| ATC: L01BA01 | Descrizione tipo ricetta: RNR - NON RIPETIBILE (EX S/F) |
Presenza Glutine:
|
| Classe 1: A | Forma farmaceutica: SOLUZIONE INIETTABILE |
Presenza Lattosio:
|
Indicazioni oncologiche Methotrexate è indicato per il trattamento della leucemia acuta. Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente più efficace nella leucemia dell’infanzia che in quella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall’esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di Methotrexate, può divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegato è stato considerevolmente più elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il trattamento è consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio giornaliero di 10 - 30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L’intervallo abituale tra i cicli può variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finché i segni eventuali di tossicità provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi. Artrite reumatoide Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamento dell’artrite reumatoide nell’adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea. Artrite psoriasica Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati anche nel trattamento dell’artrite psoriasica dell’adulto. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea. La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati. Artrite reumatoide giovanile poliarticolare Methotrexate è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide giovanile poliarticolare attiva nei bambini. Il ricorso a questo trattamento è indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea (inclusi i FANS). Psoriasi Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel controllo dei sintomi della psoriasi grave, recidivante e disabilitante che non risponde adeguatamente ad altre forme di terapia. È importante assicurarsi che una riacutizzazione della psoriasi non sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante. La somministrazione di Methotrexate per via parenterale è indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicità intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie con folati.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso Methotrexate. Gli aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di Methotrexate. I salicilati, alcuni sulfamidici, l’acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche. Il metotressato si lega parzialmente all’albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi, e alcuni antibiotici quali le penicilline, la tetraciclina, la pristinamicina, il probenecid e il cloramfenicolo. Dal momento che Methotrexate è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l’escrezione renale di Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di metotressato viene ridotto dal probenecid, l’uso del metotressato con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a Methotrexate ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di Methotrexate dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo di Methotrexate. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell’osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). È stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del metotressato in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la metotressatemia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi più basse di Methotrexate (vedere 4.4). Durante il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica con Methotrexate l’assunzione di aspirina, FANS e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere continuata. La possibilità di un’aumentata tossicità con l’uso concomitante di FANS, compresi i salicilati non è stata pienamente esplorata. Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al Methotrexate. L’uso combinato di Methotrexate con oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina o agenti citotossici non è stato studiato e potrebbe aumentare l’incidenza degli effetti indesiderati. Nonostante le potenziali interazioni, studi sul Methotrexate in pazienti con artrite reumatoide hanno di solito incluso l’uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di FANS, senza difficoltà. Tuttavia, i dosaggi di Methotrexate usati per l’artrite reumatoide e per l’artrite psoriasica sono in qualche modo inferiori a quelli usati per la psoriasi e dosaggi maggiori possono portare ad inaspettata tossicità. Il metotressato in associazione a leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia. Quando metotressato ad alte dosi viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino), è possibile osservare un aumento della nefrotossicità.. Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l’assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri. Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale di Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l’uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorizzato. Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità. È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo. L’uso concomitante dell’antiprotozoario pirimetamina può aumentare gli effetti tossici di metotressato a causa di un effetto antifolico cumulativo. Methotrexate aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio. Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al metotressato somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati di carenza da folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l’efficacia del metotressato somministrato per via intratecale. Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Methotrexate, somministrato per via intratecale contemporaneamente alla citarabina per via endovenosa può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4). Eritrociti concentrati (Packed Red Blood Cells) Occorre prestare attenzione ogni qualvolta vengano somministrati in concomitanza eritrociti concentrati e metotressato. I pazienti sottoposti a infusione di metotressato nelle 24 ore e successive trasfusioni hanno manifestato un aumento della tossicità, probabilmente derivante da concentrazioni elevate e prolungate di metotressato nel siero. Terapia con psoralene e radiazioni UVA (PUVA) In alcuni pazienti affetti da psoriasi o micosi fungoide (linfoma cutaneo a cellule T) sottoposti a trattamento di associazione con metotressato più terapia PUVA (xantotossina e radiazioni ultraviolette) è stato segnalato tumore cutaneo. Inibitori della pompa protonica La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato può ridurre la clearance di metotressato determinando livelli plasmatici elevati di metotressato con segni e sintomi clinici di tossicità da metotressato. L’uso concomitante di IPP e metotressato ad alte dosi deve essere evitato, soprattutto nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Anestesia con ossido di diazoto L’ossido di diazoto usato come anestetico potenzia l’effetto di metotressato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento della tossicità come per esempio stomatite e mielosoppressione grave e imprevedibile e neurotossicità con somministrazione intratecale. Questo effetto può essere ridotto mediante l’utilizzo di acido folico come "rescue" (terapia di salvataggio) (vedere paragrafo 4.2). Methotrexate può diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza a Methotrexate. Diuretici Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotressato sono state segnalate mielosoppressione e diminuzione dei livelli di folati. Amiodarone La somministrazione di amiodarone a pazienti in trattamento con metotressato per la psoriasi ha indotto lesioni ulcerative cutanee. L-asparaginasi È stato segnalato che la somministrazione di L-asparaginasi antagonizza l’effetto di metotressato. Ciprofloxacina Il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla ciprofloxacina; l’uso di metotressato con questo farmaco deve essere attentamente monitorato. Effetti del cibo La biodisponibilità del metotressato somministrato oralmente non viene ridotta dal cibo e Methotrexate può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Non può essere esclusa la variabilità interindividuale.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Methotrexate 2,5 mg compresse: Ogni compressa contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 2,742 mg equivalente a metotressato 2,5 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: lattosio. Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile: Un flacone di polvere liofilizzata contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 5,484 mg equivalente a metotressato 5 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio cloruro, sodio idrato. Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: Una siringa preriempita monouso da 1 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 8,226 mg equivalente a metotressato 7,5 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio cloruro, sodio idrato. Methotrexate 10 mg/1,33ml soluzione iniettabile: Una siringa preriempita monouso da 1,33 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 10,968 mg equivalente a metotressato 10 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio cloruro, sodio idrato. Methotrexate 15 mg/2ml soluzione iniettabile: Una siringa preriempita monouso da 2 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 16,452 mg equivalente a metotressato 15 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio cloruro, sodio idrato. Methotrexate 20 mg/2,66ml soluzione iniettabile: Una siringa preriempita monouso da 2,66 ml contiene: Principio attivo: Metotressato sale sodico 21,936 mg equivalente a metotressato 20 mg. Eccipiente(i) con effetti noti: sodio cloruro, sodio idrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Methotrexate è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Il metotressato è controindicato in pazienti in gravidanza con grave insufficienza renale, psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto. Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno. Il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante. Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1. Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Methotrexate non deve essere utilizzato nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e della psoriasi se il paziente è affetto da: alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa o in caso di gravidanza.
