| ATC: L01AA03 | Descrizione tipo ricetta: RNR - NON RIPETIBILE (EX S/F) |
Presenza Glutine:
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| Classe 1: H | Forma farmaceutica: SOLUZIONE INIETT POLV SOLV |
Presenza Lattosio:
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• Melfalan Tillomed, al dosaggio convenzionale per via endovenosa, può essere usato nel trattamento del mieloma multiplo e del carcinoma ovarico. • Melfalan Tillomed, ad alto dosaggio per via endovenosa, è indicato nel trattamento del mieloma multiplo e del neuroblastoma nell’infanzia, con o senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche. • Melfalan Tillomed, somministrato per perfusione arteriosa regionale, è indicato nel trattamento del melanoma maligno localizzato delle estremità e del sarcoma dei tessuti molli localizzato delle estremità. Nelle suddette indicazioni, melfalan può essere usato da solo o in associazione con altri farmaci citotossici.
Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:
Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). L’associazione di acido nalidissico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica in bambini. Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto il trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto.
Scheda tecnica (RCP) Composizione:
Ogni flaconcino di polvere contiene melfalan cloridrato pari a 50 mg di melfalan. Ogni flaconcino di solvente contiene 10 ml di solvente. Ogni ml di soluzione ricostituita contiene 5 mg di melfalan. Eccipienti con effetti noti: Ogni flaconcino di solvente contiene 0,4243 di etanolo e 6,2148 di glicole propilenico. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino (10 ml) come costituente degli eccipienti, cioè è praticamente ’senza sodio’. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Grave mielosoppressione (leucociti <2000/mm≥, trombociti <50.000/mm≥). - Melfalan Tillomed non deve essere usato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre (vedere paragrafo 4.6). - Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Posologia
Posologia Somministrazione parenterale: Melfalan Tillomed deve essere prescritto solo da specialisti con esperienza nel trattamento di patologie maligne. Poichè melfalan causa mielodepressione, è fondamentale effettuare frequenti controlli emocromocitometrici durante la terapia e, se necessario, la somministrazione deve essere interrotta o modificata. L’uso di melfalan deve essere eseguito solo con un attento controllo ematologico. Se la conta dei leucociti o delle piastrine si riduce in maniera insolita, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto (vedere paragrafo 4.4). Melfalan è esclusivamente per uso endovenoso e perfusione arteriosa regionale. Melfalan non deve essere somministrato senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m². Mieloma multiplo: Melfalan è stato impiegato su base intermittente da solo, o in associazione con altri farmaci citotossici. Inoltre la somministrazione di prednisone è stata inclusa in alcuni regimi terapeutici. Lo schema posologico tipico per via endovenosa, quando impiegato da solo, prevede 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m²di superficie corporea) ripetuti ad intervalli adeguati (ad esempio una volta ogni 4 settimane), a condizione che durante tale periodo vi sia stato il recupero della conta ematica periferica. I regimi ad alte dosi generalmente impiegano singole dosi e.v. comprese tra 100 e 200 mg/m²di superficie corporea (circa 2,5-5,0 mg/kg di peso corporeo), ma diviene essenziale il trapianto di cellule staminali ematopoietiche a seguito di dosi superiori a 140 mg/m²di superficie corporea. Sono inoltre raccomandate l’idratazione e la diuresi forzata. Adenocarcinoma ovarico: Se somministrato per via endovenosa da solo, è stata spesso impiegata la dose di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m² di superficie corporea) somministrata ad intervalli di 4 settimane. Se somministrato in associazione con altri farmaci citotossici, sono state impiegate dosi endovenose comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo (12-16 mg/m² di superficie corporea) ad intervalli di 4-6 settimane. Neuroblastoma nell’infanzia: Dosi comprese tra 100 e 240 mg/m²di superficie corporea (a volte suddivise in modo omogeneo in 3 giorni consecutivi) in associazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche, sono state impiegate da sole o in associazione con radioterapia e/o altri farmaci citotossici. Melanoma maligno: La perfusione