90% (IC 90%), quando questi dati sono disponibili. ND = Non Determinato, ↑ = Aumento, ↓ = Diminuzione, ↔ = Nessun effetto

Medicinali per aree terapeutiche	Interazione	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTI-INFETTIVI
ANTIRETROVIRALI
NRTI
Didanosina 100-150 mg BID	Didanosina AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanosina Cmin ND Didanosina Cmax ↔ 0,98 (0,79-1,21)	Didanosina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Emtricitabina	Emtricitabina non è un inibitore degli enzimi del CYP 450 umano.	Nevirapina ed emtricitabina possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Abacavir	Nei microsomi epatici umani abacavir non inibiva le isoforme del citocromo CYP 450.	Nevirapina e abacavir possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Lamivudina 150 mg BID	Non vi sono cambiamenti nella clearance apparente e nel volume di distribuzione di lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d’induzione di nevirapina sulla clearance di lamivudina.	Lamivudina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina 30/40 mg BID	Stavudina AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Stavudina Cmin ND Stavudina Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03) Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sembravano essere immodificati.	Stavudina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tenofovir 300 mg QD	I livelli plasmatici di tenofovir sono immodificati quando co-somministrato con nevirapina. I livelli plasmatici di nevirapina non sono alterati dalla co-somministrazione di tenofovir.	Tenofovir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Zidovudina 100-200 mg TID	Zidovudina AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudina Cmin ND Zidovudina Cmax ↓ 0,70 (0,49-1,04) Nevirapina: zidovudina non esercita effetti sulla sua farmacocinetica.	Zidovudina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina. Pertanto, i pazienti che ricevono nevirapina e zidovudina in concomitanza e specialmente pazienti pediatrici,pazienti che ricevono dosi di zidovudina più elevate o pazienti con scarsa riserva midollare, in particolare quelli con malattia da HIV avanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In questi pazienti i parametri ematologici devono essere attentamente monitorati.
NNRTI
Efavirenz 600 mg QD	Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86) Efavirenz Cmin ↓ 0,68 (0,65-0,81) Efavirenz Cmax ↓ 0,88 (0,77-1,01)	La co-somministrazione di efavirenz e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4), a causa della tossicità aggiuntiva e della mancanza di benefici in termini di efficacia rispetto a ciascuno dei NNRTI impiegati in ionoterapia (per il risultato dello studio 2NN vedere il paragrafo 5.1)
Delavirdina	L’interazione non è stata studiata	La somministrazione concomitante di Nevirapina Sandoz con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Etravirina	L’uso concomitante di etravirina con nevirapina può provocare una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di etravirina e una perdita dell’effetto terapeutico di etravirina.	La somministrazione concomitante di Nevirapina Sandoz con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Rilpivirina	L’interazione non è stata studiata	La somministrazione concomitante di Nevirapina Sandoz con NNRTI non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
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Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD 400/100 mg QD	Atazanavir/r 300/100 mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40) Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86) Atazanavir/r 400/100 mg: Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02) Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60) Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (rispetto a 300/100 mg senza nevirapina) Nevirapina AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34) Nevirapina Cmin ↑ 1,32 (1,22-1,43) Nevirapina Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)	La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Darunavir/ritonavir 400/100 mg BID	Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57) Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32) Darunavir Cmax ↑ 1,40 (1,14-1,73) Nevirapina AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44) Nevirapina Cmin↑ 1,47 (1,20-1,82) Nevirapina Cmax ↑ 1,18 (1,02-1,37)	Darunavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Fosamprenavir 1400 mg BID,	Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80) Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85) Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89) Nevirapina AUC ↑ 1,29 (1,19-1,40) Nevirapina Cmin↑ 1,34 (1,21-1,49) Nevirapina Cmax↑ 1,25 (1,14-1,37)	La co-somministrazione di fosamprenavir e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata se fosamprenavir non è co-somministrato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4).
Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg BID	Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03) Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96) Amprenavir Cmax ↔ 0,97 (0,85-1,10) Nevirapina AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24) Nevirapina Cmin ↑ 1,22 (1,10-1,35) Nevirapina Cmax ↑ 1,13 (1,03-1,24)	Fosamprenavir/ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg BID	Pazienti adulti: Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98) Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74) Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)	In associazione con Nevirapina Sandoz GmbH è raccomandato un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) o 500/125 mg (5 capsule ciascuna da 100/25 mg) due volte al giorno con il cibo. Non è richiesto un aggiustamento posologico di Nevirapina Sandoz GmbH quando co-somministrata con lopinavir.
Lopinavir/ritonavir (soluzione orale) 300/75 mg/m² BID	Pazienti pediatrici: Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09) Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82) Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)	Per i bambini deve essere considerato un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m² due volte al giorno con il cibo quando utilizzato in associazione a Nevirapina Sandoz GmbH, particolarmente nei pazienti in cui si sospetta una ridotta sensibilità a lopinavir/ritonavir.
Ritonavir 600 mg BID	Ritonavir AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir Cmin ↔ 0,93 (0,76-1,14) Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07) Nevirapina: la co-somministrazione di ritonavir non determina alcuna modifica clinicamente rilevante dei livelli plasmatici di nevirapina.	Ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somminstrati senza aggiustamenti posologici.
Saquinavir/ritonavir	I limitati dati disponibili con saquinavir capsule di gelatina molle potenziato con ritonavir non suggeriscono alcuna interazione clinicamente rilevante fra saquinavir potenziato con ritonavir e nevirapina.	Saqinavir/ritonavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BID	Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmaco-farmaco. I limitati dati disponibili da uno studio di fase IIa in pazienti infetti da HIV hanno mostrato una riduzione clinicamente non significativa pari al 20% della Cmin di TPV.	Tipranavir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
INIBITORI DELL’ENTRATA
Enfuvirtide	A causa del percorso metabolico non sono previste interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra enfuvirtide e nevirapina.	Enfuvirtide e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc 300 mg QD	Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6 -1,55) Maraviroc Cmin ND Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) rispetto ai controlli storici Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate, non si prevedono effetti.	Maraviroc e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
INIBITORI DELL’INTEGRASI
Elvitegravir/cobicistat	Le interazioni non sono state studiate. Cobicistat, un inibitore del citocromo P450 3A, inibisce in modo significativo gli enzimi epatici ed altre vie metaboliche. Pertanto la co-somministrazione probabilmente produrrebbe livelli plasmatici alterati di cobicistat e di nevirapina.	La co-somministrazione di nevirapina con elvitegravir in associazione a cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Raltegravir 400 mg BID	Non sono disponibili dati clinici. A causa del percorso metabolico di raltegravir non si prevedono interazioni.	Raltegravir e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BID	Claritromicina AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76) Claritromicina Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64) Claritromicina Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86) Metabolita 14-OH claritromicina AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73) Metabolita 14-OH claritromicina Cmin ↔ 0 (0,68-1,49) Metabolita 14-OH claritromicina Cmax ↑ 1,47 (1,21-1,80) Nevirapina AUC ↑ 1,26 Nevirapina Cmin↑ 1,28 Nevirapina Cmax↑ 1,24 rispetto ai controlli storici	L’esposizione a claritromicina è significativamente diminuita, l’esposizione al metabolita 14 OH aumentata. Poiché il metabolita attivo di claritromicina ha un’attività ridotta contro il complesso intracellulare del Mycobacterium avium l’efficacia totale contro il patogeno può essere alterata. Devono essere prese in considerazione alternative a claritromicina, come azitromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio delle anomalie epatiche.