Posologia
Posologia Indicazioni oncologiche All’inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio. Le alte dosi di Methotrexate devono essere impiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero (preferibilmente in reparti oncologici). Il conteggio dei globuli bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia e successivamente 3 volte la settimana. Un esame emocromocitometrico completo deve essere eseguito una volta la settimana. La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita ogni settimana oppure ogni mese. Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione, la determinazione dei gruppi sanguigni devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotressato hanno più probabilità di sviluppare un’insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un’appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei liquidi e degli elettroliti, fino a che i livelli sierici di metotressato non siano scesi sotto le 0,05 micromoli/l e l’insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario, in questi pazienti può essere utile un’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Modo di somministrazione È preferibile somministrare Methotrexate per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito; tuttavia è anche disponibile la forma parenterale che può essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intratumorale o intratecale. La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg, somministrati da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla tolleranza individuale ed alla gravità della malattia. Si consiglia inoltre di consultare la più recente letteratura. Il tempo necessario per ottenere un risultato evidente può variare considerevolmente: molti pazienti rispondono soddisfacentemente entro 2-3 settimane; altri possono non presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia. È consigliabile, se le condizioni generali del soggetto lo permettono, continuare questa terapia per 6-8 settimane prima di considerarla inefficace per quel dato paziente. Somministrazione intratecale Adulti Diluire metotressato privo di conservanti ad una concentrazione di 1 mg/ml in un appropriato veicolo sterile e privo di conservanti, come una soluzione iniettabile di Cloruro di Sodio al 0,9%.Sono fornite le seguenti raccomandazioni per la somministrazione intratecale e possono essere modificate in base a protocolli di trattamento specifici, tenendo in considerazione le esigenze individuali del paziente. Rimuovere un volume di liquido cerebrospinale equivalente al volume di metotressato che viene somministrato. La dose singola massima raccomandata è di 15 mg. Somministrare da 10 a 15 mg per via intratecale due volte a settimana fino a che il liquido cerebrospinale è chiaro, poi una dose settimanale da 2 fino a 3 settimane, seguite da una dose mensile. In alternativa, somministrare una dose di 12 mg/m² (ma non superare la dose massima assoluta di 15 mg) in intervalli da 2 a 7 giorni fino a che la conta delle cellule del fluido cerebrospinale ritorna alla normalità. Una o più dosi addizionali possono essere somministrate settimanalmente per due settimane ed in seguito mensilmente. La dose standard di metotressato è di 12mg. Pediatria Il seguente regime di dosaggio si basa sull’età del paziente piuttosto che sulla superficie corporea poiché, a differenza di questa, il volume di LCS in età pediatrica si avvicina a quello dell’età adulta. Al bambino deve essere somministrata una dose costante, come segue: • Sotto un anno di età: 6 mg • Un anno di età: 8 mg • Due anni di età: 10 mg • Tre anni o più anni di età: 12 mg Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze in caso di concomitante radioterapia al SNC. Artrite reumatoide e artrite psoriasica Durante il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è normalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all’inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione). La dose orale raccomandata nel trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica è di 7,5 mg a settimana o un dosaggio refratto di 2,5 mg ogni 12 ore per un totale di 3 dosi, somministrate come un ciclo una volta a settimana. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg. • Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana; • Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione. Per il trattamento parenterale dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica viene considerato standard un dosaggio di attacco di 5-15 mg di Methotrexate i.m. alla settimana. La dose può essere incrementata di 5 mg a settimana fino a raggiungere un massimo di 20 mg a settimana. Una volta ottenuta una risposta lo schema di dosaggio utilizzato deve essere gradualmente ridotto fino alla dose più bassa efficace. Una risposta al trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica può essere attesa dopo 3-6 settimane. Se la terapia viene interrotta, i sintomi possono ricomparire. Il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica è un trattamento continuativo. Artrite giovanile poliarticolare • Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana; • Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione. La dose iniziale raccomandata è 10 mg/m² somministrata una volta alla settimana. Le dosi di metotressato riportate negli studi clinici pubblicati in pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare variavano da 4 a 17 mg/m² o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana. La durata variava da 1 mese a 7.3 anni. Nella maggioranza di questi studi, il metotressato era somministrato per via orale; tuttavia in alcuni casi, è stato somministrato per via intramuscolare. Psoriasi Il trattamento settimanale viene effettuato con le compresse di Methotrexate da un 2,5 mg. • Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana; • Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione. In caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale il trattamento può essere proseguito con un flacone da 5 mg o con le siringhe preriempite. Schema raccomandato per l’inizio del trattamento: 1) Dose singola di 10-25 mg di Methotrexate una volta a settimana. 2) Suddivisione della dose singola in tre dosi somministrate ad intervalli di 12 ore, ogni settimana. Per il trattamento parenterale e orale della psoriasi volgare vengono di solito somministrati 10-25 mg una volta a settimana. Regime posologico con dosi frazionate per via orale: da 2,5 a 5,0 mg ogni 12 ore per tre dosi, da ripetersi settimanalmente per 4 dosi ogni settimana. In queste condizioni di trattamento, il dosaggio può essere aumentato gradualmente di 2,5 mg/settimana, con appropriato monitoraggio dell’emocromo, ma di norma non si deve eccedere il dosaggio settimanale totale. Di norma la dose settimanale totale non deve eccedere i 30 mg. Un test iniziale con una dose di 5-10 mg può essere effettuato prima di iniziare lo schema di trattamento. Dopo il raggiungimento dei risultati desiderati, la dose può essere ridotta gradualmente fino alla dose di mantenimento più bassa possibile con prolungati intervalli liberi da trattamento con Methotrexate. L’uso del Methotrexate può consentire di ripristinare la terapia convenzionale topica, che dovrebbe essere incoraggiata. Aggiunta di folati In pazienti con artrite reumatoide, compresa l’artrite reumatoide giovanile, artrite psoriasica o psoriasi, l’acido folico o folinico può ridurre la tossicità del metotressato come i sintomi gastrointestinali, la stomatite, l’alopecia, e l’innalzamento degli enzimi epatici. Vedere paragrafo 4.5. Prima di assumere un integratore di folati, è consigliabile controllare i livelli di B12, in particolare negli adulti di età superiore di età maggiore ai 50 anni, poiché la somministrazione di folati può mascherare i sintomi della carenza di vitamina B12.