regionale con melfalan associata ad ipertermia è stata impiegata come adiuvante alla chirurgia per i melanomi maligni allo stadio iniziale e come trattamento palliativo nelle forme avanzate ma localizzate. Per dettagli sulla tecnica di perfusione e sul dosaggio da usare si consulti la letteratura scientifica. L’intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6-1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 0,8-1,5 mg/kg di peso corporeo. Sarcoma dei tessuti molli: La perfusione regionale con melfalan è stata associata ad ipertermia nel trattamento di tutti gli stadi di sarcoma dei tessuti molli localizzato, generalmente in associazione con la chirurgia. L’intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6-1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 1-1,4 mg/kg di peso corporeo Popolazione pediatrica Melfalan, nell’ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nella popolazione pediatrica e non possono essere fornite linee guida per il dosaggio. Melfalan ad alte dosi, in associazione con il trapianto di cellule staminali emoatopoietiche, è stato utilizzato nel neuroblastoma dell’infanzia e possono essere usate linee guida sulla dose basate sull’area di superficie corporea, come per gli adulti. Pazienti anziani Sebbene melfalan sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti. L’esperienza nell’impiego di melfalan ad alte dosi nei pazienti anziani è limitata. Si deve pertanto assicurare, prima della somministrazione di melfalan ad alte dosi nei pazienti anziani, che venga garantito un adeguato stato generale e funzionale degli organi. Danno renale La clearance del melfalan, sebbene variabile, può essere ridotta in caso di danno renale. Nel caso in cui Melfalan Tillomed venga impiegato a dosaggi convenzionali per via endovenosa (16-40 mg/m²di superficie corporea), si raccomanda che la dose iniziale venga ridotta del 50% e che la dose successiva venga determinata in rapporto al grado di soppressione ematologica. Nel caso di dosi elevate di Melfalan Tillomed per via endovenosa (100-240 mg/m²di superficie corporea), la necessità di riduzione della dose dipende dal grado di danno renale, dalla reinfusione o meno di cellule staminali ematopoietiche, e dalla necessità terapeutica. Melfalan Tillomed non deve essere somministrato senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m². Indicativamente, per il trattamento con Melfalan Tillomed a dosi elevate senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con danno renale moderato (clearance della creatinina da 30-50 ml/min) è usuale una riduzione della dose del 50%. Melfalan Tillomed a dosi elevate (a dosi superiori a 140 mg/m²) senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche non deve essere usato in pazienti con danno renale più grave. Melfalan Tillomed a dosi elevate con trapianto di cellule staminali è stato utilizzato con successo anche in pazienti dipendenti dalla dialisi con insufficienza renale in fase terminale. Per i dettagli consultare la relativa letteratura. Modo di somministrazione Per la somministrazione per via endovenosa, si raccomanda che la soluzione di Melfalan Tillomed venga iniettata lentamente in una soluzione per infusione rapida tramite un sito disinfettato. Melfalan Tillomed non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio. Si raccomanda l’utilizzo esclusivo di soluzioni per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Per le istruzioni sulla diluizione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Quando diluita in una soluzione per infusione, Melfalan Tillomed ha una stabilità ridotta ed il tasso di degradazione aumenta rapidamente con l’aumento della temperatura. Se Melfalan Tillomed viene infuso alla temperatura ambiente di circa 25°C il tempo totale compreso fra la preparazione della soluzione ricostituita ed il completamento della diluizione per infusione non deve superare 1 ora e mezza. Se appare un’eventuale torbidità o cristallizzazione nelle soluzioni ricostituite o diluite, la preparazione deve essere eliminata. Deve essere prestata attenzione per evitare possibili stravasi di Melfalan Tillomed e, in caso di difficile accesso venoso periferico, deve essere preso in considerazione l’uso di un catetere venoso centrale. Se vengono somministrate alte dosi di Melfalan Tillomed con o senza trapianto di cellule staminali emopoietiche, si raccomanda la somministrazione tramite un catetere venoso centrale. In caso di perfusione arteriosa regionale, consultare la letteratura per gli aspetti metodologici.
