MYOCETINFUS 2SET 50MG

Myocet liposomal, in associazione con la ciclofosfamide, è indicato per il trattamento di prima linea del cancro metastatizzato della mammella nelle donne adulte.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Non sono stati effettuati studi clinici sulla compatibilità del medicinale specifico con Myocet liposomal. Myocet liposomal potrebbe interagire con sostanze che interagiscono notoriamente con la doxorubicina tradizionale. I livelli plasmatici della doxorubicina e del suo metabolita, il doxorubicinolo, possono aumentare quando si somministra la doxorubicina assieme a ciclosporina, verapamil, paclitaxel od altri agenti inibitori della glicoproteina-P (P-gP). Sono anche state riferite interazioni tra doxorubicina e streptozocina, fenobarbital, fenitoina e warfarin. Inoltre, non sono disponibili studi sull’interazione di Myocet liposomal con altre sostanze. Tuttavia, la doxorubicina potrebbe potenziare la tossicità di altri agenti antineoplastici. La terapia concomitante con altre sostanze cardiotossiche o cardiologicamente attive (es. calcio-antagonisti) può aumentare il rischio di cardiotossicità. La terapia concomitante con altre sostanze liposomiche, o contenenti complessi lipidici, oppure con emulsioni adipose endovenose, potrebbe alterare il profilo farmacocinetico di Myocet liposomal.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Complesso di doxorubicina citrato incapsulato all’interno di liposomi, che corrisponde a 50 mg di doxorubicina cloridrato (HCl). Eccipiente(i) con effetti noti: il medicinale ricostituito contiene approssimativamente 108 mg di sodio per una dose di 50 mg di doxorubicina HCl Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Myocet liposomal va utilizzato esclusivamente in strutture specializzate nella somministrazione di chemioterapici citotossici e la somministrazione deve avvenire solo sotto controllo di un medico esperto nell’uso della chemioterapia. Posologia Quando Myocet liposomal è somministrato insieme alla ciclofosfamide (600 mg/m²), la dose iniziale raccomandata è di 60-75 mg/m² di Myocet liposomal ogni tre settimane. Persone anziane La sicurezza e l’efficacia di Myocet liposomal sono state valutate in 61 pazienti di età pari e superiore ai 65 anni affetti da cancro metastatizzato della mammella. I dati degli studi clinici randomizzati controllati mostrano che l’efficacia e la sicurezza cardiaca di Myocet liposomal in questa popolazione sono paragonabili a quelle osservate nei pazienti di età inferiore ai 65 anni. Pazienti con compromissione epatica Poiché la doxorubicina viene metabolizzata ed escreta principalmente tramite la via epatobiliare, la valutazione della funzionalità epatobiliare deve essere eseguita prima e durante la terapia con Myocet liposomal. Alla luce dei dati limitati disponibili in pazienti con metastasi epatiche, si consiglia di diminuire la dose iniziale di Myocet liposomal conformemente alla tabella che segue.

Test di funzionalità epatica	Dose
Bilirubina < ULN e AST normale	Dose standard di 60 - 75mg/m²
Bilirubina < ULN e AST innalzata	Considerare una riduzione della dose del 25%
Bilirubina > ULN ma < 50 mcmol/l	Riduzione della dose del 50%
Bilirubina > 50 mcmol/l	Riduzione della dose del 75%

Considerato che queste raccomandazioni sono basate su estrapolazioni, evitare, se possibile, di somministrare Myocet liposomal a pazienti con livelli di bilirubina > 50 mcmol/l. Per la riduzione della dose a causa di altre tossicità, vedere paragrafo 4.4. Pazienti con compromissione renale La doxorubicina viene metabolizzata principalmente dal fegato ed escreta nella bile. Non è dunque necessario modificare la dose nei pazienti con alterata funzionalità renale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Myocet liposomal nei bambini di età fino a 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Myocet liposomal deve essere ricostituito e diluito ulteriormente prima della somministrazione. La concentrazione finale deve essere tra 0,4-1,2 mg/ml di doxorubicina HCl. Myocet liposomal va somministrato come infusione endovenosa della durata di 1 ora. Myocet liposomal non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea o come iniezione in bolo. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Mielosoppressione La terapia con Myocet liposomal provoca mielosoppressione. Non somministrare Myocet liposomal a persone con una conta assoluta di neutrofili (ANC) inferiore a 1.500 cellule/mcl o con piastrine al di sotto di 100.000/mcl prima del ciclo successivo. Si consiglia di monitorare attentamente i parametri ematologici (incluso la conta dei globuli bianchi e delle piastrine, e l’emoglobina) durante la terapia con Myocet liposomal. Una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di neutropenia di grado 4 (RR = 0,82; p=0,005) nelle pazienti trattate con Myocet liposomal rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale. Tuttavia, non sono state identificate differenze significative nella comparsa di anemia, piastrinopenia ed episodi di neutropenia febbrile. Oltre ad altre forme di tossicità, la tossicità ematologica può richiedere una riduzione della dose oppure un suo posticipo. Si consigliano le seguenti modifiche delle dosi durante la terapia, che devono essere eseguite contestualmente per Myocet liposomal e per la ciclofosfamide. La determinazione della dose in seguito ad una riduzione del dosaggio è a discrezione del medico che cura la paziente.