Avvertenze e precauzioni
Generali • Il medico prescrittore può specificare il giorno dell’assunzione sulla prescrizione • I pazienti devono essere consapevoli dell’importanza di rispettare l’assunzione una volta alla settimana Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’artrite reumatoide e la psoriasi. A causa della possibilità di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali), il Methotrexate dovrebbe essere utilizzato solo per malattie neoplastiche che mettono a repentaglio la vita del paziente, o in pazienti con artrite reumatoide con malattia grave, ostinata, invalidante e non adeguatamente responsiva ad altre forme di terapia. Sono stati riportati casi di morte con l’uso del metotressato nel trattamento di neoplasie, psoriasi e artrite reumatoide. A causa della possibilità di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico. L’utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate raccomandati nel trattamento dell’osteosarcoma richiede particolare attenzione. Alti regimi di dosaggio per altre patologie neoplastiche sono in fase di studio e non è stato stabilito un vantaggio terapeutico. Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Methotrexate è controindicato durante la gravidanza. Il suo uso può causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicità e aborto se somministrato a donne in gravidanza. Il metotressato è controindicato in pazienti in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto. Le donne in età feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non è stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner è in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L’intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l’instaurarsi di una gravidanza non è stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.3). Le raccomandazioni circa gli intervalli di tempo, desunte dalla letteratura pubblicata, variano da 3 mesi ad un anno. Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico. I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel più breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l’uso di Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoietica attribuibile al farmaco. Esso può presentarsi improvvisamente in qualsiasi momento ed anche a basse dosi. Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un’appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Methotrexate viene escreto principalmente attraverso i reni. In presenza di alterata funzionalità renale il Methotrexate deve essere assunto con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perché una ridotta funzionalità renale determina una ritardata eliminazione del metotressato. La funzionalità renale del paziente deve essere determinata prima e durante la terapia con Methotrexate procedendo con molta cautela qualora si rivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravità. In tal caso si dovrà ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazione del farmaco finché la funzione renale non migliori. Methotrexate causa epatotossicità, fibrosi epatica e cirrosi, ma generalmente soltanto dopo un uso protratto. Sono stati frequentemente osservati aumenti degli enzimi epatici ad insorgenza acuta; questi sono di norma transitori ed asintomatici ed inoltre non appaiono predittivi di una successiva epatopatia. Dopo un uso prolungato la biopsia epatica spesso mostra alterazioni istologiche e sono state riportate fibrosi e cirrosi; queste ultime possono anche non essere precedute da sintomi o da test di funzionalità epatica alterati nella popolazione affetta da psoriasi. Per pazienti affetti da psoriasi in trattamento a lungo termine sono generalmente raccomandate biopsie epatiche periodiche. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nella popolazione affetta da artrite reumatoide. Methotrexate ha causato la riattivazione dell’infezione da epatite B o il peggioramento dell’infezione da epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell’epatite B si sono verificati dopo l’interruzione di metotressato. Si deve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B o C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento con metotressato potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti. Durante il trattamento della psoriasi volgare: Se possibile si deve effettuate l’ispezione giornaliera del cavo orale e della faringe per notare qualsiasi cambiamento della mucosa: ulcerazioni della mucosa precedono la depressione dei leucociti e delle piastrine. Dovrebbero essere effettuati esami ematologici e di funzionalità epatica almeno una volta al mese. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si verifica, e finché perdura, un aumento rilevante delle transaminasi o una riduzione dei granulociti neutrofili al di sotto di 2.000/mm³ o delle piastrine al di sotto di 150.000/ mm³. I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con metotressato devono essere monitorizzati attentamente in modo da diagnosticare precocemente gli effetti tossici. È necessario far notare al paziente che la dose raccomandata per l’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica e la psoriasi è settimanale, e che le stesse dosi assunte giornalmente per errore hanno determinato tossicità fatale. Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione e la determinazione del gruppo sanguigno devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. Methotrexate è legato parzialmente, dopo assorbimento, all’albumina sierica e la sua tossicità potrebbe essere aumentata in seguito allo spiazzamento indotto da certi farmaci, quali salicilati, sulfamidici, difenilidantoina ed agenti antibatterici vari, quali le tetracicline, il cloramfenicolo e l’acido para-amino-benzoico. Questi farmaci, specialmente i salicilati ed i sulfamidici, siano essi antibatterici, ipoglicemizzanti o diuretici, non devono essere somministrati in concomitanza con Methotrexate, finché non venga stabilita l’importanza ed il significato di questi dati clinici. I preparati vitaminici contenenti acido folico od i suoi derivati possono alterare la risposta al Methotrexate fino alla sua completa neutralizzazione. L’eliminazione di Methotrexate dal "terzo spazio" (p.es. versamento pleurico o ascite) avviene lentamente. Ciò determina un prolungamento dell’emivita plasmatica terminale ed una tossicità inattesa. In pazienti con un significativo accumulo di liquidi nel terzo spazio, è consigliabile aspirare il versamento prima del trattamento con Methotrexate e monitorarne i livelli plasmatici. Methotrexate dovrà essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni, ulcera peptica, colite ulcerosa, debilitazione e nei pazienti molto giovani o molto anziani. Diarrea e stomatite ulcerativa richiedono l’interruzione del trattamento, altrimenti possono verificarsi enterite emorragica e morte a seguito di perforazione intestinale. Il Methotrexate deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindrome da immunodeficienza manifesta o evidenziata da indagini di laboratorio. Se durante la terapia si manifesta una leucopenia grave, può verificarsi un’infezione batterica; in tal caso, si consiglia di sospendere l’uso del farmaco