| ATC: L01BA01 | Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: CN | Forma farmaceutica: SOLUZIONE PER INFUSIONE CONC |
Presenza Lattosio:
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Leucemia linfocitica acuta, linfomi non-Hodgkin, sarcoma osteogenico, trattamento adiuvante nel tumore al seno in stadio avanzato, tumore della testa e del collo ricorrente o metastatico, coriocarcinoma e malattie trofoblastiche simili, tumore avanzato della vescica urinaria.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Ciprofloxacina È probabile una ridotta escrezione del metotrexato (aumentato rischio di tossicità). Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) Le preparazioni a base di FANS non devono essere somministrate prima o contemporaneamente ad alte dosi di metotrexato, usate nel trattamento di condizioni quali l’osteosarcoma. La concomitante somministrazione di FANS e metotrexato ad alte dosi ha incrementato e prolungato i livelli di metotrexato nel siero, portando alla morte per grave tossicità ematologica e gastrointestinale. L’associazione FANS e salicilati ha ridotto la secrezione tubulare di metotrexato in modelli animali e potrebbe incrementare la sua tossicità elevando i livelli di metotrexato. Il contemporaneo trattamento con FANS e bassi dosi di metotrexato deve quindi essere somministrato con cautela. Ossido nitroso L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione, stomatite e neurotossicità severe e impreviste con somministrazione intratecale. Mentre tale effetto può essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante deve essere evitato. Leflunomide Il metotrexato in combinazione con leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia. Probenecid Il trasporto tubulare renale viene ridotto da probenecid, quindi il suo impiego insieme al metotrexato deve essere evitato. Penicilline Le penicilline possono ridurre la clearance renale di metotrexato. In combinazione con alte e basse dosi di metotrexato è stata osservata tossicità ematologica e gastrointestinale. Antibiotici orali Gli antibiotici orali quali la tetraciclina, il cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili possono ridurre l’assorbimento intestinale di metotrexato o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora batterica intestinale e di conseguenza il metabolismo di metotrexato da parte dei batteri. In casi isolati, trimetoprim/sulfametoxazolo ha aumentato la mielosoppressione nei pazienti trattati con metotrexato, probabilmente a causa di una ridotta secrezione tubulare e/o un effetto additivo anti-folato. Agenti chemioterapici È possibile osservare un incremento della nefrotossicità quando si somministra una dose elevata di metotrexato in associazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (ad es. cisplatino). Radioterapia La combinazione di metotrexato e radioterapia può aumentare il rischio di necrosi al tessuto molle e osteonecrosi. Citarabina La concomitante terapia con citarabina e metotrexato può aumentare il rischio di effetti neurologici gravi che vanno dal mal di testa alla paralisi, coma ed episodi simil-ictus. Agenti epatotossici Il rischio di un’incrementata epatotossicità quando il metotrexato viene somministrato contemporaneamente ad altri agenti epatotossici non è stato studiato. In alcuni casi è stata comunque segnalata epatotossicità. I pazienti che ricevono il trattamento concomitante con farmaci dal noto effetto epatotossico (ad es. leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, retinoidi) devono essere attentamente monitorati per i segni di un eventuale aumento di epatotossicità. Teofillina Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina. I livelli di teofillina devono pertanto essere monitorati in caso di trattamento concomitante. Mercaptopurina Il metotrexato aumenta il contenuto di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento della dose. Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche Il metotrexato è parzialmente legato all’albumina del siero. Altri farmaci fortemente legati quali i salicilati, fenilbutazone, fenitoina e sulfonamidi possono aumentare la tossicità di metotrexato attraverso lo spiazzamento. Furosemide La concomitante somministrazione di furosemide e metotrexato può risultare in aumentati livelli di metotrexato a causa dell’inibizione competitiva della secrezione tubulare. Vitamine Preparazioni vitaminiche contenenti acido folico o suoi derivati possono alterare la risposta al metotrexato somministrato per via sistemica, tuttavia, in condizioni di carenza di acido folico può aumentare il rischio di tossicità da metotrexato. Inibitori della pompa protonica Dati di letteratura indicano che la co-somministrazione di inibitori della pompa protonica e metotrexato, specialmente ad alte dosi, può portare a livelli plasmatici aumentati e prolungati di metotrexato e/o del suo metabolita, che porta eventualmente a tossicità da metotrexato.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni ml contiene 100 mg di metotrexato. 5 ml di soluzione contengono 500 mg di metotrexato. 10 ml di soluzione contengono 1000 mg di metotrexato. 50 ml di soluzione contengono 5000 mg di metotrexato. Eccipienti con effetto noto: 10,60 mg/ml (0,461 mmol/ml) di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2). • Abuso di alcol. • Compromissione renale grave (clearance della creatinina minore di 20 ml/min, vedere paragrafo 4.2). • Preesistenti discrasie ematiche, quali ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa. • Infezioni acute o croniche gravi, come tubercolosi e HIV.• Ulcere del cavo orale e ulcere gastrointestinali attive note. • Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). • Concomitante vaccinazione con vaccini attivi.