Avvertenze e precauzioni
Melfalan è un farmaco citotossico, che appartiene alla classe generale degli agenti alchilanti. Dovrebbe essere prescritto solo da medici esperti nella gestione di patologie maligne tramite questi agenti. Come per tutte le chemioterapie a dosi elevate, occorre prestare attenzione a prevenire la sindrome da lisi tumorale. L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata. La soluzione iniettabile con Melfalan può causare danni locali ai tessuti, qualora si verifichi uno stravaso e di conseguenza non deve essere somministrato tramite iniezione diretta in una vena periferica. Si raccomanda di somministrare la soluzione iniettabile con Melfalan tramite lenta infusione in un’infusione venosa veloce attraverso un sito di iniezione disinfettato attraverso una linea centrale venosa. Tenuto conto dei pericoli e del livello di terapia di supporto necessario, la somministrazione di alte dosi di soluzione iniettabile con Melfalan dovrebbe essere limitata ai centri specialistici, dotati di idonee attrezzature e deve essere eseguita solo da medici esperti. Occorre valutare la somministrazione profilattica di agenti antiinfettivi e la somministrazione di prodotti emoderivati, quando si iniettano pazienti con alte dosi di Melfalan. Prima di usare alte dosi di Melfalan tramite iniezione, si deve valutare che lo stato di salute generale sia adeguato e la funzione degli organi. Melfalan non deve essere iniettato senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m² Disturbi ematici Poiché Melfalan è un potente agente mielosoppressivo, è essenziale che particolare attenzione venga posta nel monitorare la conta delle cellule ematiche per evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione ed il rischio di una aplasia midollare irreversibile. I valori emocromocitometrici possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segno di abbassamento anomalo e grave del numero dei leucociti o delle piastrine, la terapia deve essere temporaneamente interrotta. Melfalan Tillomed deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti di recente a radioterapia o chemioterapia in quanto esposti ad un maggiore rischio di tossicità midollare. Danno renale La clearance di Melfalan può essere ridotta in pazienti con danni renali che possono anche avere soppressione del midollo uremica. Pertanto può rendersi necessaria la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2), Vedere paragrafo 4.8 per l’aumento dei livelli ureici nel sangue. Nei pazienti con danno renale, i valori del glutammato ematico possono temporaneamente aumentare durante la terapia con melfalan e possono causare anche mielosoppressione midollare. Pertanto in questi pazienti i livelli del glucosio ematico devono essere attentamente monitorati. Popolazione pediatrica L’esperienza nei bambini non è adeguata. Non possono essere fornite raccomandazioni di dose (vedere paragrafo 4.2).Leucemia mieloide acuta (AML) e di sindromi mielodisplastiche (MSD) Melfalan può causare leucemia, specialmente nei pazienti anziani dopo terapia di associazione o radioterapia di lunga durata. Se viene preso in considerazione l’uso di melfalan in associazione con talidomide e prednisone, prima di iniziare il trattamento è necessario considerare il rischio leucemogeno (AML e MDS) e i potenziali benefici terapeutici (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, prima e durante il trattamento, il medico deve esaminare il paziente nel contesto degli abituali controlli per assicurare una diagnosi precoce e, se necessario, avviare il relativo trattamento. Nelle pazienti con neoplasie ovariche che hanno ricevuto agenti alchilanti, compreso melfalan, l’incidenza di leucemia acuta è aumentata in modo significativo rispetto al gruppo di trattamento che non aveva ricevuto queste sostanze. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Il concentrato pronto all’uso per la preparazione della soluzione iniettabile o per infusione contiene 5% di etanolo, cioè fino a 424,3 mg per dose equivalente a 4,79 ml di birra o 1,99 ml di vino per dose. Questa quantità può essere dannosa per la salute degli alcolisti. Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio, come le persone affette da patologie epatiche o epilessia. L’alcool contenuto in questo prodotto può essere alterare gli effetti di altri medicinali. L’alcool contenuto in questo prodotto può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.7). Questo medicinale contiene l’eccipiente glicole propilenico, che può causare sintomi simili a quelli causati dall’alcol. In caso di ipersensibilità a questa sostanza la somministrazione è controindicata. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è praticamente ’senza sodio’.
Interazioni
Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). L’associazione di acido nalidissico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato la morte per enterocolite emorragica in bambini. Sono state descritte alterazioni della funzionalità renale in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto il trattamento di condizionamento con alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto.