e di iniziare una terapia adeguata a base di antibiotici. Nelle gravi forme di depressione dell’attività del midollo osseo, sono necessarie trasfusioni di sangue o di piastrine. Come altri farmaci citotossici, Methotrexate può indurre una "sindrome da lisi tumorale" in pazienti che presentano tumori a crescita rapida. Appropriate misure di supporto e farmacologiche possono prevenire o alleviare questa complicanza.Una soppressione dell’attività del midollo osseo inaspettatamente grave (talvolta fatale), anemia aplastica e tossicità gastrointestinali sono state riportate con la somministrazione concomitante di metotressato (di solito ad alte dosi) e FANS. La malattia polmonare indotta da Methotrexate, comprese polmonite interstiziale acuta o cronica ed effusione pleurica, può insorgere in qualsiasi momento durante la terapia; essa è stata riportata a dosaggi bassi. Non sempre è completamente reversibile e sono stati riportati esiti fatali. I pazienti con artrite reumatoide sono soggetti al rischio di sviluppare malattia polmonare da artrite reumatoide spesso associata a pneumopatia interstiziale. Sintomi polmonari (specialmente tosse secca, non-produttiva), possono richiedere l’interruzione del trattamento ed un attento esame. È stato rilevato che Methotrexate può esplicare un’azione immunosoppressiva; questo effetto deve essere preso in considerazione nel valutare l’uso del farmaco quando la risposta immunologica in un paziente può essere importante o essenziale. È necessario seguire i pazienti in trattamento con metotressato molto attentamente. Il metotressato può causare grave tossicità. In ogni caso, quando Methotrexate viene usato in chemioterapia, il medico deve valutare la necessità e l’utilità del preparato rispetto al rischio di effetti tossici o di effetti collaterali. Gli effetti tossici possono essere correlati, per frequenza e gravità, alla dose o alla frequenza di somministrazione, ma è stata osservata tossicità a tutti i dosaggi e può insorgere in qualsiasi momento durante il trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile se la diagnosi è precoce. Quando si verificano tali reazioni occorre ridurre la dose o interrompere la somministrazione del farmaco ed intraprendere le cure appropriate (vedere paragrafo 4.9). Se necessario, tali cure possono comprendere l’uso del calcio folinato e/o l’emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Se la terapia con Methotrexate viene ripresa, ciò deve avvenire con molta cautela con una adeguata considerazione della ulteriore necessità del farmaco e con una aumentata attenzione al possibile ripresentarsi di tossicità. Da tenere presente che nel corso di una terapia con Methotrexate ad alte dosi è fondamentale assicurare una diuresi di almeno 2 litri nelle 24 ore e un pH urinario non inferiore a 6,5. Methotrexate può causare grave depressione dei tessuti ematopoietici e deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità midollare e precedente o concomitante radioterapia a campi allargati. Tutti i pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere accuratamente sorvegliati e si deve tenere presente che i seguenti sintomi rappresentano manifestazione della sua tossicità: ulcerazione ed emorragia gastrointestinale, compresa stomatite, depressione del midollo osseo, principalmente a carico degli elementi della serie bianca, e alopecia. Generalmente in ciascun individuo, la tossicità è in rapporto diretto con la dose. In pazienti che ricevono Methotrexate a basse dosi possono comparire linfomi maligni, che possono regredire dopo sospensione del trattamento con Methotrexate, e pertanto possono non richiedere un trattamento citotossico. Sospendere prima Methotrexate e se il linfoma non regredisce, istituire un trattamento appropriato.Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Methotrexate deve essere somministrato sotto la personale e stretta sorveglianza del medico, il quale non dovrebbe prescrivere al paziente, in unica volta, quantitativi superiori al dosaggio occorrente per 6-7 giorni di terapia. Ogni settimana deve essere eseguito un esame emocromocitometrico completo. È necessario sospendere la somministrazione o ridurre il dosaggio immediatamente dopo la comparsa dei primi segni di ulcerazione, di emorragia, di diarrea o di notevole depressione. Methotrexate, come del resto la maggior parte dei farmaci antitumorali ed immunosoppressori, ha dimostrato proprietà cancerogena negli animali in particolari condizioni sperimentali. Methotrexate deve essere usato solo da medici che hanno un’esperienza nel campo degli antimetaboliti. I pazienti devono essere informati dei potenziali rischi e benefici dell’uso di Methotrexate (compresi gli iniziali sintomi e segni di tossicità), della necessità di consultare il medico rapidamente se occorre, e della necessità di un follow-up stretto, comprensivo di esami di laboratorio, per monitorare la tossicità. I rischi di effetti sulle capacità riproduttive devono essere discussi con i pazienti, sia di sesso femminile che maschile, che sono in trattamento con Methotrexate. Stati di carenza di folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Tollerabilità Apparato gastrointestinale Se dovessero manifestarsi vomito, diarrea, stomatite con conseguente disidratazione occorre istituire una terapia di supporto e il metotressato deve essere sospeso fino a risoluzione dei sintomi. Sistema emopoietico Methotrexate può sopprimere l’emopoiesi e causare anemia, anemia aplastica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia e/o trombocitopenia. Methotrexate deve essere utilizzato con cautela, nei pazienti con deficit emopoietico preesistente (vedere paragrafo 4.5). Il nadir dei leucociti, dei neutrofili e delle piastrine circolanti è raggiunto in genere 5-13 giorni dopo la somministrazione di una dose e.v. in bolo (con recupero in 14-28 giorni). I leucociti e i neutrofili possono talvolta mostrare due riduzioni: la prima in 4-7 giorni e il secondo nadir dopo 12-21 giorni, con successivo recupero. È possibile che si manifestino postumi clinici quali febbre, infezioni ed emorragia da diverse sedi. Nel trattamento delle neoplasie la somministrazione di metotressato deve proseguire solo se i benefici potenziali superano il rischio di una grave mielosoppressione. Nella psoriasi e nell’artrite reumatoide, metotressato deve essere immediatamente interrotto in caso di un calo significativo nella conta delle cellule ematiche. Sistema epatico Methotrexate causa epatiti acute ed epatotossicità cronica (fibrosi e cirrosi). La tossicità cronica è potenzialmente fatale e in genere si è manifestata dopo l’uso prolungato (generalmente 2 anni o più) e dopo una dose cumulativa complessiva di almeno 1,5 grammi. In studi condotti su pazienti con psoriasi, l’epatotossicità appare essere funzione della dose cumulativa totale e appare aumentata da alcolismo, obesità, diabete ed età avanzata. Transitorie anormalità dei parametri epatici vengono frequentemente osservate dopo la somministrazione di metotressato e di solito non rappresentano un motivo per modificare il trattamento. Anormalità epatiche persistenti e/o riduzioni dell’albumina sierica possono indicare grave