Rifabutina 150 o 300 mg QD	Rifabutina AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40) Rifabutina Cmin ↔ 1,07 (0,84-1,37) Rifabutina Cmax ↑ 1,28 (1,09-1,51) Metabolita 25-O-desacetilrifabutina AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84) Metabolita 25-O-desacetilrifabutina Cmin ↑ 1,22 (0,86-1,74) Metabolita 25-O-desacetilrifabutina Cmax ↑ 1,29 (0,98-1,68) È stato riportato un aumento clinicamente non rilevante della clearance apparente di nevirapina (9%) rispetto ai dati storici.	Non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici medi di rifabutina e nevirapina. Rifabutina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Tuttavia, a causa dell’elevata variabilità interpaziente, in alcuni pazienti può verificarsi un significativo aumento dell’esposizione a rifabutina; tali soggetti possono essere a maggior rischio di tossicità da rifabutina. Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci deve essere effettuata con cautela.
Rifampicina 600 mg QD	Rifampicina AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) Rifampicina Cmin ND Rifampicina Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22) Nevirapina AUC ↓ 0,42 Nevirapina Cmin ↓ 0,32 Nevirapina Cmax ↓ 0,50 rispetto ai controlli storici.	La co-somministrazione di rifampicina e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I medici che utilizzano un regime con nevirapina per trattare pazienti infetti anche da tubercolosi possono in alternativa considerare la co-somministrazione di rifabutina.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo 200 mg QD	Fluconazolo AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) Fluconazolo Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01) Fluconazolo Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99) Nevirapina: esposizione: ↑ 100% rispetto ai dati storici, dove nevirapina era somministrata da sola.	A causa del rischio di un’aumentata esposizione alla Nevirapina Sandoz Gmbh, è necessario co-somministrare i medicinali con cautela e monitorare i pazienti con attenzione.
Itraconazolo 200 mg QD	Itraconazolo AUC ↓ 0,39 Itraconazolo Cmin ↓ 0,13 Itraconazolo Cmax ↓ 0,62 Nevirapina: non sono state riscontrate differenze significative nei parametri farmacocinetici di nevirapina.	In caso di co-somministrazione di questi due agenti deve essere considerato un aumento della dose di itraconazolo.
Ketoconazolo 400 mg QD	Ketoconazolo AUC ↓ 0.28 (0.20-0.40) Ketoconazolo Cmin ND Ketoconazolo Cmax ↓ 0.56 (0.42-0.73) Nevirapina: livelli plasmatici: ↑ 1,15-1,28 rispetto ai controlli storici.	La co-somministrazione di ketoconazolo e Nevirapina Sandoz GmbH non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
ANTIVIRALI PER EPATITE CRONICA B E C
Adefovir	I risultati di studi in vitro hanno dimostrato debole antagonismo di nevirapina con adefovir (vedere paragrafo 5.1), che non è stato confermato in studi clinici e non è attesa una riduzione dell’efficacia. Adefovir non ha influenzato nessuna delle isoforme CYP comuni, noti per essere coinvolti nel metabolismo dei farmaci umani ed è escreto per via renale. Non è prevista alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.	Adefovir e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Boceprevir	Boceprevir è parzialmente metabolizzato dal CYP3A4/5. La co- somministrazione di boceprevir con medicinali che inducono o inibiscono il CYP3A4/5 potrebbe aumentare o diminuire l’esposizione. Le concentrazioni plasmatiche di boceprevir diminuiscono quando somministrato con un NNRTI mediante via metabolica simile a nevirapina. L’esito clinico di questa riduzione osservata delle concentrazioni boceprevir non è stata valutata direttamente.	Non è raccomandata la somministrazione concomitante di boceprevir e Nevirapina Sandoz Gmbh(vedere paragrafo 4.4).