Posologia
AVVERTENZE Se il metotrexato è usato per il trattamento dei tumori il dosaggio deve essere aggiustato attentamente in base alla superficie corporea. Sono stati segnalati casi mortali di intossicazione dopo somministrazione di dosaggi erroneamente calcolati. Gli operatori sanitari e i pazienti devono essere pienamente informati sugli effetti tossici. Metotrexato Accord 100 mg/ml è ipertonico e non deve essere somministrato per via intratecale. Metodo di somministrazione Il trattamento deve essere iniziato da o avvenire dopo consultazione con un medico dalla significativa esperienza nel trattamento con citostatici. Metotrexato Accord può essere somministrato per via intramuscolare, endovenosa o intrarteriosa. Metotrexato Accord 100 mg/ml è ipertonico e non deve essere somministrato per via intratecale. Il dosaggio è solitamente calcolato per m² di superficie corporea o per peso corporeo. Dosaggi superiori a 100 mg di metotrexato richiedono sempre la somministrazione successiva di acido folinico (vedere la terapia di sostegno con folinato di calcio). Le raccomandazioni per l’applicazione e il dosaggio relativi alla somministrazione del metotrexato nelle differenti indicazioni variano considerevolmente. Alcuni dosaggi comuni che sono stati usati per diverse indicazioni sono riportati sotto. Nessuno di questi dosaggi può attualmente essere descritto come terapia standard. Vengono fornite solo le linee guida comunemente utilizzate, visto che le raccomandazioni per l’applicazione e il dosaggio per la terapia con metotrexato ad alte e basse dosi variano. Per i dosaggi e il metodo e la sequenza di somministrazione devono essere consultati i protocolli pubblicati correnti. Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Posologia: Metotrexato può essere somministrato come terapia a basse dosi convenzionale, terapia a dosi intermedie e terapia ad alte dosi. Terapia a basse dosi convenzionale: 15-50 mg/m² per superficie corporea a settimana per via endovenosa o intramuscolare in una o più dosi. 40-60 mg/m² per superficie corporea (per il tumore della testa e del collo) una volta a settimana con iniezione endovenosa in bolo. Terapia a dose intermedia: tra i 100 mg/m² ai 1.000 mg/m² per superficie corporea in una singola dose. Dosi intermedie di metotrexato fino a 100- 200 mg/m² possono essere utilizzate nel cancro della vescica avanzato a cellule epiteliali squamose (vedere la terapia di salvataggio con folinato di calcio). Terapia ad alte dosi: in diverse patologie maligne, inclusi il linfoma maligno, la leucemia linfatica acuta, il sarcoma osteogenico e il coriocarcinoma metastatico, possono essere usate dosi di 1.000 mg o più di metotrexato per m² di superficie corporea, somministrate in un periodo di 24 ore. La terapia con metotrexato ad alte dosi deve essere seguita dalla terapia di salvataggio con folinato di calcio (fare ulteriore riferimento ai protocolli di terapia, vedere la terapia di salvataggio con folinato di calcio). Terapia di salvataggio con folinato di calcio Il protocollo di metotrexato determinerà il regime di dosaggio della terapia di sostegno con folinato di calcio, considerato che quest’ultimo dipende fortemente dalla posologia e dal metodo di somministrazione del metotrexato a dosi intermedie e alte. Di conseguenza, è preferibile fare riferimento al protocollo di metotrexato a dosi intermedie o alte applicato per la posologia e il metodo di somministrazione del folinato di calcio. Oltre alla somministrazione del folinato di calcio, le misure per assicurare una rapida escrezione del metotrexato (mantenimento di un’elevata produzione di urine e alcalinizzazione delle urine) sono parte integrante della terapia di salvataggio con folinato di calcio. La funzione renale deve essere monitorata attraverso misurazioni giornaliere della creatinina sierica. Adulti Leucemie linfocitiche acute (LLA) A basse dosi, il metotrexato viene impiegato all’interno di protocolli terapeutici complessi con l’obiettivo di mantenere la remissione negli adulti affetti da leucemie linfocitiche acute. Le dosi singole normali sono nel nell’intervallo di 20-40 mg/m² di metotrexato. La dose di mantenimento per le LLA è di 15-30 mg/m² una o due volte la settimana. Altri esempi: • 3,3 mg/m² in associazione con altri agenti citostatici una volta al giorno per 4-6 settimane. • 2,5 mg/kg ogni settimana. • Regime ad alte dosi tra 1 e 12 g/m² (e.v. 1-6 ore) ripetuto ogni 1-3 settimane. • 20 mg/m² in associazione con altri agenti citostatici una volta alla settimana. Carcinoma mammario L’associazione ciclica con ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile è stata usata come trattamento adiuvante alla mastectomia radicale nel carcinoma mammario primario con linfonodi ascellari positivi. La dose di metotrexato è 40 mg/m² per via endovenosa il primo e l'ottavo giorno del ciclo. Il trattamento è ripetuto a intervalli di 3 settimane. Il metotrexato, a dosi endovenose di 10-60 mg/m², potrebbe essere incluso in regimi ciclici in associazione con altri farmaci citotossici nel trattamento del