tossicità epatica. In caso di psoriasi, prima della somministrazione, occorre eseguire ripetutamente i test di funzionalità e di danno epatico, compreso il dosaggio dell’albumina sierica ed il tempo di protrombina. I valori dei test di funzionalità epatica risultano spesso nella norma durante lo sviluppo di fibrosi o cirrosi. Queste lesioni possono essere rilevate solo con la biopsia. Si raccomanda di effettuare la biopsia epatica: 1) prima di iniziare il trattamento o subito dopo l’inizio della terapia (2-4 mesi); 2) al raggiungimento di una dose totale cumulativa di 1,5 g; 3) dopo ogni dose addizionale da 1,0 a 1,5 g. In caso di fibrosi moderata o di qualsiasi stadio di cirrosi interrompere il trattamento. Per una fibrosi lieve, normalmente si suggerisce di ripetere la biopsia entro 6 mesi. Modificazioni istologiche più lievi come steatosi epatica e infiammazione portale di basso grado sono relativamente comuni prima di iniziare la terapia. Nonostante questi lievi cambiamenti non rappresentino solitamente una ragione di sospensione o di non prescrizione del trattamento con metotressato, il farmaco deve essere utilizzato con cautela. Nell’artrite reumatoide, l’età del paziente al momento della prima somministrazione di metotresssato e la durata della terapia, sono state riportate come fattori di rischio di epatotossicità. Anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica possono precedere la comparsa di fibrosi o cirrosi nella popolazione affetta da artrite reumatoide. Nei pazienti affetti da artrite reumatoide in trattamento con metotressato, i test di funzionalità epatica devono essere effettuati al basale e ad intervalli di 4-8 settimane. Prima del trattamento deve essere effettuata una biopsia epatica in pazienti con anamnesi di eccessivo consumo di alcool; valori basali dei test di funzionalità epatica persistentemente alterati o epatite cronica di tipo B o C. Durante la terapia deve essere effettuata una biopsia epatica in caso di persistenti alterazioni nei test di funzionalità epatica o nel caso in cui i livelli di albumina sierica scendano al di sotto dei valori normali (nell’ambito di un’artrite reumatoide ben controllata). Se i risultati della biopsia epatica mostrano lievi cambiamenti (scala Roenigk I, II, IIIa), la terapia con Methotrexate può essere continuata monitorando il paziente in accordo alle raccomandazioni sopra riportate. La terapia con Methotrexate deve essere sospesa in tutti quei pazienti che mostrano anomalie persistenti nei test di funzionalità epatica e rifiutano di sottoporsi ad una biopsia epatica, e in tutti quei pazienti nei quali la biopsia epatica mostra delle modifiche da moderate a gravi (scala Roenigk IIIb o IV). Stati immunologici Il Methotrexate deve essere usato con estrema cautela in presenza di infezioni in atto, e di solito è controindicato nei pazienti con sindromi da immunodeficienza manifesta o evidenziata da esami di laboratorio. Immunizzazione Durante la terapia con Methotrexate le vaccinazioni possono essere meno immunogeniche. L’immunizzazione con vaccini contenenti virus vivi non è generalmente raccomandata. Sono stati descritti casi di infezione vaccinica disseminata dopo immunizzazione con virus del vaiolo in pazienti in trattamento con Methotrexate. Infezioni Si può verificare polmonite (che in alcuni casi può portare ad insufficienza respiratoria). Con il trattamento con Methotrexate possono verificarsi infezioni opportunistiche potenzialmente fatali, soprattutto polmoniti da Pneumocystis carinii. Quando un paziente presenta sintomi polmonari la possibilità di una polmonite da Pneumocystis carinii deve essere sempre presa in considerazione. Sistema nervoso Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia dopo somministrazione endovenosa di Methotrexate in pazienti sottoposti a irradiazione craniospinale. Grave neurotossicità, manifestatasi frequentemente sotto forma di crisi epilettiche focali o generalizzate, è stata riportata con una frequenza inaspettatamente aumentata in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta, trattati con dosaggi intermedi di Methotrexate somministrato per via endovenosa (1 g/m²). In pazienti sintomatici si è comunemente osservato leucoencefalopatia e/o calcificazioni di tipo microangiopatico in studi che utilizzavano metodiche di diagnostica per immagini. Leucoencefalopatia cronica è stata anche riportata in pazienti che hanno ricevuto ripetutamente alte dosi di Methotrexate con "rescue" (salvataggio) con calcio folinato, anche senza irradiazione del cranio. Vi sono stati anche casi di leucoencefalopatia in pazienti che ricevevano Methotrexate per via orale. La sospensione di Methotrexate non sempre porta a completa guarigione. Una sindrome neurologica acuta transitoria è stata osservata in pazienti trattati con regimi ad alto dosaggio. Le manifestazioni di questa sindrome neurologica possono includere anomalie comportamentali, segni sensitivomotori focali, compresa cecità transitoria, e riflessi anomali. La causa esatta è sconosciuta. Dopo l’uso intratecale di Methotrexate, la tossicità che può determinarsi a livello del sistema nervoso centrale, può essere classificata come segue: aracnoidite acuta di tipo chimico manifestantesi con sintomi quali ad es. cefalea, dolore dorsale, rigidità nucale e febbre; mielopatia subacuta caratterizzata ad es. da paraparesi/paraplegia associata con coinvolgimento di una o più radici dei nervi spinali; leucoencefalopatia cronica che si manifesta ad es. con confusione, irritabilità, sonnolenza, atassia, demenza, crisi epilettiche e coma. Questa tossicità a livello di sistema nervoso centrale può essere progressiva e anche fatale. È provato che l’irradiazione craniale combinata con la somministrazione intratecale di Methotrexate aumenta l’incidenza di leucoencefalopatia. I segni di neurotossicità (irritazione meningea, paresi permanente o transitoria, encefalopatia) devono essere monitorizzati a seguito della somministrazione intratecale di metotressato. La somministrazione intratecale ed endovenosa di Methotrexate può causare encefalite acuta ed encefalopatia acuta con esito fatale. Ci sono state segnalazioni di pazienti con linfoma periventricolare del sistema nervoso centrale che hanno sviluppato erniazione cerebrale con la somministrazione di Methotrexate intratecale. Casi di gravi reazioni avverse neurologiche, che andavano dalla cefalea alla paralisi, coma ed episodi di tipo ictus sono stati riportati principalmente in giovani ed adolescenti ai quali è stato somministrato Methotrexate in combinazione con citarabina. Apparato respiratorio Segni e sintomi polmonari, ad esempio tosse secca non produttiva, febbre, tosse, dolore toracico, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato alla radiografia del torace, o una polmonite aspecifica che si manifestino in corso di trattamento con metotressato possono indicare lesioni potenzialmente dannose e richiedere l’interruzione del trattamento e un attento controllo. Lesioni polmonari possono verificarsi a qualsiasi dosaggio. È necessario escludere un’infezione (compresa la polmonite). Test di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui si sospetti una patologia polmonare