Entecavir	Entecavir non è un substrato, induttore o un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP450). A causa della via metabolica di entecavir, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.	Entecavir e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Gli interferoni (interferoni pegilato alfa 2a e alfa 2b)	Gli interferoni non hanno alcun effetto noto sulla CYP 3A4 o 2B6. Non è prevista alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.	Gli interferoni e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici
Ribavirina	I risultati di studi in vitro hanno mostrato un debole antagonismo di nevirapina dalla ribavirina (vedere paragrafo 5.1), che non è stato confermato in studi clinici e non è attesa una riduzione dell’efficacia. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450, e da studi di tossicità non ci sono evidenze che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Non è prevista alcuna interazione farmaco-farmaco clinicamente rilevante.	Ribavirina e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Telaprevir	Telaprevir è metabolizzato nel fegato dal CYP3A ed è un substrato della P - glicoproteina. Altri enzimi possono essere coinvolti nel metabolismo. La somministrazione concomitante di telaprevir e di medicinali che inducono il CYP3A e/o P -gp può diminuire le concentrazioni plasmatiche di telaprevir. Non è stato condotto alcuno studio d’interazione farmaco - farmaco di telaprevir con nevirapina, tuttavia, gli studi di interazione di telaprevir con un NNRTI con una via metabolica simile a nevirapina hanno dimostrato livelli ridotti di entrambi. I risultati degli studi DDI di telaprevir con efavirenz indicano che si deve prestare cautela nel somministrare telaprevir con induttori del citocromo P450.	Si deve prestare cautela nel somministrare telaprevir con Nevirapina Sandoz Gmbh. Se co-somministrato con Nevirapina Sandoz Gmbh deve essere considerato un aggiustamento posologico di telaprevir.
Telbivudina	La telbivudina non è un substrato, induttore o un inibitore del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450). A causa della via metabolica della telbivudina, non sono attese interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative.	Telbivudina e Nevirapina Sandoz Gmbh possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIACIDI
Cimetidina	Cimetidina: non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici di cimetidina. Nevirapina Cmin ↑ 1,07	Cimetidina e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTITROMBOTICI
Warfarina	L’interazione tra nevirapina e l’agente antitrombotico warfarina è complessa, con la potenzialità sia di aumenti sia di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza.	È giustificato uno stretto monitoraggio dei parametri di coagulazione.
CONTRACCETTIVI
Medrossiprogesterone acetato-depot (DMPA) 150 mg ogni 3 mesi	DMPA AUC ↔ DMPA Cmin ↔ DMPA Cmax ↔ Nevirapina AUC ↑ 1,20 Nevirapina Cmax ↑ 1,20	La co-somministrazione di Nevirapina Sandoz GmbH non altera la soppressione dell’ovulazione da parte del DMPA. Il DMPA e Nevirapina Sandoz GmbH possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Etinilestradiolo (EE) 0,035 mg	EE AUC ↓ 0,80 (0,67 - 0,97) EE Cmin ND EE Cmax↔ 0,94 (0,79 - 1,12)	I contraccettivi ormonali orali non devono essere utilizzati come unico metodo di controllo nelle donne che assumono Nevirapina Sandoz GmbH (vedere il paragrafo 4.4). Non sono state stabilite dosi appropriate, in termini di sicurezza ed efficacia, di contraccettivi ormonali diversi da DMPA (sia orali sia somministrati per altre vie) in associazione con Nevirapina Sandoz GmbH.
Noretindrone (NET) 1,0 mg QD	NET AUC ↓ 0,81 (0,70 - 0,93) NET Cmin ND NET Cmax ↓ 0,84 (0,73 - 0,97)
ANALGESICI/OPPIOIDI
Metadone con dosaggio individuale per paziente	Metadone AUC ↓ 0,40 (0,31 - 0,51) Metadone Cmin ND Metadone Cmax ↓ 0,58 (0,50 - 0,67)	I pazienti in terapia con metadone che iniziano il trattamento con Nevirapina Sandoz GmbH devono essere valutati per l’insorgenza di eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere aggiustata di conseguenza.