carcinoma mammario avanzato. Osteosarcoma La chemioterapia adiuvante efficace richiede la somministrazione di diversi farmaci chemioterapici citotossici. Oltre a metotrexato ad alte dosi con terapia di salvataggio con folinato di calcio, possono essere somministrati doxorubicina, cisplatino e una combinazione di bleomicina, ciclofosfamide e dactinomicina (BCD). Il metotrexato è usato in alte dosi (8.000-12.000 mg/m²) una volta a settimana. Se questa dose non è sufficiente a raggiungere la concentrazione sierica reale di 10-3 mol/L alla fine dell'infusione, la dose può essere aumentata a 15 g/m² per i trattamenti successivi. La terapia di sostegno con folinato di calcio è necessaria. Il metotrexato è anche stato usato come unico trattamento in casi metastatici di osteosarcoma. Popolazione anziana Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose in pazienti anziani a causa della ridotta funzione epatica e renale ed anche per le minori riserve di folato che si verificano con l'aumentare dell'età. Pazienti con funzionalità renale ridotta Il metotrexato deve essere utilizzato con cautela in pazienti con funzione renale compromessa. I regimi di dose devono essere aggiustati in base alla clearance della creatinina e alle concentrazioni di metotrexato nel siero. • Se la clearance della creatinina (ml/min) è > 50, deve essere somministrata 100% della dose di metotrexato • se la clearance della creatinina (ml/min) è 20-50, deve essere somministrata 50% della dose di metotrexato • se la clearance della creatinina (ml/min) è < 20, metotrexato non deve essere somministrato Pazienti con funzionalità epatica compromessa Metotrexato deve essere somministrato con estrema cautela, o non somministrato affatto, ai pazienti con malattia epatica significativa attuale o passata, soprattutto se provocata da alcol. Metotrexato è controindicato se i valori della bilirubina sono > 5 mg/dl (85,5 mcmol/l). Nel caso di un costante incremento degli enzimi legati al fegato, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia devono essere prese in considerazione. Popolazione pediatrica Il metotrexato deve essere utilizzato con cautela nei pazienti pediatrici. Il trattamento deve seguire gli attuali protocolli terapeutici pubblicati per bambini (vedere paragrafo 4.4).
Avvertenze e precauzioni
È stata segnalata tossicità mortale associata alla somministrazione endovenosa a causa di errori nel calcolo della dose. Particolare cautela deve essere esercitata quando si calcola la dose (vedere paragrafo 4.2 Posologia e somministrazione).A causa del rischio di reazioni tossiche gravi (che posso risultare mortali), il metotrexato deve essere usato solo in patologie neoplastiche pericolose per la vita. Durante il trattamento di tumori maligni con metotrexato sono state segnalate morti. Il medico deve informare il paziente dei rischi del trattamento e monitorare le sue condizioni costantemente. Fertilità È stato riportato che metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani, durante la terapia e per un breve periodo di tempo successivo alla cessazione della stessa e che causi compromissione della fertilità, influenzando la spermatogenesi e l’oogenesi durante il periodo della sua somministrazione. Tali effetti sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia. Teratogenicità - Rischio riproduttivo Negli esseri umani, il metotrexato causa embriotossicità, aborto e difetti fetali. Pertanto, i possibili rischi di effetti sulla riproduzione, interruzione di gravidanza e malformazioni congenite devono essere discussi con le pazienti in età fertile (vedere paragrafo 4.6). L’assenza di gravidanza deve essere confermata prima che venga utilizzato Metotrexato Accord. Se vengono trattate pazienti in età sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e successivamente per almeno sei mesi. Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6. Sindrome da lisi tumorale Come altri agenti citotossici, il metotrexato può indurre la sindrome da lisi tumorale in pazienti affetti da tumori a crescita rapida. Un appropriato trattamento a supporto e misure farmacologiche possono prevenire o alleviare tali complicazioni. Metotrexato e FANS Associati al trattamento concomitante con metotrexato (solitamente ad alte dosi) e farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) sono stati segnalati mielosoppressione improvvisa grave (inclusa quella fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione). Il trattamento con il metotrexato concomitante alla radioterapia può incrementare il rischio di necrosi del tessuto molle e osteonecrosi. La somministrazione endovenosa di metotrexato può portare a encefalite acuta ed encefalopatia acuta, con possibile esito fatale. Metotrexato e versamento pleurico/ascite Il metotrexato viene eliminato lentamente dalla raccolta di fluidi (ed es. versamento pleurico, ascite). Questo risulta in una prolungata emivita terminale e a tossicità improvvisa. Nei pazienti con raccolte significative di fluido, è raccomandato cominciare un drenaggio del fluido prima del trattamento e