specialmente se sono disponibili dati basali. Apparato urinario Il Methotrexate può causare danno renale che può portare ad insufficienza renale acuta. Si raccomanda di porre estrema attenzione alla funzione renale compresa una adeguata idratazione, alcalinizzazione delle urine, il dosaggio della metotressatemia e la valutazione della funzionalità renale. L’uso concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato ad alte dosi deve essere evitato, soprattutto nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Cute Reazioni cutanee gravi, occasionalmente fatali, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisiepidermica tossica (sindrome di Lyell) e l’eritemamultiforme, sono state riportate a seguito di dosisingole o multiple di metotressato.Le reazioni si sono verificate entro un periodo di giorni dallasomministrazione diMethotrexate pervia orale, intramuscolare, endovenosa o intratecale. È stata riportata guarigione con l’interruzione del trattamento. Le lesioni da psoriasi possono essere aggravate da una concomitante esposizione alle radiazioniultraviolette. Dermatiti da radiazioni eustioni solari possono essere riacutizzate daltrattamento conmetotressato. Esamidi laboratorioGenerali I pazienti in terapia conmetotressatodevono essereattentamentemonitorati al fine di individuaretempestivamente eventuali effetti tossici.Per una corretta valutazione clinica dei pazientida sottoporreo sottopostia terapiaconMethotrexate devono essere eseguiti i seguenti test di laboratorio: esameemocromocitometricocompleto con conteggio piastrinico, ematocrito, analisi delle urine, test di funzionalità renale e test di funzionalità epatica, test perl’infezione da epatite B e da epatite C.Deve essere eseguita, inoltre,una radiografia deltorace. Scopo diquesti accertamenti è di stabilire la presenza di eventualidisfunzioni ed è necessario effettuarli prima,durante edalla fine della terapia. Un monitoraggio piùfrequente può essere inoltre indicato all’inizio dellaterapia o quando il dosaggio viene modificato, onei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione).L’esame emocromocitometrico completodovrebbe essere eseguito ogni giorno perilprimomese diterapia e successivamente 3 volte alla settimana. Potrebbe essere utile oimportante eseguire labiopsia del fegato o unabiopsia del midollo osseo, in corso di terapia a lungo termine o a dosielevate.Durante il trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e della psoriasi, si raccomanda ilmonitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli deglienzimi epatici efunzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio più frequente è raccomandatodurante laterapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio più frequente all’inizio dellaterapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati diMethotrexate nel sangue (per es. disidratazione). Test di funzionalità polmonareTest di funzionalità polmonare possono essere utili nel caso in cui sisospetti una patologiapolmonare specialmente se sono disponibili dati basali. Livelli sierici di Methotrexate La monitorizzazione dei livelli sierici di Methotrexate può significativamente ridurrela sua tossicitàe mortalità. I pazientisoggetti alle seguenti condizioni sono predisposti a sviluppare alti o prolungatilivellidi Methotrexate ebeneficiano delmonitoraggio periodico dei livelli: versamento pleurico,ascite, occlusione del tratto gastrointestinale, precedente terapia con il cisplatino, disidratazione,aciduria, funzione renale compromessa.Alcuni pazienti possono avereuna prolungata clearance del Methotrexate in assenza di questecaratteristiche. È importante che tali pazienti vengano individuati entro 48 ore poichéla tossicitàdel Methotrexate può non essere reversibile se il rescue conil calcio folinato è ritardatoper più di42-48 ore.Il metodo dimonitoraggio delle concentrazioni diMethotrexate variada centro a centro.Il monitoraggio delle concentrazioni di Methotrexate deve comprendere la determinazione deilivelli di metotressatoa 24,48 o 72 ore, e la valutazione del tasso di riduzione nelle concentrazioni di Methotrexate (al fine di determinare per quanto tempo continuare il rescue con calcio folinato). Uso nei pazienti anziani Sono state riportate tossicità fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziché settimanale soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sottolineato ai pazienti che la dose consigliata deve essere assunta settimanalmente per l’artrite reumatoide e la psoriasi (vedere paragrafo 4.2). A causa della ridotta funzionalità epatica e renale e delle ridotte riserve di folati nei pazienti anziani, devono essere considerate dosi ridotte e questi pazienti devono essere strettamente monitorizzati per individuare i più precoci segni di tossicità. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici è stata stabilita solo per la chemioterapia antitumorale e nell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare. Studi clinici pubblicati valutanti l’utilizzo di metotressato in bambini ed adolescenti (i.e. pazienti dai 2 ai 16 anni di età) con artrite idiopatica giovanile hanno dimostrato una sicurezza sovrapponibile a quella osservata negli adulti con artrite reumatoide. Sono state riportate tossicità fatali dovute ad errori nel calcolo della dose endovenosa ed intratecale. Si è verificato sovradosaggio dovuto ad errori nel calcolo della dose endovenosa e intratecale (in particolare nei giovani). Deve essere prestata particolare attenzione al calcolo della dose (vedere paragrafo 4.2). Il conservante alcool benzilico è stato associato a gravi eventi avversi, tra cui "gasping syndrome" e decesso nei pazienti pediatrici. I sintomi includono violenta insorgenza di respiro agonico, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare. Benché le normali dosi terapeutiche di questo prodotto rilascino in genere quantità di alcool benzilico sostanzialmente inferiori rispetto a quelle segnalate in associazione alla "gasping syndrome", la minima quantità di alcool benzilico a cui si può manifestare tossicità non è nota. Il rischio di tossicità da alcool benzilico dipende dalla quantità somministrata e dalla capacità del fegato di eliminare le sostanze chimiche. I neonati prematuri e di basso peso possono essere più propensi allo sviluppo di tossicità. Tra i pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta trattati con metotressato (1 g/m²) per via endovenosa è stata segnalata neurotossicità grave, spesso manifestatasi sotto forma di convulsioni generalizzate o focali. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Methotrexate 2,5 mg compresse contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile contiene 1,76 mmol per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile contiene 1,37 mmol per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Methotrexate 10 mg/1,33ml soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente senza sodio. Methotrexate 15 mg/2ml soluzione iniettabile contiene 2,74 mmol per dose. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio. Methotrexate 20 mg/2,66ml soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per dose, cioè è praticamente senza sodio.