Effetti indesiderati
Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta ed anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici . Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi e classi di frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi MedDRA | Frequenza | Eventi avversi |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) | Comune | Leucemia acuta (vedere paragrafo 5.3) può verificarsi dopo un periodo di latenza generalmente lungo, specialmente nei pazienti con età elevata dopo terapia di associazione e radioterapie di durata prolungata |
| Non nota | Leucemia mieloide acuta (AML) e sindrome mieloplastica (MDS). | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Depressione midollare, che si manifesta come leucopenia, trombocitopenia e anemia |
| Raro | Anemia emolitica Poiché melfalan è un potente agente di mielosoppressione, è imperativo un attento monitoraggio dei valori ematici per evitare eccessiva mielosoppressione midollare e il rischio di aplasia midollare irreversibile. Poiché i valori del sangue possono continuare a scendere dopo la conclusione della terapia, il trattamento deve essere interrotto al primo segno di riduzione grave e anomala dei valori dei leucociti o delle piastrine. | |
| Disturbi del sistema immunitario* | Raro | Reazioni allergiche (vedere Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo) Reazioni allergiche quali orticaria, edema, rash cutanei, e shock anafilattico si verificano all’inizio e successivamente durante il trattamento, soprattutto nel caso di trattamento endovenoso con melfalan. In rari casi è stato segnalato arresto cardiaco in relazione alle reazioni allergiche. |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Raro | Polmonite interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali) |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Sintomi gastrointestinali quali nausea, diarrea e vomito, stomatite ad alte dosi |
| Raro | Stomatite a dosi convenzionali. L’elevata incidenza di diarrea, comito e stomatite è dose-limitante con melfalan per via endovenosa ad alte dosi in associazione con trapianto autologo di midollo. Il pre-trattamento con ciclofosfamide può ridurre la gravità delle lesioni gastrointestinali indotte da melfalan (consultare la letteratura per i dettagli). | |
| Patologie epatobiliari | Raro | Disturbi epatici che vanno da funzionalità epatica patologica a manifestazioni cliniche quali epatite e ittero; malattia veno-occlusiva susseguente a trattamento con alte dosi. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune: | Alopecia a dosi elevate |
| Comune | Alopecia a dosi convenzionali | |
| Raro | Esantema maculo-papulare e prurito (vedere Disturbi del sistema immunitario) | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (a seguito di somministrazione parenterale per perfusione regionale delle estremità) | Molto comuni: | Atrofia muscolare, fibrosi muscolare e mialgia, aumento della creatininfosfochinasi ematica |
| Comuni: | Sindrome compartimentale | |
| Non nota | Necrosi muscolare, rabdomiolisi | |
| Patologie renali ed urinarie | Comune | Temporanei aumenti significativi dell’uricemia in corso di trattamento con melfalan durante i primi cicli in pazienti con danno renale e mieloma multiplo. |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non nota | Azoospermia e amenorrea (vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: | Sensazione soggettiva e transitoria di calore e/o formicolio dopo la somministrazione di dosi elevate di melfalan attraverso un catetere venoso centrale. |
Gravidanza e allattamento
Gravidanza Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato melfalan. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento, si deve ricorrere alla possibilità di un counseling genetico. Melfalan Tillomed ha un effetto mutageno sullo sviluppo embrionale. Melfalan Tillomed non deve essere usato durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In caso di un’indicazione essenziale per la vita di una paziente in gravidanza, si devono dare consigli di carattere medico sul rischio di danno al bambino associato al trattamento. Allattamento Non allattare al seno durante il trattamento con Melfalan Tillomed. Fertilità Melfalan causa soppressione delle funzioni ovariche in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti. Nei modelli animali melfalan ha un effetto mutageno; sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti trattati con il farmaco. Pertanto si consiglia agli uomini trattati di non avere figli durante il trattamento con melfalan e fino a 6 mesi dopo e di rivolgersi a uno specialista di conservazione degli spermatozoi prima del trattamento, in quanto esiste la possibilità di infertilità irreversibile a seguito del trattamento (vedere paragrafo 5.3). Evidenze da studi negli animali mostrano che melfalan può avere un effetto negativo sulla spermatogenesi. Pertanto è possibile che il melfalan possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti maschi.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nel cartone esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione e diluizione, vedere paragrafo 6.3.