monitorare i livelli di metotrexato nel plasma. Nel caso in cui compaiano stomatite, diarrea, ematemesi o feci scure la terapia con metotrexato deve essere sospesa a causa di pericolo di enterite emorragica o morte per perforazione dell’intestino o disidratazione (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Condizioni in cui c’è un deficit di acido folico possono incrementare il rischio di tossicità da metotrexato. Il metotrexato non deve essere mescolato con soluzioni che contengono conservanti quando associato con il trattamento ad alte dosi (vedere anche paragrafo 6.6). Le soluzioni di metotrexato che contengono il conservante alcol benzilico non sono raccomandate per l’uso nei neonati. La sindrome di Gasping con esito fatale è stata segnalata nei lattanti a seguito del trattamento endovenoso con soluzioni contenenti il conservante alcol benzilico. I sintomi includono un rapido sorgere di problemi respiratori, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare. Infezioni o condizioni immunologiche Il metotrexato deve essere usato con grande cautela durante un’infezione attiva ed è di solito controindicato nei pazienti con soppressione evidente della risposta immunitaria o dove l’immunodeficienza sia dimostrata da indagini di laboratorio. Può verificarsi la polmonite (che in certi casi può portare ad insufficienza respiratoria). Durante il trattamento con il metotrexato possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente mortali, inclusa la polmonite da Pneumocystis carinii. Quando un paziente mostra sintomi polmonari la probabilità che si tratti di polmonite da Pneumocystis carinii deve essere considerata (vedere paragrafo 4.8). Immunizzazione Il metotrexato può interferire con i risultati dei test immunologici. L’immunizzazione dopo una vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con il metotrexato. Particolare cautela deve essere esercitata in presenza di infezioni croniche inattive (ad es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa della possibile attivazione. L’immunizzazione con virus vivi non è normalmente raccomandata. Tossicità cutanea : a causa del rischio di fototossicità i pazienti devono evitare luce solare e solarium. Trattamento di monitoraggio I pazienti che iniziano un trattamento con il metotrexato devono essere attentamente monitorati in modo da rilevare immediatamente gli effetti tossici. Le analisi prima del trattamento devono includere una conta ematica completa con conta ematica differenziale e piastrine, enzimi epatici, test per le infezioni da epatite B e C, test di funzionalità renale e radiografia del torace. Gli effetti tossici di metotrexato possono manifestarsi anche a basse dosi e quindi è importante monitorare attentamente i pazienti trattati. La maggior parte degli effetti indesiderati sono reversibili se individuati precocemente. Dopo l’inizio del trattamento o quando c’è un cambio nella dose, o durante i periodi in cui esiste un aumentato rischio di elevati livelli di metotrexato (ad es. durante la disidratazione), deve essere eseguito un monitoraggio. La biopsia del midollo osseo va eseguita se necessario. Il monitoraggio del livello di metotrexato nel siero può significativamente ridurre la tossicità da metotrexato e potrebbe essere necessario farlo di routine in base al dosaggio e al protocollo terapeutico. La leucopenia e la trombocitopenia si verificano solitamente 4-14 giorni dopo la somministrazione di metotrexato. In casi rari, una ricorrenza della leucopenia può manifestarsi 12-21 giorni dopo la somministrazione di metotrexato. La terapia con metotrexato deve essere continuata solo se il beneficio supera il rischio di una grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.2). Soppressione ematopoietica: La soppressione ematopoietica indotta da metotrexato può verificarsi in modo improvviso e a dosaggi apparentemente sicuri. In caso di qualsiasi diminuzione significativa dei leucociti o delle piastrine, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere instaurata una terapia di supporto adeguata. I pazienti devono essere istruiti a riferire tutti i possibili segni e sintomi di infezione. In pazienti che assumono contemporaneamente medicazioni ematotossiche (ad es. leflunomide, trimetoprim/co-trimoxazolo e citarabina) la conta ematica e le piastrine devono essere attentamente monitorati. Test di funzionalità epatica: Deve essere fatta particolare attenzione all'instaurarsi di tossicità epatica. Il trattamento non deve essere iniziato, o deve essere interrotto, se ci sono anomalie nei test di funzionalità epatica o nelle biopsie epatiche, o se questi si sviluppano durante la terapia. Tali anomalie devono ritornare a valori normali entro due settimane; dopo di che il trattamento può essere ripristinato a discrezione del medico. Sono necessarie altre ricerche per stabilire se i test di chimica epatica sierica o il propeptide del collageno di tipo III possono rilevare l'epatotossicità in modo sufficiente. Questa valutazione deve differenziare tra pazienti senza alcun fattore di rischio e