Interazioni
La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso Methotrexate. Gli aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di Methotrexate. I salicilati, alcuni sulfamidici, l’acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche. Il metotressato si lega parzialmente all’albumina sierica e la tossicità può essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi, e alcuni antibiotici quali le penicilline, la tetraciclina, la pristinamicina, il probenecid e il cloramfenicolo. Dal momento che Methotrexate è eliminato immodificato per escrezione renale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonché riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico può ridurre l’escrezione renale di Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate è buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di metotressato viene ridotto dal probenecid, l’uso del metotressato con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a Methotrexate ha causato in qualche caso tossicità con febbre e ulcerazioni cutanee, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione è triplice: spiazzamento di Methotrexate dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressione midollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renale che può portare ad un accumulo di Methotrexate. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelli utilizzati nel trattamento dell’osteosarcoma. È stato riportato, che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicità ematologica e gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). È stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del metotressato in un modello animale e possono potenziarne la tossicità incrementando la metotressatemia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi più basse di Methotrexate (vedere 4.4). Durante il trattamento dell’artrite reumatoide e dell’artrite psoriasica con Methotrexate l’assunzione di aspirina, FANS e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere continuata. La possibilità di un’aumentata tossicità con l’uso concomitante di FANS, compresi i salicilati non è stata pienamente esplorata. Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al Methotrexate. L’uso combinato di Methotrexate con oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina o agenti citotossici non è stato studiato e potrebbe aumentare l’incidenza degli effetti indesiderati. Nonostante le potenziali interazioni, studi sul Methotrexate in pazienti con artrite reumatoide hanno di solito incluso l’uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di FANS, senza difficoltà. Tuttavia, i dosaggi di Methotrexate usati per l’artrite reumatoide e per l’artrite psoriasica sono in qualche modo inferiori a quelli usati per la psoriasi e dosaggi maggiori possono portare ad inaspettata tossicità. Il metotressato in associazione a leflunomide può aumentare il rischio di pancitopenia. Quando metotressato ad alte dosi viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino), è possibile osservare un aumento della nefrotossicità.. Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l’assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metabolismo del farmaco da parte dei batteri. Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale di Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l’uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorizzato. Il potenziale aumento di epatotossicità legato alla somministrazione contemporanea del metotressato con altri agenti epatotossici non è stato valutato. In tali casi, tuttavia, è stata riportata epatotossicità. Pertanto pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicità. È stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo. L’uso concomitante dell’antiprotozoario pirimetamina può aumentare gli effetti tossici di metotressato a causa di un effetto antifolico cumulativo. Methotrexate aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine può pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio. Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al metotressato somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati di carenza da folati possono aumentare la tossicità del Methotrexate. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l’efficacia del metotressato somministrato per via intratecale. Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, può aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Methotrexate, somministrato per via intratecale contemporaneamente alla citarabina per via endovenosa può aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4). Eritrociti concentrati (Packed Red Blood Cells) Occorre prestare attenzione ogni qualvolta vengano somministrati in concomitanza eritrociti concentrati e metotressato. I pazienti sottoposti a infusione di metotressato nelle 24 ore e successive trasfusioni hanno manifestato un aumento della tossicità, probabilmente derivante da concentrazioni elevate e prolungate di metotressato nel siero. Terapia con psoralene e radiazioni UVA (PUVA) In alcuni pazienti affetti da psoriasi o micosi fungoide (linfoma cutaneo a cellule T) sottoposti a trattamento di associazione con metotressato più terapia PUVA (xantotossina e radiazioni ultraviolette) è stato segnalato tumore cutaneo. Inibitori della pompa protonica La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) e metotressato può ridurre la clearance di metotressato determinando livelli plasmatici elevati di metotressato con segni e sintomi clinici di tossicità da metotressato. L’uso concomitante di IPP e metotressato ad alte dosi deve essere evitato, soprattutto nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. Anestesia con ossido di diazoto L’ossido di diazoto usato come anestetico potenzia l’effetto di metotressato sul metabolismo dei folati, determinando un aumento della tossicità come per esempio stomatite e mielosoppressione grave e imprevedibile e neurotossicità con somministrazione intratecale. Questo effetto può essere ridotto mediante l’utilizzo di acido folico come "rescue" (terapia di salvataggio) (vedere paragrafo 4.2). Methotrexate può diminuire la clearance della teofillina; i livelli di teofillina devono essere monitorizzati quando questa viene somministrata in concomitanza a Methotrexate. Diuretici Con la somministrazione concomitante di triamterene e metotressato sono state segnalate mielosoppressione e diminuzione dei livelli di folati. Amiodarone La somministrazione di amiodarone a pazienti in trattamento con metotressato per la psoriasi ha indotto lesioni ulcerative cutanee. L-asparaginasi È stato segnalato che la somministrazione di L-asparaginasi antagonizza l’effetto di metotressato. Ciprofloxacina Il trasporto nei tubuli renali è diminuito dalla ciprofloxacina; l’uso di metotressato con questo farmaco deve essere attentamente monitorato. Effetti del cibo La biodisponibilità del metotressato somministrato oralmente non viene ridotta dal cibo e Methotrexate può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Non può essere esclusa la variabilità interindividuale.