Tossicità Ematologica
Grado	Nadir ANC (cellule/ml)	Nadir conta delle piastrine (cellule/ml)	Modifica
1	1500 - 1900	75.000 - 150.000	Nessuna
2	1000 - meno di 1500	50.000 - Meno di 75.000	Nessuna
3	500 - 999	25.000 - Meno di 50.000	Aspettare che l’ANC raggiunga i 1500 o più e/o che le piastrine giungano a 100.000 o più, quindi ridosare riducendo la dose del 25%
4	Meno di 500	Meno di 25.000	Aspettare che l’ANC raggiunga i 1500 e/o che le piastrine giungano a 100.000 o più, quindi ridosare riducendo la dose del 50%.

Se il trattamento è posticipato di oltre 35 giorni dopo la prima dose del ciclo precedente a causa della mielotossicità, si deve considerare l’interruzione del trattamento.

Mucosite
Grado	Sintomi	Modifica
1	Ulcere indolori, eritema,o bruciore lieve.	Nessuna
2	Eritema doloroso, edema o ulcere ma in grado di mangiare.	Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare al 100% della dose.
3	Eritema doloroso, edema o ulcere, non in grado di mangiare.	Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare riducendo la dose del 25%
4	Richiede supporto parenterale o enterico.	Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare riducendo la dose del 50%.