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni	I livelli sierici di nevirapina possono essere ridotti dall’uso concomitante del preparato a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Questo è dovuto all’induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto da parte dell’erba di San Giovanni.	I prodotti di erboristeria contenenti erba di San Giovanni e Nevirapina Sandoz GmbH non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3). Se il paziente sta già prendendo erba di S. Giovanni, controllare nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. Interrompendo l’assunzione dell’erba di San Giovanni i livelli di nevirapina possono aumentare. Può essere necessario aggiustare la dose di Nevirapina Sandoz GmbH. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di San Giovanni.

Altre informazioni Metaboliti di nevirapina: studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati di nevirapina non è stata influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Ketoconazolo ed eritromicina hanno inibito in modo significativo la formazione dei metaboliti idrossilati di nevirapina.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse correlate alla terapia con Nevirapina Sandoz Gmbh più frequentemente riportate, in tutti gli studi clinici, sono state eruzione cutanea, reazioni allergiche, epatite, alterazione dei test di funzionalità epatica, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, febbre, cefalea e mialgia.

L’esperienza post-marketing ha dimostrato che le reazioni avverse più gravi, la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, grave epatite/insufficienza epatica e reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzati da eruzioni cutanee con sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Sono state riportate le seguenti reazioni avverse che potrebbero essere causalmente correlate alla somministrazione di Nevirapina Sandoz Gmbh. La stima della frequenza si basa su dati raccolti da vari studi clinici per reazioni avverse considerate correlate al trattamento con Nevirapina Sandoz Gmbh. La frequenza è stata definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000). Patologie del sistema emolinfopoietico Comune granulocitopenia Non comune anemia Disturbi del sistema immunitario Comune ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria) Non comune reazione anafilattica Raro reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici Patologie del sistema nervoso Comune cefalea Patologie gastrointestinali Comune nausea, vomito, dolore addominale, diarrea Patologie epatobiliari Comune epatite (inclusa epatotossicità grave e pericolosa per la vita) (1,9%) Non comune ittero Raro epatite fulminante (che può essere fatale) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune rash (12,5%) Non comune sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (che può essere fatale) (0,2%), angioedema, orticariaPatologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune artralgia, mialgia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune piressia, affaticamento Esami diagnostici Comune alterazione dei test di funzionalità epatica (aumento dell’alanina aminotransferasi; aumento delle transaminasi; aumento dell’aspartato aminotransferasi; aumento della gamma-glutamiltransferasi; aumento degli enzimi epatici; ipertransaminasiemia) Non comune calo dei livelli di fosforo nel sangue, aumento della pressione arteriosa Descrizione delle reazioni avverse selezionate Nello studio 1100.1090, da cui è pervenuta la maggior parte degli eventi avversi correlati (n=28), nei pazienti trattati con placebo è stata riscontrata una maggiore incidenza di episodi di granulocitopenia (3,3%) rispetto ai pazienti trattati con nevirapina (2,5%). E’ stata rilevata reazione anafilattica durante la sorveglianza post-marketing, ma non è stata osservata durante gli studi clinici randomizzati e controllati. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a nevirapina negli studi clinici randomizzati e controllati (n=2.718). Diminuzione di fosforo nel sangue e aumento della pressione sanguigna sono stati osservati in studi clinici con somministrazione concomitante di tenofovir/emtricitabina. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Quando nevirapina è stata utilizzata in associazione con altri agenti antiretrovirali sono state anche riportate le seguenti reazioni avverse: pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia. Queste reazioni avverse sono comunemente associate ad altri agenti antiretrovirali e si possono prevedere quando nevirapina viene utilizzata in associazione ad altri agenti; è tuttavia improbabile che queste reazioni avverse siano dovute al trattamento con nevirapina. Raramente sono state riportate sindromi di insufficienza epatica/renale. Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (quali la malattia di Graves); tuttavia, il tempo d’insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente riconosciuti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Cute e tessuti sottocutanei La più comune tossicità clinica di nevirapina è rappresentata dal rash, che negli studi controllati su pazienti in regime di combinazione si è manifestato come attribuibile al trattamento con nevirapina nel 12,5% dei pazienti. Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate, eruzioni cutanee eritematose maculo-papulari, con o senza prurito, localizzate sul tronco, sul viso e sulle estremità. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità (reazione anafilattica, angioedema e orticaria). Le eruzioni cutanee si possono manifestare isolate o nel contesto di una reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzato da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, con l’aggiunta di compromissioni viscerali quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Nei pazienti trattati con nevirapina sono state osservate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono stati riportati casi fatali di SYS, TEN e reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi è stata necessaria l’ospedalizzazione; per un paziente si è dovuto ricorrere a un intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatobiliari Le alterazioni più frequenti osservate dei parametri di laboratorio sono gli aumenti dei valori dei parametri di funzionalità epatica (LFT), quali ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina. Fra questi i più frequenti sono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero. Sono stati riportati casi di epatite (epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa epatite fulminante fatale) nei pazienti trattati con nevirapina. Il fattore maggiormente predittivo di un evento epatico grave è stato il riscontro di alterazioni nei test di funzionalità epatica al basale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico, che richiede un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sulla base dei dati provenienti da uno studio clinico condotto su 361 pazienti in età pediatrica, la maggior parte dei quali trattata con ZVD o/e ddI, gli eventi avversi più frequentemente riportati correlati a nevirapina sono stati simili a quelli osservati negli adulti. Nei bambini la granulocitopenia è stata osservata con maggiore frequenza. In uno studio clinico in aperto (ACTG 180) la granulocitopenia considerata come correlata al medicinale si è verificata in 5/37 pazienti (13,5%). Nell’ACTG 245, uno studio in doppio cieco controllato con placebo, la frequenza della granulocitopenia grave correlata al medicinale è stata di 5/305 pazienti (1,6%). In questa popolazione sono stati riportati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson o di sindrome di transizione da Stevens-Johnson a necrolisi epidermica tossica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione, all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/ Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne potenzialmente fertili non devono utilizzare i contraccettivi orali come unico metodo anticoncezionale, poiché nevirapina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Gravidanza I dati attualmente disponibili sulle donne in gravidanza non indicano alcuna tossicità malformativa e/o fetale/neonatale. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Gli studi sulla tossicità riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogeni osservabili (vedere il paragrafo 5.3). Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Alle donne in gravidanza nevirapina deve essere prescritta con cautela (vedere paragrafo 4.4). Poiché l’epatotossicità è più frequente nelle donne con una conta di cellule CD4 superiore a 250 cellule/mm³ e con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma (50 o più copie/ml), queste situazioni devono essere considerate al momento della decisione terapeutica (vedere il paragrafo 4.4). Non ci sono abbastanza prove a conferma del fatto che l’assenza di un aumento del rischio di tossicità, osservata nelle donne pre-trattate che hanno iniziato il trattamento con nevirapina con carica virale non rilevabile (meno di 50 copie/ml di HIV-1 nel plasma) e con conta di CD4 superiore a 250 cellule/mm³, si applichi anche alle donne in gravidanza. Tutti gli studi randomizzati che hanno specificamente affrontato questo tema hanno escluso le donne in gravidanza, le quali erano anche poco rappresentate negli studi di coorte e nelle meta-analisi. Allattamento Nevirapina attraversa rapidamente la placenta ed è stata rilevata nel latte materno. &EGRAVE; comunque raccomandabile che le madri infette da virus HIV non allattino al seno, a causa del rischio di trasmissione postnatale del virus HIV, e le madri devono in ogni caso interrompere l’allattamento se iniziano il trattamento con nevirapina. Fertilità Nel corso degli studi di tossicità riproduttiva, nei ratti sono state riportate evidenze di fertilità compromessa.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.