Effetti indesiderati
Per informazioni sulle reazioni avverse associate a metotressato, consultare i paragrafi pertinenti. Gli effetti collaterali più comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni. I primissimi segni di tossicità sono in genere rappresentati da ulcerazioni della mucosa orale. Gravità ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione. Di seguito sono elencate altre possibili reazioni avverse, che sono state segnalate con metotressato per sistemi e organi e per frequenza. Nel contesto oncologico, i trattamenti concomitanti e le malattie pre-esistenti rendono difficoltosa l’attribuzione specifica di una reazione a metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per specifici riferimenti a eventi a lungo termine ed importanti da un punto di vista medico, tra cui quelli successivi a trattamento a lungo termine o ad alte dosi cumulative (es. tossicità epatica). Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | |
| Raro | Sepsi |
| Non nota | Infezioni (compresa sepsi fatale); polmonite; polmonite da Pneumocystis carinii; nocardiosi; istoplasmosi; criptococcosi; Herpes zoster; epatite da Herpes simplex; Herpes simplex disseminato; infezione da Citomegalovirus (compresa polmonite citomegalovirale); riattivazione dell’infezione da epatite B; peggioramento dell’infezione da epatite C |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | |
| Non comune | linfoma (compreso linfoma reversibile) |
| Molto raro | sindrome da lisi tumorale* |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Non comune | insufficienza midollare; anemia; trombocitopenia |
| Molto raro | anemia aplastica |
| Non nota | agranulocitosi; pancitopenia; leucopenia; neutropenia; linfoadenopatia e disturbi linfoproliferativi (compresi quelli reversibili); eosinofilia, anemia megaloblastica |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Non comune | reazioni anafilattoidi |
| Molto raro | ipogammaglobulinemia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Raro | diabete |
| Disturbi psichiatrici | |
| Raro | alterazioni dell’umore; disfunzione cognitiva transitoria |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | parestesia |
| Non comune | emiparesi; encefalopatia/leucoencefalopatia*; convulsioni*; cefalea |
| Raro | paresi; disartria; afasia; sonnolenza |
| Molto raro | disturbi dei nervi cranici |
| Non nota | aumento della pressione del liquido cefalorachidiano; neurotossicità; aracnoidite; paraplegia; stupor; atassia; demenza; capogiri |
| Patologie dell’occhio | |
| Raro | annebbiamento della vista; gravi alterazioni della vista |
| Molto raro | cecità/perdita della vista temporanee; congiuntivite |
| Patologie cardiache | |
| Raro | ipotensione |
| Molto raro | versamento pericardico; pericardite |
| Patologie vascolari | |
| Raro | eventi tromboembolici (comprese trombosi cerebrale, trombosi arteriosa, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, tromboflebite, trombosi della vena retinica) |
| Molto raro | vasculite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune | polmonite interstiziale (compresi decessi); versamento pleurico |
| Raro | fibrosi polmonare; faringite |
| Non nota | pneumopatia interstiziale cronica; alveolite; dispnea; dolore toracico; ipossia; tosse |
| Patologie gastrointestinali | |
| Non comune | pancreatite; diminuzione dell’appetito; vomito; diarrea; stomatite |
| Raro | ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale; melena; enterite; gengivite |
| Molto raro | ematemesi |
| Non nota | perforazione intestinale; peritonite non infettiva; glossite; nausea |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | aumento degli enzimi epatici |
| Raro | cirrosi e fibrosi cronica; epatite acuta; epatotossicità |
| Molto raro | riduzione dell’albumina sierica |
| Non nota | insufficienza epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Non comune | necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); sindrome di Stevens-Johnson; alopecia |
| Raro | eritema multiforme; rash eritematoso; erosione dolorosa delle placche psorisiache; fotosensibilità; ulcerazione cutanea; orticaria; acne; ecchimosi; disturbo della pigmentazione; prurito |
| Molto raro | foruncolosi; teleangectasia |
| Non nota | reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici; dermatite; petecchie |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Raro | artralgie/mialgia; osteoporosi; fratture da stress |
| Non nota | osteonecrosi |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune | insufficienza renale; nefropatia |
| Raro | disuria |
| Molto raro | ematuria; cistite |
| Non nota | proteinuria |
| Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali | |
| Non comune | anomalie fetali |
| Raro | aborto |
| Non nota | morte fetale |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Raro | disfunzione mestruale |
| Molto raro | alterazioni nell’ovogenesi o spermatogenesi; impotenza; infertilità; perdita della libido; oligospermia transitoria; perdite vaginali |
| Non nota | disfunzione urogenitale |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Raro | noduli |
| Molto raro | morte improvvisa |
| Non nota | piressia; brividi; malessere; spossatezza |
| Esami diagnostici | |
| Molto raro | alterazione dell’ azotemia |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza I rischi degli effetti sulla riproduzione devono essere discussi con i pazienti di ambo i sessi in trattamento con metotressato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate è controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialità nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante. Il più alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma è stato 0,08:1. Qualora si renda necessario somministrare il farmaco durante l’allattamento, questo deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento. Fertilità È stato segnalato che nell’essere umano metotressato causa compromissione della fertilità, oligospermia e disfunzioni mestruali, durante e per un breve periodo dopo l’interruzione della terapia
Conservazione
Compresse e polvere per soluzione iniettabile: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità. Soluzioni iniettabili: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C, nella confezione originale. Proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.