pazienti con fattori di rischio, ad es. eccessivo consumo di alcol precedente, aumento persistente degli enzimi epatici, anamnesi di malattia epatica, anamnesi familiare di malattie epatiche ereditarie, diabete mellito, obesità e precedente contatto con farmaci o agenti chimici epatotossici o trattamento prolungato con metotrexato o dosi cumulative di 1,5 g o superiori. Monitoraggio degli enzimi sierici correlati al fegato: è stato riportato un aumento transitorio dei livelli di transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore del normale con una frequenza del 13-20%. In caso di un aumento costante degli enzimi correlati al fegato, deve essere tenuta in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione della terapia. Diabete insulino-dipendente I pazienti affetti da diabete insulino-dipendente devono essere attentamente monitorati perché possono verificarsi cirrosi epatica e aumento delle transaminasi. A causa dell'effetto potenzialmente tossico sul fegato, non devono essere somministrati ulteriori medicinali epatotossici durante il trattamento con metotrexato a meno che sia chiaramente necessario e il consumo di alcol deve essere evitato o ampiamente ridotto (vedere paragrafo 4.5). In pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici (ad es. leflunomide) deve essere eseguito un più stretto monitoraggio degli enzimi epatici. Lo stesso deve essere preso in considerazione se vengono co-somministrati medicinali ematotossici. Linfomi maligni si possono verificare in pazienti che ricevono basse dosi di metotrexato, in tal caso, la terapia deve essere interrotta. Se i linfomi non mostrano segni di regressione spontanea è richiesto l'inizio di una terapia citotossica. Funzione renale: il trattamento con metotrexato nei pazienti con funzionalità renale compromessa deve essere monitorato mediante test di funzionalità renale e analisi delle urine, siccome la funzione renale compromessa riduce l’eliminazione di metotrexato, che può portare a reazioni indesiderate gravi. In casi di possibile danno renale (ad es. nei pazienti anziani), è richiesto un monitoraggio più stretto della funzione renale. Questo è pertinente in modo particolare alla somministrazione contemporanea di medicinali che alterano la secrezione di metotrexato, provocano danno renale (ad es. farmaci antinfiammatori non-steroidei) o che possono potenzialmente portare a disturbi ematopoietici. Anche la disidratazione può potenziare la tossicità del metotrexato. È raccomandata l'alcalinizzazione delle urine e un aumento della diuresi. Sistema respiratorio: si può verificare polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia ematica, e sono stati segnalati casi di morte. I sintomi comprendono tipicamente dispnea, tosse (soprattutto una tosse secca non produttiva) e febbre, per i quali i pazienti devono essere monitorati a ogni visita di follow-up. I pazienti devono essere informati del rischio di polmonite e consigliati di contattare immediatamente il loro medico se sviluppano tosse persistente o dispnea. Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all’uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento può essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidità. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi. Il metotrexato deve essere sospeso nei pazienti con sintomi polmonari e un'indagine approfondita (inclusa una radiografia del torace) dovrebbe essere fatta per escludere un’infezione. Se si sospetta una malattia polmonare indotta da metotrexato, deve essere iniziato il trattamento con corticosteroidi e il trattamento con metotrexato non deve essere ripreso. I sintomi polmonari richiedono una diagnosi rapida e l'interruzione della terapia con metotrexato. La polmonite può manifestarsi a tutte le dosi. Le preparazioni vitaminiche o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o i loro derivati, possono diminuire l'efficacia di metotrexato. Popolazione pediatrica Il metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti pediatrici. Il trattamento deve seguire i protocolli terapeutici correnti per la popolazione pediatrica. Neurotossicità grave, che si manifesta frequentemente come generalizzata o con convulsioni focali, è stata segnalata inaspettatamente con frequenza aumentata tra i pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta che erano stati trattati con metotrexato endovena a dose intermedia (1g/m²). I pazienti sintomatici rivelavano comunemente leucoencefalopatia e/o calcificazioni microangiopatiche alle immagini diagnostiche. Anziani A causa del deterioramento della funzione epatica e renale così come per via delle ridotte riserve di acido folico, nei pazienti anziani devono essere considerate dosi relativamente più basse. Questi pazienti devono essere strettamente monitorati per la comparsa di segni precoci di tossicità. Sodio L’iniezione di 100 mg/ml di metotrexato contiene 193,98 mg (8,436 mmol) di sodio per la massima dose giornaliera. Questo deve essere tenuto in considerazione per i pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.