Per la riduzione della dose di Myocet liposomal a causa di alterata funzionalità epatica, vedere paragrafo 4.2. Tossicità cardiaca La doxorubicina ed altre antracicline possono causare cardiotossicità. Il rischio di tossicità aumenta con dosi cumulative crescenti di tali medicinali ed è maggiore negli individui con anamnesi di cardiomiopatia, irradiazione mediastinica o patologia cardiaca preesistente. Analisi della cardiotossicità condotte negli studi clinici hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa negli eventi cardiaci nelle pazienti trattate con Myocet liposomal, rispetto alle pazienti trattate con la stessa dose in mg di doxorubicina tradizionale. Una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di insufficienza cardiaca sia clinica (RR = 0,20; p=0,02) che clinica e subclinica combinate (RR=0,38, p<0,0001) nelle pazienti trattate con Myocet liposomal rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale. Il rischio ridotto di cardiotossicità è stato dimostrato anche in un’analisi retrospettiva, in pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento adiuvante con doxorubicina (log rank P=0,001, Hazard Ratio = 5,42). In uno studio di fase III in associazione con la ciclofosfamide (CPA) in cui si è confrontato Myocet liposomal (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²) con la doxorubicina (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²), rispettivamente il 6% e il 21% delle pazienti ha sviluppato una riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS). In uno studio di fase III che ha confrontato Myocet liposomal in monoterapia (75 mg/m²) con la doxorubicina in monoterapia (75 mg/m²), rispettivamente il 12% e il 27% delle pazienti ha presentato una riduzione significativa della FEVS. Le percentuali corrispondenti per l’insufficienza cardiaca congestizia, che è stata valutata con minore precisione, erano 0% per Myocet liposomal + CPA rispetto a 3% per la doxorubicina + CPA e 2% per Myocet liposomal rispetto a 8% per la doxorubicina. La dose cumulativa mediana totale di Myocet liposomal associato alla CPA risultante in un evento cardiaco è risultata > 1260 mg/m² rispetto a 480 mg/m² per la doxorubicina associata alla CPA. Non sono stati condotti studi con Myocet liposomal in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare, quale infarto miocardico, entro 6 mesi prima del trattamento. Pertanto, bisogna prestare particolare attenzione nelle pazienti affette da insufficienza cardiaca. La funzione cardiaca delle pazienti contemporaneamente trattate con Myocet liposomal e trastuzumab deve essere adeguatamente monitorata come descritto sotto. La dose totale di Myocet liposomal deve anche tenere in considerazione qualsiasi terapia precedente o concomitante con altri composti cardiotossici, incluse le antracicline e gli antrachinoni.Prima di iniziare la terapia con Myocet liposomal, si raccomanda di misurare regolarmente la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS), tramite arteriografia a porte multiple (MUGA) o ecocardiografia. Questi esami devono anche essere eseguiti regolarmente durante la terapia con Myocet liposomal. È obbligatorio valutare la funzione ventricolare sinistra prima di ciascuna somministrazione ulteriore di Myocet liposomal, dopo che il paziente supera la dose cumulativa totale di antraciclina 550 mg/m² nell’arco di tutta la vita o quando si sospetta la presenza di cardiomiopatia. Se la FEVS è significativamente ridotta dal valore iniziale, per es. di > 20 punti, fino a un valore finale di > 50%, o di > 10 punti, fino a un valore finale di < 50%, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato contro il rischio di danno cardiaco irreversibile. Tuttavia, si deve prendere in considerazione il test più risolutivo per le lesioni miocardiche causate dall’antraciclina, ossia la biopsia endomiocardica. Tutte le pazienti che ricevono Myocet liposomal devono anche essere monitorate regolarmente con un ECG. Le alterazioni transitorie dell’ECG, quali l’appiattimento dell’onda T, una depressione del segmento S-T e le aritmie benigne, non indicano obbligatoriamente la necessità di interrompere la terapia con Myocet liposomal. In ogni caso, la riduzione del tratto QRS è considerata più indicativa di tossicità cardiaca. L’insufficienza cardiaca congestizia causata dalla cardiomiopatia può insorgere inaspettatamente e anche dopo sospensione della terapia. Patologie gastrointestinali Nelle pazienti trattate con Myocet liposomal, rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale, una meta-analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di nausea/vomito di grado ≥3 (RR = 0,65; p=0,04) e di diarrea di grado ≥3 (RR = 0,33; p=0,03). Reazioni nel sito d’iniezione Myocet liposomal va considerato come un irritante e si deve prestare attenzione ad evitare lo stravaso. Nel caso di stravaso, sospendere immediatamente l’infusione. Si può applicare del ghiaccio sulla zona colpita per circa 30 minuti. In seguito, riprendere l’infusione di Myocet liposomal usando una vena diversa da quella dove si è verificato lo stravaso. Myocet liposomal può essere somministrato in una vena centrale o periferica. Nel programma clinico sono stati riferiti nove casi di stravaso accidentale di Myocet liposomal; nessuno di essi è stato associato a lesioni cutanee gravi, ulcere o necrosi. Reazioni associate all’infusione Sono state riferite reazioni acute associate alle infusioni liposomiali quando queste ultime vengono somministrate rapidamente. I sintomi riferiti includono vampate, dispnea, febbre, gonfiore facciale, cefalea, lombalgia, brividi, senso di oppressione al petto e alla gola e/o ipotensione arteriosa. Si possono evitare tali fenomeni acuti somministrando l’infusione nel corso di un’ora. Altro Per le precauzioni relative all’uso di Myocet liposomal con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5. Come per le altre antracicline e gli altri preparati di doxorubicina, nei campi precedentemente irradiati può verificarsi il fenomeno del “radiation recall”. L’efficacia e la sicurezza di Myocet liposomal nel trattamento coadiuvante del cancro del seno non sono state determinate. Non è stata chiarita la rilevanza delle differenze apparenti nella distribuzione tissutale tra Myocet liposomal e la doxorubicina tradizionale rispetto all’efficacia antitumorale a lungo termine.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici sulla compatibilità del medicinale specifico con Myocet liposomal. Myocet liposomal potrebbe interagire con sostanze che interagiscono notoriamente con la doxorubicina tradizionale. I livelli plasmatici della doxorubicina e del suo metabolita, il doxorubicinolo, possono aumentare quando si somministra la doxorubicina assieme a ciclosporina, verapamil, paclitaxel od altri agenti inibitori della glicoproteina-P (P-gP). Sono anche state riferite interazioni tra doxorubicina e streptozocina, fenobarbital, fenitoina e warfarin. Inoltre, non sono disponibili studi sull’interazione di Myocet liposomal con altre sostanze. Tuttavia, la doxorubicina potrebbe potenziare la tossicità di altri agenti antineoplastici. La terapia concomitante con altre sostanze cardiotossiche o cardiologicamente attive (es. calcio-antagonisti) può aumentare il rischio di cardiotossicità. La terapia concomitante con altre sostanze liposomiche, o contenenti complessi lipidici, oppure con emulsioni adipose endovenose, potrebbe alterare il profilo farmacocinetico di Myocet liposomal.