Interazioni
Ciprofloxacina È probabile una ridotta escrezione del metotrexato (aumentato rischio di tossicità). Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) Le preparazioni a base di FANS non devono essere somministrate prima o contemporaneamente ad alte dosi di metotrexato, usate nel trattamento di condizioni quali l’osteosarcoma. La concomitante somministrazione di FANS e metotrexato ad alte dosi ha incrementato e prolungato i livelli di metotrexato nel siero, portando alla morte per grave tossicità ematologica e gastrointestinale. L’associazione FANS e salicilati ha ridotto la secrezione tubulare di metotrexato in modelli animali e potrebbe incrementare la sua tossicità elevando i livelli di metotrexato. Il contemporaneo trattamento con FANS e bassi dosi di metotrexato deve quindi essere somministrato con cautela. Ossido nitroso L’uso di protossido di azoto potenzia l’effetto del metotrexato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento di tossicità come mielosoppressione, stomatite e neurotossicità severe e impreviste con somministrazione intratecale. Mentre tale effetto può essere ridotto somministrando folinato di calcio, l’uso concomitante deve essere evitato. Leflunomide Il metotrexato in combinazione con leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia. Probenecid Il trasporto tubulare renale viene ridotto da probenecid, quindi il suo impiego insieme al metotrexato deve essere evitato. Penicilline Le penicilline possono ridurre la clearance renale di metotrexato. In combinazione con alte e basse dosi di metotrexato è stata osservata tossicità ematologica e gastrointestinale. Antibiotici orali Gli antibiotici orali quali la tetraciclina, il cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili possono ridurre l’assorbimento intestinale di metotrexato o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora batterica intestinale e di conseguenza il metabolismo di metotrexato da parte dei batteri. In casi isolati, trimetoprim/sulfametoxazolo ha aumentato la mielosoppressione nei pazienti trattati con metotrexato, probabilmente a causa di una ridotta secrezione tubulare e/o un effetto additivo anti-folato. Agenti chemioterapici È possibile osservare un incremento della nefrotossicità quando si somministra una dose elevata di metotrexato in associazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (ad es. cisplatino). Radioterapia La combinazione di metotrexato e radioterapia può aumentare il rischio di necrosi al tessuto molle e osteonecrosi. Citarabina La concomitante terapia con citarabina e metotrexato può aumentare il rischio di effetti neurologici gravi che vanno dal mal di testa alla paralisi, coma ed episodi simil-ictus. Agenti epatotossici Il rischio di un’incrementata epatotossicità quando il metotrexato viene somministrato contemporaneamente ad altri agenti epatotossici non è stato studiato. In alcuni casi è stata comunque segnalata epatotossicità. I pazienti che ricevono il trattamento concomitante con farmaci dal noto effetto epatotossico (ad es. leflunomide, azatioprina, sulfasalazina, retinoidi) devono essere attentamente monitorati per i segni di un eventuale aumento di epatotossicità. Teofillina Il metotrexato può ridurre la clearance della teofillina. I livelli di teofillina devono pertanto essere monitorati in caso di trattamento concomitante. Mercaptopurina Il metotrexato aumenta il contenuto di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina può quindi richiedere un aggiustamento della dose. Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche Il metotrexato è parzialmente legato all’albumina del siero. Altri farmaci fortemente legati quali i salicilati, fenilbutazone, fenitoina e sulfonamidi possono aumentare la tossicità di metotrexato attraverso lo spiazzamento. Furosemide La concomitante somministrazione di furosemide e metotrexato può risultare in aumentati livelli di metotrexato a causa dell’inibizione competitiva della secrezione tubulare. Vitamine Preparazioni vitaminiche contenenti acido folico o suoi derivati possono alterare la risposta al metotrexato somministrato per via sistemica, tuttavia, in condizioni di carenza di acido folico può aumentare il rischio di tossicità da metotrexato. Inibitori della pompa protonica Dati di letteratura indicano che la co-somministrazione di inibitori della pompa protonica e metotrexato, specialmente ad alte dosi, può portare a livelli plasmatici aumentati e prolungati di metotrexato e/o del suo metabolita, che porta eventualmente a tossicità da metotrexato.