Effetti indesiderati

Durante i trial clinici, le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza erano nausea/vomito (73%), leucopenia (70%), alopecia (66%), neutropenia (46%), astenia/fatica (46%), stomatite/mucosite(42%), piastrinopenia (31%) e anemia (30%). Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con Myocet liposomal durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate sotto secondo la terminologia MedDRA per classe di sistemi e organi e frequenza (le frequenze sono cosi definite: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1.000, <1/100, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

	Tutti i gradi	Gradi ≥ 3
Infezioni ed infestazioni
Neutropenia febbrile	Molto comune	Molto comune
Infezioni	Molto comune	Comune
Herpes zoster	Non comune	Non comune
Sepsi	Non comune	Non comune
Infezione nel sito d’iniezione	Non comune	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia	Molto comune	Molto comune
Piastrinopenia	Molto comune	Molto comune
Anemia	Molto comune	Molto comune
Leucopenia	Molto comune	Molto comune
Linfopenia	Comune	Comune
Pancitopenia	Comune	Non comune
Sepsi neutropenica	Non comune	Non comune
Porpora	Non comune	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anoressia	Molto comune	Molto comune
Disidratazione	Comune	Molto comune
Ipopotassemia	Comune	Non comune
Iperglicemia	Non comune	Non comune
Disturbi psichiatrici
Agitazione	Non comune	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Insonnia	Comune	Non comune
Andatura anormale	Non comune	Non comune
Disfonia	Non comune	Non nota
Sonnolenza	Non comune	Non nota
Patologie cardiache
Aritmia	Comune	Non comune
Cardiomiopatia	Comune	Comune
Insufficienza cardiaca congestizia	Comune	Comune
Versamento pericardico	Non comune	Non comune
Patologie vascolari
Vampate di calore	Comune	Non comune
Ipotensione	Non comune	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dolori al petto	Comune	Non comune
Dispnea	Comune	Non comune
Epistassi	Comune	Non comune
Emottisi	Non comune	Non nota
Faringite	Non comune	Non nota
Versamento pleurico	Non comune	Non comune
Polmonite	Non comune	Non comune
Patologie gastrointestinali
Nausea/vomito	Molto comune	Molto comune
Stomatite/mucosite	Molto comune	Comune
Diarrea	Molto comune	Comune
Stipsi	Comune	Non comune
Esofagite	Comune	Non comune
Ulcera gastrica	Non comune	Non comune
Patologie epatobiliari
Aumento delle transaminasi epatiche	Comune	Non comune
Aumento della fosfatasi alcalina	Non comune	Non comune
Ittero	Non comune	Non comune
Aumento della bilirubinemia	Non comune	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia	Molto comune	Comune
Rash	Comune	Non nota
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare	Non nota	Non nota
Onicopatie	Comune	Non comune
Prurito	Non comune	Non comune
Follicolite	Non comune	Non comune
Cute secca	Non comune	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mal di schiena	Comune	Non comune
Mialgia	Comune	Non comune
Debolezza muscolare	Non comune	Non comune
Patologie renali e urinarie
Cistite emorragica	Non comune	Non comune
Oliguria	Non comune	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Astenia/Fatica	Molto comune	Comune
Febbre	Molto comune	Comune
Dolore	Molto comune	Comune
Brividi	Molto comune	Non comune
Senso di instabilità	Comune	Non comune
Cefalea	Comune	Non comune
Calo ponderale	Comune	Non comune
Reazione nel sito d’iniezione	Non comune	Non comune
Malessere	Non comune	Non nota

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse..

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Myocet liposomal fino a 6 mesi dopo la sua interruzione. Gravidanza Date le note proprietà citotossiche, mutagene e embriotossiche della doxorubicina Myocet liposomal non deve essere usato durante la gravidanza salvo in casi di assoluta necessità. Allattamento Le donne trattate con Myocet liposomal non devono allattare.

Conservazione

Conservare in frigorifero (2C° - 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.