Effetti indesiderati
Terapia ad alte dosi e convenzionale La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose somministrata, dalla durata dell’esposizione e dal metodo di somministrazione, tuttavia, sono stati osservati effetti collaterali a tutte le dosi e in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte degli effetti indesiderati sono reversibili se riconosciuti precocemente. Quando si verificano reazioni gravi, il dosaggio deve essere ridotto o il trattamento interrotto e devono essere intraprese le contromisure appropriate (vedere paragrafo 4.9). Se si riprende il trattamento con metotrexato, questo deve essere fatto con cautela, sotto stretta valutazione della necessità del trattamento e con maggiore attenzione per quanto riguarda il ripetersi della tossicità. Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente includono stomatiti ulcerative, leucopenia, nausea e gonfiore. Altri effetti indesiderati frequentemente segnalati sono sensazione di malessere, stanchezza inusuale, brividi e febbre, capogiri, ridotta resistenza alle infezioni. Il trattamento con acido folinico durante la terapia con alte dosi può contrastare o alleviare un certo numero di effetti indesiderati. Una temporanea interruzione della terapia è raccomandata se ci sono segni di leucopenia.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non comune (≥1/1.000, <1/100) | Raro (≥1/10.000, <1/1.000) | Molto raro (<1/10.000) | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e infestazioni | Herpes zoster | Sepsi, infezioni opportunistiche (in alcuni casi possono risultare fatali), infezioni causate dal citomegalovirus | ||||
| Patologie cardiache | Versamento pericardico, pericardite, tamponamento pericardico | |||||
| Patologie del sistema ematolinfopoietico | leucocitopenia, trombocitopenia e anemia | Pancitopenia, agranulocitosi, disordini ematopoietici | Anemia megaloblastica | Decorso grave di depressione midollare, anemia aplastica, linfoadenopatia, eosinofilia e neutropenia, Disturbi linfoproliferativi | Emorragia, ematoma | |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni anafilattoidi, vasculite allergica | Immunosoppressione, ipogammaglobulinemia | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diabete mellito | |||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia, disfunzione cognitiva | Psicosi | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Mal di testa, affaticamento, sonnolenza | Vertigini, confusione, depressione, crisi convulsive, convulsioni, encefalopatia | Visione gravemente compromessa, alterazioni dell'umore, paresi, compromissione del linguaggio inclusa disartria e afasia, mielopatia | Dolore, astenia muscolare o parestesia degli arti, miastenia, modifiche nel senso del gusto (gusto metallico), meningismo (paralisi, vomito), meningite asettica acuta | ||
| Patologie dell’occhio | Disturbi visivi, visione offuscata | Congiuntivite, retinopatia, cecità transitoria/ perdita della vista, edema periorbitale, blefarite, epifora, fotofobia | ||||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Casi individuali di linfoma, che si è ridotto in alcuni casi dopo che il trattamento con metotrexato è stato interrotto. | Sindrome da lisi tumorale | ||||
| Patologie vascolari | Vasculite | Ipotensione, Reazioni a eventi tromboembolici (comprese trombosi arteriosa, trombosi celebrale, tromboflebite, trombosi venosa profonda, trombosi venosa retinica, embolia polmonare) | Edema celebrale, petecchie | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Complicazioni polmonari causate da alveolite/polmonite interstiziale e morti correlate (indipendente dalla dose e dalla durata del trattamento con metotrexato). I tipici sintomi possono essere: malessere generale, tosse secca e irritante, respiro corto che progredisce a dispnea a riposo, dolore toracico, febbre. Se si sospettano tali complicazioni il trattamento con metotrexato va interrotto immediatamente e vanno escluse delle infezioni (comprese la polmonite). | Fibrosi polmonare | Faringite, apnea, asma bronchiale | Polmonite da Pneumocystis carinii, respiro corto, malattia polmonare ostruttiva cronica. Sono state osservate anche infezioni, compresa la polmonite. Versamento pleurico | Edema polmonare acuto | |
| Patologie gastrointestinali | Perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, infiammazione e ulcerazione della membrana mucosa della bocca e della gola (specialmente durante le prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato). Stomatite, dispepsia | Diarrea (specialmente durante le prime 24-48 ore dopo la somministrazione di metotrexato). | Sanguinamento gastrointestinale e ulcere, pancreatite | Gengivite, enterite, melena (feci sanguinanti), malassorbimento | Ematemesi (vomitare sangue), megacolon tossico | |
| Patologie epatobiliari | Aumento degli enzimi epatici legati (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina). | Sviluppo di steatosi epatica, fibrosi e cirrosi (si manifesta frequentemente nonostante i valori normali degli enzimi epatici regolarmente monitorati); complicanze diabetiche; caduta dell’albumina sierica. | Epatite acuta ed epatotossicità | Riattivazione dell’epatite cronica, degenerazione epatica acuta. Inoltre, sono state osservate epatite da herpes simplex e insufficienza epatica (vedere anche le note riguardanti la biopsia epatica al paragrafo 4.4). | Disordine metabolico | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Esantema, eritema, prurito | Orticaria, fotosensibilità, aumentata pigmentazione della pelle, aumento della perdita di capelli, aumento dei noduli reumatici, herpes zoster, lesioni dolorose della placca psoriasica; reazioni tossiche gravi: vasculite, eruzione della pelle a forma erpetica, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). | Aumentata modificazione della pigmentazione delle unghie, acne, petecchie, ecchimosi, eritema multiforme, eruzioni eritematose cutanee | Foruncolite, telangiectasie, paronichia acuta, Inoltre, sono stati segnalati nocardiosi, istoplasmosi e micosi da criptococco e herpes simplex disseminato. Vasculite allergica, idrosadenite | Dermatite esfoliativa, necrosi della pelle | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Osteoporosi, artralgia, mialgia | Frattura da stress | Osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi | |||
| Patologie renali e urinarie | Infiammazioni e ulcerazione della vescica urinaria (eventualmente con ematuria), disuria. | Insufficienza renale,oliguria, anuria,azotemia, iperuricemia, elevati livelli nel siero di creatinina e urea | Proteinuria | |||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Infiammazione e ulcerazione della vagina | Perdita di libido, impotenza, oligospermia, disturbi mestruali, perdite vaginali, infertilità, ginecomastia | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazioni allergiche gravi che possono progredire fino a shock anafilattico | Febbre, alterata guarigione delle ferite |
| Classificazione per sistemi e organi | Comune (>1/100) |
| Patologie del sistema nervoso centrale e periferico | Mal di testa, aracnoidite chimica, neurotossicità subacuta, leucoencefalopatia demielinizzante necrotizzante |
| Patologie gastrointestinali | Nausea e vomito |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Febbre |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione per le donne È assolutamente necessario che durante la terapia con metotrexato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia, le donne in età fertile devono essere informate in merito al rischio di malformazioni associate al metotrexato e deve essere esclusa con certezza la possibilità di una gravidanza in atto tramite l’impiego di misure adeguate, ad esempio con l’esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicamente richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione). Le pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazione della gravidanza. Contraccezione nei pazienti di sesso maschile Non è noto se il metotrexato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotrexato è genotossico, tale che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non può essere completamente escluso. L’evidenza clinica limitata non indica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna a metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana). Per dosi più elevate, non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo a seguito dell’esposizione paterna. A titolo precauzionale, si raccomanda ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo la cessazione dell’assunzione di metotrexato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 6 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotrexato. Gravidanza Il metotrexato è controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotrexato, è necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto. Negli studi sugli animali, il metotrexato ha evidenziato tossicità riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il metotrexato ha mostrato di essere teratogeno con segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie congenite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervoso centrale e a carico degli arti). Il metotrexato è un potente teratogeno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, restrizione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5% in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotrexato. • Si sono verificati casi di gravi difetti alla nascita nel 6,6% dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotrexato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati vivi in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotrexato. Non sono disponibili dati sufficienti in merito all’esposizione al metotrexato in dosaggi superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza, ma sono previsti tassi più elevati di aborti spontanei e di malformazioni congenite, in particolare a dosaggi comunemente utilizzati nelle indicazioni oncologiche. Quando la somministrazione del metotrexato è stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Se usato nelle indicazioni oncologiche, il metotrexato non deve essere somministrato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre di gestazione. In ciascun caso particolare il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile rischio per il feto. Se il farmaco è utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre assume metotrexato, quest’ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto. Allattamento Il metotrexato passa nel latte materno in quantità tali da determinare un rischio per il bambino anche a dosi terapeutiche. L’allattamento al seno deve essere quindi interrotto durante il trattamento con metotrexato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Il metotrexato influisce sulla spermatogenesi e sull’oogenesi e può ridurre la fertilità. Negli esseri umani, è stato segnalato che il metotrexato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questi effetti sembrano essere reversibili dopo la sospensione della terapia. Nelle indicazioni oncologiche, è consigliabile che le pazienti di sesso femminile che programmano una gravidanza effettuino un consulto presso un centro di consulenza genetica possibilmente prima dell’inizio della terapia, mentre i pazienti di sesso maschile devono valutare la possibilità di conservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia, in quanto il metotrexato può essere genotossico a dosi più alte (vedere paragrafo 4.4).
Conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Per la conservazione del prodotto dopo la diluizione vedere il paragrafo 6.3.